中藥鹽炙機(jī)理現(xiàn)代研究進(jìn)展

周雅倩， 石 磊， 林上陽(yáng)， 謝 輝， 夏晨潔， 秦昆明， 李偉東,4*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028；3.江蘇海洋大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005；4.江蘇省中藥炮制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023)

中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療疾病的藥物。中藥的商品形式分為中藥材、中藥飲片和中成藥3種。中藥材不能直接應(yīng)用于臨床，必須在中藥炮制理論指導(dǎo)下，經(jīng)過(guò)加工炮制成中藥飲片后才能在臨床上組方配伍使用，這是中醫(yī)臨床用藥的特點(diǎn)，也是中醫(yī)藥學(xué)的一大特色，更是中藥區(qū)別于天然藥物的顯著標(biāo)志之一[1]。鹽炙法是典型的中藥炮制方法，將凈制或切制后的飲片，加入一定量鹽水拌炒的方法，稱為鹽炙法。鹽炙法多用于補(bǔ)腎固精、療疝、利尿、瀉相火的藥物。2020年版《中國(guó)藥典》[2]規(guī)定，鹽炙時(shí)，食鹽應(yīng)先加適量水溶解，濾過(guò)后備用，除另有規(guī)定外，每100 kg藥物用食鹽2 kg。

目前，中藥炮制機(jī)理研究存在突出的問(wèn)題是基礎(chǔ)研究比較薄弱，多數(shù)中藥的炮制機(jī)理不清楚；炮制機(jī)理研究成果與臨床銜接不緊密。鹽炙技術(shù)是常用中藥炮制技術(shù)之一，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外專家圍繞鹽炙機(jī)理開展了系列研究，取得了一些新進(jìn)展和成果。

1 中藥炮制機(jī)理研究的主要模式

中藥炮制機(jī)理研究是中藥炮制學(xué)的核心內(nèi)容，也是阻礙中藥炮制學(xué)科發(fā)展的瓶頸。目前，中藥炮制機(jī)理的研究主要有2種模式。

1.1 基于化學(xué)成分和藥理效應(yīng)變化的炮制機(jī)理研究 中藥炮制機(jī)理的研究就是探討中藥炮制增效、減毒、緩性或產(chǎn)生新藥效的原理。目前，中藥炮制機(jī)理研究主要是運(yùn)用化學(xué)、藥理學(xué)的方法，研究炮制對(duì)中藥飲片物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效作用的影響。該研究模式取得了一系列成果[3-6]，對(duì)中藥炮制研究的發(fā)展起到一定的推動(dòng)作用。但由于該研究模式對(duì)中藥炮制機(jī)理的闡述多停留化學(xué)成分和藥理效應(yīng)的變化，而對(duì)炮制前后中藥活性成分的吸收、分布、代謝等研究不夠深入，不能深入揭示中藥飲片炮制前后功效變化的整體性和復(fù)雜性。

1.2 基于體內(nèi)過(guò)程的中藥炮制機(jī)理研究 隨著血清藥物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝組學(xué)等新技術(shù)和新方法的引入，為全方位闡明中藥炮制機(jī)理提供了可能，迅速成為中藥炮制機(jī)理研究的熱點(diǎn)。該研究模式可以架起連接中藥炮制前后化學(xué)成分變化與藥理藥效變化之間的橋梁。鑒于目前國(guó)內(nèi)外中藥炮制機(jī)理研究的現(xiàn)狀和趨勢(shì)，課題組提出中藥炮制機(jī)理的研究要結(jié)合臨床用藥規(guī)律，在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下開展研究。研究過(guò)程不僅要注重兩頭(炮制前后的化學(xué)、藥效變化)，更要抓住中間(活性成分的體內(nèi)過(guò)程)，兼顧炮制輔料的作用機(jī)制研究。既要闡明炮制引起成分和藥效的變化，更要揭示產(chǎn)生這些變化的原因和機(jī)制，從而清楚地闡釋炮制機(jī)理，具體研究思路見圖1。

圖1 基于體內(nèi)過(guò)程的中藥炮制機(jī)理研究思路

2 中藥鹽炙機(jī)理研究的現(xiàn)代研究

鹽炙是常用的炮制方法之一，鹽炙過(guò)程對(duì)中藥飲片的影響可分為“鹽”的影響和“炙”的影響，即食鹽可能對(duì)中藥飲片中某些成分的影響和由于鹽炙時(shí)溫度可能破壞或者分解某些成分帶來(lái)的影響。

