鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合加味七味白術(shù)散治療T2DM周圍神經(jīng)病變*

侯敏 陳巍 楊瀟 謝婷 郭曉珊

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110043)

糖尿病在我國這樣的發(fā)展中國家中發(fā)病率越來越高，以2型糖尿病為主(type 2 diabetes mellitus,T2DM)，一旦發(fā)病將大大降低患者的生活質(zhì)量，治療過程漫長，需要終生藥物治療，給患者家庭帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，血糖控制不好，易導(dǎo)致較高并發(fā)癥發(fā)病率[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是T2DM的重要并發(fā)癥，隨著糖尿病的病程延長，其發(fā)病率會(huì)逐漸升高，臨床癥狀主要以雙側(cè)肢體感覺功能異常、疼痛感、麻木等[2]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)近年來越來越受到關(guān)注，在西醫(yī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)中藥治療，發(fā)揮中西醫(yī)的自身優(yōu)勢，因此中西醫(yī)結(jié)合療法適用于該病的治療[3]。化瘀通絡(luò)、健脾補(bǔ)腎益氣是加味七味白術(shù)散的主要功效，從中醫(yī)辨證論治的角度來說適用于DPN的治療[4]。鼠神經(jīng)生長因子(rat nerve growth factor,NGF)能夠促進(jìn)神經(jīng)軸突的修復(fù)，可以看做是一種神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)[5]。本臨床研究通過傳統(tǒng)營養(yǎng)神經(jīng)治療的基礎(chǔ)上給予中藥復(fù)方制劑治療，探討其對(duì)T2DM合并DPN的臨床療效，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月～2019年9月我院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并DPN患者100例為研究對(duì)象。按照入組先后順序分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。其中8例中途退出，92例完成研究并進(jìn)入最后的數(shù)據(jù)分析。本研究患者知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]，DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)不同程度的針刺痛、麻木感，如果病情嚴(yán)重將出現(xiàn)無力感及其感覺障礙，跟腱、膝部查體顯示反射降低，明確診斷依據(jù)肌電圖進(jìn)行[7]。糖尿病的中醫(yī)診斷參考消渴病痹癥：屬于氣陰兩虛兼絡(luò)脈瘀阻、毒瘀神絡(luò)，癥候表現(xiàn)：乏力倦怠、疼痛麻木、酸脹沉重，口渴多飲、手足心熱，活動(dòng)后易出汗，舌診表現(xiàn)為苔薄白、舌質(zhì)暗紅，脈相顯示為細(xì)弱，可以分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰淤阻絡(luò)、陽虛血瘀、肝腎陰虛[8]。本次臨床研究選取中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀型(由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生進(jìn)行辨證分型)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤70歲。②T2DM與DPN的病程分別<15 年與<5 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病患者。②血糖長時(shí)間控制不佳，包括注射胰島素在內(nèi)的藥物治療效果不佳：糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%、空腹血糖(FBG)>7 mmol/L、餐后2小時(shí)血糖(2 h PBG)>11 mmol/L)。③生活不規(guī)律，依從性較差的患者。④出現(xiàn)T2DM導(dǎo)致器官出現(xiàn)器質(zhì)性病變(腎臟、視網(wǎng)膜、心、肺等重要臟器)者。⑤對(duì)藥物存在過敏反應(yīng)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)(2017050404)的批準(zhǔn)。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、針刺康復(fù)治療：①控制血糖：二甲雙胍是控制血糖的基礎(chǔ)用藥，配合使用我科室糖尿靈丸，其他用藥根據(jù)患者血糖情況進(jìn)行調(diào)配。②營養(yǎng)神經(jīng)：肌肉注射NGF(18 μg/次，每天1次)，連續(xù)治療8周(2個(gè)療程)，口服甲鈷胺(0.5 mg/次，每天3次)，連續(xù)8周(2個(gè)療程)。③改善末梢循環(huán)(改善血流動(dòng)力學(xué))：每日三餐后口服銀杏葉提取物。④針刺治療：選穴(雙側(cè))：合谷、足三里、本溪、陽陵泉、太沖、天樞、曲池、腎俞、三陰交，針刺采取直刺與斜刺進(jìn)行，然后進(jìn)行捻針，平補(bǔ)平瀉，留置針30 min,每日進(jìn)行2次，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程，1個(gè)療程后休息3 d,每次針刺結(jié)束后給予中頻治療。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予加味七味白術(shù)散，組方為：黃芪(18 g)、生地黃(18 g)、葛根(12 g)、僵蠶(6 g)、當(dāng)歸(12 g)、菝葜(10 g)、桂枝(4 g)、水蛭(6 g)、知母(12 g)、甘草(6 g)、天花粉(6 g)、白術(shù)(12 g)、五味子(12 g)、山藥(10 g)。以上方劑在我院煎藥房制成濃縮湯劑，每劑制成300 mL(分成2袋)，每天1劑，分成2次服用，服藥時(shí)間分別在每日早餐后9∶00與下午16∶00口服，連續(xù)治療8周。治療過程中給予中醫(yī)情志護(hù)理：糖尿病患者因飲食、運(yùn)動(dòng)受限制，常常伴有不良的情緒，大大降低了治療效果，因此需要對(duì)恐、驚、悲、努、憂、喜、思等情緒進(jìn)行評(píng)估，在全面了解情志狀態(tài)后，分析產(chǎn)生的原因，通過移情易性法、情志相勝法、安慰法干預(yù)患者的情志，了解患者的家庭情況、個(gè)人情況，給患者解決一些困難，從而促進(jìn)患者情志的通暢[9]。治療后檢測相關(guān)指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo)與測量方案

