譚怡 饒治嫦 陽梅 賴玲 王娟
(四川大學(xué)華西醫(yī)院1.超聲科;2.血液科,四川 成都 610041)
真性紅細(xì)胞增多癥多發(fā)于老年人群,起病隱襲,病程初期表現(xiàn)為頭痛、眩暈、皮膚瘙癢,紅細(xì)胞增多[1]。該病屬于造血干細(xì)胞的骨髓增殖性腫瘤,血象及骨髓象可見大量粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系增生,目前研究發(fā)現(xiàn),促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)與該病病理機(jī)制有關(guān),也是鑒別真性與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的主要指標(biāo)[1-3]。真性紅細(xì)胞增多癥進(jìn)展緩慢,但由于患者血液黏度增加、流速減慢,易發(fā)生血栓形成、出血傾向,血栓栓塞、腦梗死、心肌梗死等并發(fā)癥是患者死亡的主要原因,占90%以上[4-5]。放血療法、羥基脲、干擾素治療是目前臨床上一線治療方案,目的是盡快降低血液中紅細(xì)胞數(shù)量,使血象恢復(fù)正常,從而延緩病情及相關(guān)癥狀,提高生活質(zhì)量[6-7]。既往研究雖有報(bào)道放血療法、羥基脲、干擾素對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥的治療效果,但多為單一用藥與聯(lián)合用藥的兩組比較,而3種方法治療原理不盡相同,較少有研究綜合分析放血療法、羥基脲、干擾素各自的療效和安全性。本研究的創(chuàng)新有兩點(diǎn),第一,比較單獨(dú)放血療法、放血療法聯(lián)合羥基脲、放血療法聯(lián)合干擾素治療真性紅細(xì)胞增多癥的療效,并從血清EPO、血象指標(biāo)、預(yù)后結(jié)局、不良反應(yīng)的角度展開討論。第二,血清EPO水平下降是該病的病理機(jī)制之一,EPO與血象指標(biāo)是否存在某種關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步探討,揭示EPO與血象指標(biāo)的相關(guān)性以及治療過程中EPO與血象指標(biāo)的水平變化有利于輔助臨床診療。本文對(duì)我院近幾年真性紅細(xì)胞增多癥進(jìn)行回顧性研究,探討基于放血療法的3種治療方案的效果,分析治療過程中血清EPO水平及血象指標(biāo)的變化及意義,為臨床診治提供循證參考。
1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月~2019年12月我院收治的80例真性紅細(xì)胞增多癥患者的臨床資料。根據(jù)患者治療方案分為3組,即23例接受放血療法患者設(shè)為A組,30例接受放血療法+羥基脲患者設(shè)為B組,27例接受放血療法+干擾素患者設(shè)為C組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn),并豁免患者知情同意。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 真性紅細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:主要標(biāo)準(zhǔn):①血紅蛋白男性≥165 g/L,女性≥160 g/L;或者紅細(xì)胞比容增高,男性≥49%,女性≥48%。②骨髓活檢:紅系、粒系、巨核細(xì)胞高度增生。③有JAK2V617F基因突變或JAK2外顯子12基因突變。次要標(biāo)準(zhǔn):血清EPO水平低于正常。符合3條主要標(biāo)準(zhǔn),或者符合第1條主要標(biāo)準(zhǔn)+第2條主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn),即可診斷。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述真性紅細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②患者已接受我院系統(tǒng)治療,均采取放血療法(基礎(chǔ)治療),結(jié)合患者病情、羥基脲的適應(yīng)癥及耐受性、治療意愿、經(jīng)濟(jì)狀況等多種因素考慮,可在放血療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合羥基脲或干擾素(對(duì)羥基脲不耐受采用干擾素)治療;治療方案均符合醫(yī)學(xué)倫理。③患者遵醫(yī)囑治療依從性良好。④患者住院期間、半年以上隨訪的病例資料齊全。⑤我院確診前未接受其他醫(yī)院治療,并且治療近3個(gè)月內(nèi)未參與任何臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①腎臟、肝臟腫瘤等繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。②高原性、心肺血管疾病等代償性紅細(xì)胞增多癥。③合并其他血液系統(tǒng)疾病。④嬰幼兒、兒童。⑤Ph染色體或BCR/ABL融合基因異常。
1.4 治療方法 所有患者住院時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、血流變學(xué)檢查,評(píng)估患者。A組患者接受放血療法。采用一次性采血袋靜脈采血法,采集患者肘正中靜脈血液,每次采血300~400 mL,每周1~2次,合并基礎(chǔ)慢性病的老年人放血量為250 mL,放血間隔時(shí)間適當(dāng)增加?;蛘呤褂醚?xì)胞分離機(jī),肘正中靜脈穿刺,啟動(dòng)紅細(xì)胞單采程序,進(jìn)行去除紅細(xì)胞單采,一次性去除800~1000 mL紅細(xì)胞,每周1次。采血完畢后輸注同等體積生理鹽水或5%葡萄糖溶液。定期復(fù)查患者血常規(guī)、骨髓象等。患者均放血治療4周以上,直至紅細(xì)胞比容恢復(fù)正常(男性40%~50%,女性35%~45%)。B組患者接受放血療法+羥基脲治療。放血療法同上,羥基脲方案:羥基脲片(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H37021289)起始劑量為30 mg/(kg·d),口服,1周后改為5~20 mg/(kg·d),治療3個(gè)月。C組患者接受放血療法+干擾素治療。放血療法同上,干擾素治療方案:重組人干擾素a-2b注射液(愛爾蘭布林尼公司,國藥準(zhǔn)字S20090002)300萬單位/次,肌內(nèi)注射,每周2次,治療3個(gè)月。