2.1 鹽炙對(duì)中藥飲片化學(xué)成分的影響 中藥材在加工炮制成中藥飲片的過(guò)程中，化學(xué)成分經(jīng)過(guò)了復(fù)雜的變化，從而發(fā)揮炮制減毒增效的作用。食鹽是常用的中藥炮制輔料之一，主要含氯化鈉，尚含有鋇鹽、鎂、鉛、砷、鋅、硫酸鹽等。車前子是臨床上常用的鹽炙中藥。俞燕等[7]對(duì)4批車前子生品及其鹽炙品中的苯丙醇苷類化合物毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷進(jìn)行了含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)車前子鹽炙品中毛蕊花糖苷的含量約為生品的2倍，鹽炙品中異毛蕊花糖苷的含量約為生品的4倍。補(bǔ)骨脂鹽炙后具有補(bǔ)腎納氣的作用，臨床上鹽補(bǔ)骨脂多用于治療骨質(zhì)疏松癥，其溫腎助陽(yáng)的主要有效成分是香豆素類成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素。趙根華等[8]、李娜等[9]均發(fā)現(xiàn)鹽炙后補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素類成分含量顯著升高，且補(bǔ)骨脂能提高溫腎助陽(yáng)的作用。陶益等[10]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鹽炙后補(bǔ)骨脂中腎毒與肝毒性成分補(bǔ)骨脂酚的成分含量顯著降低。曹柳等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉鹽炙后原萜烷型四環(huán)三萜類成分23-乙酰澤瀉醇B轉(zhuǎn)化為24-乙酰澤瀉醇A，從而增強(qiáng)了鹽炙品的利尿作用。張凡等[12]將黃柏鹽炙品與生品進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其鹽炙品中生物堿類有效成分比生品溶出更多；張婕等[13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)黃柏鹽炙后總多糖和糖醛酸的含量增加，從而增加了對(duì)細(xì)胞免疫和非特異性免疫的抑制作用。

多數(shù)學(xué)者在研究鹽炙對(duì)中藥飲片化學(xué)成分的影響時(shí)，主要通過(guò)含量測(cè)定來(lái)判斷鹽炙前后化學(xué)成分的變化。但是筆者認(rèn)為，溫度僅是鹽炙過(guò)程造成飲片中化學(xué)成分產(chǎn)生變化的影響因素之一。而輔料食鹽在鹽炙過(guò)程中所起的作用不可忽視，需要進(jìn)一步的探究。如食鹽可破壞中藥飲片如杜仲、澤瀉中多糖和黏液質(zhì)所形成的膠體狀物質(zhì)，從而避免在炮制過(guò)程中影響化學(xué)成分溶出；其次食鹽的主要成分是NaCl，會(huì)調(diào)節(jié)藥物化學(xué)成分在組織中的滲透壓[14]；此外，鹽炙過(guò)程中由于鹽水的浸潤(rùn)，中藥飲片的質(zhì)地會(huì)變得更加疏松并易于粉碎，增加與溶劑接觸的表面積，從而更有利于有效成分的溶出與轉(zhuǎn)移[15]。

2.2 鹽炙對(duì)中藥飲片藥效的影響 鹽炙用炮制輔料食鹽性寒，味咸，具清熱涼血、軟堅(jiān)散結(jié)、強(qiáng)筋骨、潤(rùn)燥等功效，因此，鹽炙法多用于補(bǔ)腎固精類藥物的炮制。鹽炙對(duì)中藥飲片藥效的影響研究見表1。