1.5 觀察指標(biāo)
1.5.1 臨床療效 治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)臨床療效,判定標(biāo)準(zhǔn)[9]:①完全緩解:患者臨床癥狀完全消失,血象、骨髓象恢復(fù)正常,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白含量降至正常水平。②部分緩解:臨床癥狀、血象指標(biāo)、骨髓象有改善。③無效:臨床癥狀、血象、骨髓象均無改善??傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。
1.5.2 血清EPO水平 于治療前、治療3個(gè)月后檢測,使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(貝克曼庫爾特公司)及配套試劑盒。
1.5.3 血象指標(biāo) 血常規(guī)檢測紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)。并分析患者入院時(shí)(未接受任何治療)血清EPO水平與血象指標(biāo)的相關(guān)性。
1.5.4 預(yù)后隨訪 收集6個(gè)月以上隨訪資料,真性紅細(xì)胞增多癥是否復(fù)發(fā)及骨髓象異常情況。
1.5.5 治療期間不良反應(yīng)。
2.1 各組患者一般資料比較 各組患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 各組患者一般資料比較Table 1 General data of the three groups
2.2 各組患者療效比較 A組完全緩解率、治療總有效率均低于B組與C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05),B組完全緩解率、治療總有效率與C組比較無顯著性差異(P>0.05),見表2。
表2 各組患者療效比較[n(×10-2)]Table 2 Curative effect in each group
2.3 各組患者血清EPO水平比較 治療前,3組患者血清EPO水平比較無顯著性差異(P>0.05)。治療后,3組患者血清EPO水平均明顯上升,與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);且A組的血清EPO水平低于B組與C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);B組的血清EPO水平與C組比較無顯著性差異(P>0.05),見表3。
表3 各組患者血清EPO水平比較Table 3 Serum EPO level in each group
2.4 各組患者血象指標(biāo)比較 治療前,3組的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較均無顯著性差異(P>0.05)。治療后,3組的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量均明顯下降,與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);且A組的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量均高于B組與C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);B組的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量與C組比較無顯著性差異(P>0.05);A組、B組、C組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較無顯著性差異(P>0.05),見表4。
表4 各組患者血象指標(biāo)比較Table 4 Hematological indexes of patients in each group
2.5 血清EPO水平與血象指標(biāo)的相關(guān)性分析 血清EPO水平與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.379,P=0.001)。血清EPO水平與紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05),見表5、圖1。
圖1 血清EPO與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter diagram of correlation between serum EPO and red blood cell count
表5 血清EPO水平與血象指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 5 Correlation analysis between serum EPO level and hematological indexes
2.6 隨訪結(jié)果 6個(gè)月以上隨訪顯示,A組出現(xiàn)1例復(fù)發(fā),B組、C組未見復(fù)發(fā)病例,三組復(fù)發(fā)率比較無顯著性差異(Fisher精確概率法P=0.288)。骨髓象復(fù)查結(jié)果顯示:A組出現(xiàn)1例、B組出現(xiàn)1例真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(++),考慮有急性髓細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化的傾向。三組異常骨髓象率比較無顯著性差異(Fisher精確概率法P=0.744)。
2.7 安全性評(píng)價(jià) 患者治療期間密切監(jiān)測肝功能、腎功能、心功能,未見明顯臟器損害。A組無明顯不良反應(yīng)。B組13例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、口干等消化道反應(yīng),10例患者出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ級(jí)骨髓抑制。C組10例患者出現(xiàn)消化道反應(yīng),6例患者出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛等,13例患者出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ級(jí)骨髓抑制。以上不良反應(yīng)癥狀輕微,數(shù)天后自然緩解,未經(jīng)特別處理。B、C兩組消化道不良反應(yīng)率比較無顯著性差異(2=0.234,P=0.629),B、C兩組骨髓抑制率比較無顯著性差異(2=1.296,P=0.255)。
真性紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前研究認(rèn)為與EPO和內(nèi)源性紅細(xì)胞集落有關(guān)[10-11]:紅細(xì)胞的生成、分化與成熟主要是受EPO調(diào)控,正常情況下,人體紅細(xì)胞數(shù)目保持動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)EPO水平與骨髓EPO受體系統(tǒng)紊亂,直接導(dǎo)致促紅系增殖因子分泌異常,直接影響紅細(xì)胞生成與凋亡。Lupak等[12]臨床研究證實(shí),真性紅細(xì)胞增多癥患者血清EPO水平往往低于正常人群水平,并且內(nèi)源性紅細(xì)胞集落形成單位增多。一項(xiàng)體外培養(yǎng)研究表示[13],真性紅細(xì)胞增多癥患者的骨髓紅系、粒系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性明顯增加,是正常人的5倍以上。付莉霞等[14]研究表示,EPO和內(nèi)源性紅細(xì)胞集落形成的骨髓造血微環(huán)境促進(jìn)紅細(xì)胞增殖,并且參與紅細(xì)胞向惡性增殖方向發(fā)展,造血微環(huán)境的改變也與骨髓纖維化進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)。有研究表示[15-16],在遺傳分子學(xué)上,真性紅細(xì)胞增多癥與染色體異常及特異性基因突變有關(guān),比如JAK2V617F基因突變、JAK2外顯子12基因突變、TET2基因突變、ASXL1基因突變等。這些基因突變?cè)谝欢ǔ潭壬嫌绊慐PO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),繼而影響骨髓紅系增殖[17]。本研究發(fā)現(xiàn),血清EPO水平與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān),這與Xu等[18]研究報(bào)道一致。另外,真性紅細(xì)胞增多癥患者經(jīng)過有效治療后,血清EPO水平明顯上升,接近于正常值。提示血清EPO水平與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān),動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清EPO水平可了解患者骨髓造血情況,評(píng)估治療效果。
放血療法、羥基脲、干擾素是目前臨床上治療真性紅細(xì)胞增多癥的一線治療方案,本研究以放血療法作為基礎(chǔ)治療,結(jié)合羥基脲、重組人干擾素a-2b治療。劉?;莸萚19]、王麗華等[20]研究表示,紅細(xì)胞單采的放血療法效果顯著,安全可靠,不良反應(yīng)小,是首選治療的方法之一。羥基脲能夠促使TGFB和TNF凋亡途徑被激活,逆轉(zhuǎn)骨髓紅系增殖中JAK2基因的異常表達(dá),從而誘導(dǎo)增生的骨髓紅系細(xì)胞凋亡。重組人干擾素a-2b近年來應(yīng)用于真性紅細(xì)胞增多癥,柴紅宇[21]研究證實(shí)干擾素a-2b可以緩解JAK2基因突變,減少JAK2基因表達(dá)水平。此外,干擾素a-2b可以和淋巴細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合,激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞,提高腫瘤免疫監(jiān)視功能[22]。本研究比較不同方案的療效,發(fā)現(xiàn)A組采用放血療法的總有效率僅為69.57%,而B組采用放血療法聯(lián)合羥基脲、C組采用放血療法聯(lián)合干擾素治療的總有效率明顯上升至93.33%、92.59%。Yacoub等[23]研究也表示,對(duì)于羥基脲不耐受的患者,可以使用干擾素a-2b治療,兩者療效相當(dāng)。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),在血清EPO指標(biāo)上,A組的血清EPO水平低于B組與C組;在血象指標(biāo)上,A組的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、紅細(xì)胞容量高于B組與C組;6個(gè)月以上隨訪顯示,A組出現(xiàn)1例復(fù)發(fā),B組、C組未見復(fù)發(fā)病例。上述均說明放血療法聯(lián)合羥基脲或干擾素能夠提高臨床療效,并減少復(fù)發(fā)。
有研究報(bào)道,真性紅細(xì)胞增多癥在有效治療、有效預(yù)防并發(fā)癥、全面控制病情的基礎(chǔ)上,患者生存期可達(dá)10~20年以上;四肢、大腦、冠狀動(dòng)脈等部位發(fā)生血栓栓塞,是真性紅細(xì)胞增多癥的主要死因[24]。Rumi等[25]研究發(fā)現(xiàn),也有少數(shù)病例會(huì)發(fā)生骨髓惡性增殖,演變成急性白血病,但目前尚不清楚急性白血病是真性紅細(xì)胞增多癥的自然病程轉(zhuǎn)歸還是羥基脲帶來的并發(fā)癥。本研究收集患者6個(gè)月以上隨訪資料發(fā)現(xiàn),A組出現(xiàn)1例、B組出現(xiàn)1例真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(++),考慮有急性髓細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化的傾向。既往有研究表示[16],使用干擾素可以減少JAK-V617F基因突變,降低真性紅細(xì)胞增多癥向急性髓細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究例數(shù)較少,無法判斷羥基脲、干擾素治療在其中的影響,羥基脲、干擾素是否可以抑制骨髓纖維化、預(yù)防真性紅細(xì)胞增多癥向急性白血病進(jìn)展仍有待進(jìn)一步探討。
放血療法是治療真性紅細(xì)胞增多癥的基礎(chǔ)方法,聯(lián)合羥基脲或干擾素治療能夠提高臨床療效,改善患者血象指標(biāo),延緩疾病進(jìn)展,減少復(fù)發(fā),可在臨床推廣應(yīng)用。血清EPO水平與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān),監(jiān)測血清EPO水平可評(píng)估治療效果,對(duì)于臨床療效判斷具有一定價(jià)值。