表1 鹽炙對(duì)中藥飲片藥效影響的分類

2.3 鹽炙對(duì)中藥飲片體內(nèi)行為的影響 藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物給予身體后吸收、分布、代謝和排泄的時(shí)間過(guò)程[25]。這些過(guò)程在體內(nèi)與機(jī)體的肝臟、腎臟有著密切的聯(lián)系，“鹽炙入腎”這一理論將鹽炙過(guò)程通過(guò)“腎”這一場(chǎng)所與藥代動(dòng)力學(xué)聯(lián)系起來(lái)。關(guān)于鹽炙入腎機(jī)理的探究，以往的研究大多側(cè)重于鹽炙對(duì)中藥飲片化學(xué)成分與藥理作用的影響。近年來(lái)，有專家開始關(guān)注鹽炙對(duì)中藥飲片體內(nèi)行為的影響。吳瑩等[26]通過(guò)大鼠灌胃給藥研究知母生品和鹽炙品后新芒果苷的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)鹽炙能促進(jìn)新芒果苷在大鼠體內(nèi)的吸收，增加了其生物利用度，推測(cè)知母在鹽炙過(guò)程中，NaCl中Cl-及加熱等，可能是促進(jìn)新芒果苷吸收的原因。吳珊珊等[21]為了探究益智仁鹽炙“生熟有別”的內(nèi)涵，運(yùn)用HPLC法測(cè)定腸灌流液中藥物的濃度，并比較炮制前后藥物吸收參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽炙品圓柚酮濃度大于生品，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察發(fā)現(xiàn)吸收不受質(zhì)量濃度的影響，推測(cè)鹽炙品吸收優(yōu)于生品的原因可能與炮制后提取物對(duì)酶活性的影響有關(guān)。此外，牛膝是臨床常用于治療骨質(zhì)疏松癥，Tao等[27]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，鹽炙后的牛膝可以改善骨質(zhì)疏松癥模型大鼠的血清白蛋白水平和組織中葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸的代謝，從而來(lái)預(yù)防內(nèi)臟疾病。

鹽炙對(duì)于中藥飲片體內(nèi)行為的影響主要在吸收與代謝方面，因?yàn)辂}炙涉及到加熱過(guò)程，溫度的變化對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用，從而導(dǎo)致藥物進(jìn)入體內(nèi)后增強(qiáng)吸收。代謝組學(xué)通過(guò)分析生物體的內(nèi)源性代謝物，具有高覆蓋的數(shù)據(jù)獲取率與廣泛的網(wǎng)絡(luò)分析的特點(diǎn)，受到中藥及中藥復(fù)方運(yùn)用機(jī)制研究者的廣泛應(yīng)用[28-29]，鹽炙中藥口服給藥吸收后在體內(nèi)對(duì)于代謝的影響值得深入探究。因此，鹽炙對(duì)于藥物的影響在體外與體內(nèi)并不完全一致，在探究中藥飲片鹽炙機(jī)理時(shí)，不僅要研究炮制過(guò)程中體外化學(xué)成分的變化，還需要闡明體內(nèi)過(guò)程的變化情況，并將兩者結(jié)合起來(lái)進(jìn)行對(duì)比研究，這樣才能更好的揭示中藥鹽炙的機(jī)理。

2.4 鹽炙中藥復(fù)方中的應(yīng)用 中藥復(fù)方遵循“君、臣、佐、使”的配伍規(guī)律，是中醫(yī)藥的精髓所在[30]。鹽炙過(guò)程通過(guò)對(duì)單味藥的影響，進(jìn)而影響整個(gè)復(fù)方的成分變化與體內(nèi)行為，這與中醫(yī)理論講究“合”，即整體觀一致。中藥復(fù)方中多味藥物作用相輔相成，形成了發(fā)揮作用的整體。青娥丸由鹽杜仲、鹽補(bǔ)骨脂、炒核桃仁及蒸大蒜4味中藥組成，其中鹽杜仲、鹽補(bǔ)骨脂分別是君藥和臣藥，也是發(fā)揮青娥丸治療絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松作用的主要藥物[31]。研究者們[31-34]先后對(duì)杜仲、補(bǔ)骨脂鹽炙后組方的青娥丸與鹽炙前組方的青娥丸進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)、含藥血清對(duì)人成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化的影響、藥動(dòng)學(xué)、主成分溶出等一系列的比較，得鹽炙品組方青娥丸較生品組方青娥丸能顯著降低骨轉(zhuǎn)換率，增加大鼠股骨的骨密度[31]，能顯著提高成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化活性[32]；此外，青娥丸中有效成分京尼平苷酸、補(bǔ)骨脂素的藥-時(shí)曲線和時(shí)-效曲線具有良好的相關(guān)性，且在青娥丸鹽炙品中相關(guān)性更高[33]；青娥丸鹽炙品中苷類成分較青娥丸生品得到更好的保留，這可能與酶在炒制過(guò)程中失去活性，阻止苷類成分酶解，起到“殺酶保苷”的作用有關(guān)[34]。

縮泉丸由鹽益智仁、山藥和烏藥組成，具有補(bǔ)腎縮尿的功效，其君藥鹽益智仁是發(fā)揮補(bǔ)腎縮尿藥理作用的主要藥物。帥小翠等[35]比較益智仁鹽炙前后分別配方的縮泉丸對(duì)腎陽(yáng)虛小鼠血清Bun、Crea、K+、Na+、Cl-和腎臟組織形態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)Bun和Crea的含量大幅降低、受損腎臟組織形態(tài)學(xué)的修復(fù)較快，驗(yàn)證了縮泉丸使用鹽炙益智仁的科學(xué)性和正確性；吳珊珊等[36]在前期工作基礎(chǔ)上，從復(fù)方角度出發(fā)，采用炮制前后組方“藥效部位-藥效部位質(zhì)量穩(wěn)定性-體內(nèi)代謝排泄過(guò)程-作用機(jī)理”對(duì)比的漸進(jìn)式綜合研究模式，得出益智仁鹽炙后組成的縮泉丸可增加配伍藥物入血成分的吸收，減慢在體內(nèi)的消除和分布過(guò)程，延長(zhǎng)在體內(nèi)滯留時(shí)間，從而提高了藥物生物利用度。

表2歸納了目前鹽炙對(duì)復(fù)方臨床功效影響的研究，表明僅對(duì)單味藥進(jìn)行研究不能全面的闡述“鹽炙入腎”的臨床意義和科學(xué)內(nèi)涵。因此，有必要將單味藥材納入復(fù)方中進(jìn)行“鹽炙入腎”理論研究，從復(fù)方角度對(duì)鹽炙機(jī)理進(jìn)行闡述。

表2 鹽炙對(duì)復(fù)方功效的影響

3 鹽炙機(jī)理研究存在的問(wèn)題與對(duì)策

近年來(lái)，研究者們對(duì)中藥鹽炙機(jī)理的研究逐漸深入，從單純的研究鹽炙中藥飲片的炮制工藝等簡(jiǎn)單內(nèi)容，逐漸向鹽炙對(duì)中藥飲片化學(xué)成分以及藥理效應(yīng)的影響等方向發(fā)展。但關(guān)于中藥鹽炙機(jī)理的研究，還需要關(guān)注以下重點(diǎn)問(wèn)題。

3.1 鹽用量與品種的統(tǒng)一 關(guān)于炮制輔料鹽的用量，通過(guò)研究歷史文獻(xiàn)，并未找到確切的根據(jù)?，F(xiàn)行的鹽的用量為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏歷史考究與理論支撐，還有待進(jìn)一步研究考證。關(guān)于鹽的品種，歷史書籍中記載的鹽有戎鹽、大鹽、鹵鹽等[45]，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，炮制用鹽逐漸變?yōu)槭雏}，隨著食鹽工業(yè)的發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了含碘鹽等添加各種微量元素的食鹽，市場(chǎng)上品種繁多，鹽炙用鹽的品種選擇依舊缺乏基礎(chǔ)研究。關(guān)于食鹽的用量以及品種，應(yīng)該在系統(tǒng)挖掘整理歷代文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，針對(duì)鹽的種類、來(lái)源、純度等，開展比較研究，建立炮制輔料鹽的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。

3.2 鹽炙中藥飲片共性機(jī)理的探索 現(xiàn)階段，有不少研究者正在進(jìn)行鹽炙中藥飲片的炮制機(jī)理研究，有從化學(xué)成分的角度分析鹽炙對(duì)于飲片化學(xué)成分的影響；還有從藥動(dòng)學(xué)角度，根據(jù)藥時(shí)曲線等研究比較鹽炙前后中藥飲片的生物利用度。但是，尚未有研究者深入探究鹽炙中藥材的共性機(jī)理和規(guī)律。圍繞“鹽炙入腎”開展中藥鹽炙共性機(jī)理研究，對(duì)揭示鹽炙機(jī)理和指導(dǎo)臨床用藥，具有重要的意義和價(jià)值。

4 總結(jié)與展望

綜合鹽炙中藥飲片近年來(lái)的研究進(jìn)展，在后續(xù)的研究中，需要先確定鹽炙過(guò)程中鹽的品種與用量，再研究鹽炙過(guò)程對(duì)中藥飲片化學(xué)成分的影響，同時(shí)結(jié)合藥效與藥動(dòng)學(xué)研究，闡明鹽炙過(guò)程對(duì)中藥飲片的影響及其機(jī)理。在此基礎(chǔ)上，采取“化學(xué)成分-藥理效應(yīng)-藥動(dòng)學(xué)研究-代謝組學(xué)研究-機(jī)制探索-復(fù)方入藥”的綜合研究模式，研究鹽炙對(duì)復(fù)方藥效作用的影響，以期有助于揭示鹽炙前后對(duì)復(fù)方藥效作用的影響及其機(jī)理，更好的傳承、發(fā)展與利用好中藥鹽炙技術(shù)。