1.5.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 采用肌電誘發(fā)電位儀(美國尼高力公司)進(jìn)行檢測，檢測治療前后腓總神經(jīng)與正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)及其感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerves conduction velocity,SNCV)，測量雙側(cè)肢體具體值后取平均值。

1.5.2 神經(jīng)功能評(píng)估 多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(toronto clinical scoring system,TCSS)進(jìn)行檢測并評(píng)估。神經(jīng)癥狀評(píng)分(滿分是6分)、感覺功能評(píng)分(滿分5分)、神經(jīng)反射評(píng)分(滿分8分)是其中的3大組成部分(滿分19分，評(píng)分越高表示損傷程度越高)。

1.5.3 臨床癥狀評(píng)估 觀察患者治療前后的肢體麻木、肢體疼痛、肢體無力、肢體感覺減退、肢體發(fā)涼癥狀，按照嚴(yán)重程度分別為0、2、4、6分[10]。評(píng)分越高癥狀越嚴(yán)重。

1.5.4 評(píng)估臨床療效 ①顯效：疼痛與麻木等臨床癥狀消失，且肌電圖檢查結(jié)果提示恢復(fù)正常。②有效:麻木與疼痛等臨床癥狀明顯緩解，且肌電圖結(jié)果顯示有所改善。③無效：臨床癥狀無改善(嚴(yán)重者甚至加重)，肌電圖顯示無改善(嚴(yán)重者甚至加重)[7]?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%

1.5.5 血糖血脂檢測 患者分別于治療前后抽取空腹靜脈血(禁食、禁水6 h)5 mL,促凝管內(nèi)以3000 r/min離心20 min,提出上清液，山東博科全自動(dòng)生化儀(BK500)，按照試劑盒(重慶博奧生物有限公司)說明檢測血糖與血脂。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床研究完成情況比較 對(duì)照組48例(96.00%，48/50,2例退出)、觀察組44例(88.00%，44/50,6例退出)順利完成研究，完成率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=2.174,P=0.140)。

2.2 兩組患者基線資料比較 完成研究的兩組患者在年齡、性別、糖尿病病程、DPN病程等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表 1。

表1 兩組患者的基線資料比較Table 1 Baseline demographic and clinical characteristics of the two groups

2.3 兩組治療前后血糖、血脂變化情況比較 治療前，兩組患者FBG、2 h PBG、TG、HDL-C、LDL-C、TC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者FBG、2 h PBG、TG、LDL-C、TC均低于治療前 (P<0.05)，HDL-C均高于治療前(P<0.05)，以上指標(biāo)兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 2。

表2 兩組患者治療前后血糖、血脂變化比較Table 2 The changes of blood glucose and blood lipid before and after treatment between the two groups

2.4 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，兩組間正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV、SNCV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.831、0.719、0.823、0.631,P=0.248、0.383、0.226、0.438)；治療后，兩組患者正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV、SNCV均高于治療前 (P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(t=13.234、18.272、21.217、24.238,P<0.0001)，見表 3。

表3 兩組患者治療前后正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV、SNCV變化Table 3 The changes of MNCV and SNCV of median nerve and common peroneal nerve before and after treatment of the two groups

2.5 兩組患者治療前后TCSS評(píng)分比較 治療前，兩組TCSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.742、0.682、0.762、0.438,P=0.373、0.429、0.327、0.639)；治療后，兩組患者TCSS評(píng)分均降低 (P<0.05)，且觀察組評(píng)分低于對(duì)照組(t=14.237、13.328、21.327、19.327,P<0.0001),見表4。

表4 兩組患者治療前后TCSS評(píng)分比較分)Table 4 The changes of scores TCSS before and after treatment of the two groups

2.6 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 治療前，兩組臨床癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.539、0.742、0.593、0.683、0.832、P=0.532、0.742、0.641、0.531、0.328)。治療后，兩組患者臨床癥狀評(píng)分均降低 (P<0.05)，且觀察組評(píng)分低于對(duì)照組(t=23.231、19.237、18.782,P<0.0001)，見表5。

表5 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較分)Table 5 Clinical symptom scores between the two groups before and after treatment

2.7 兩組患者治療后臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率(97.73%)高于對(duì)照組(81.25%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見表 6。

表6 兩組患者治療后臨床療效比較[n(×10-2)]Table 6 Clinical Curative effect between the two groups after treatment

3 討論

隨著人們生活方式及其飲食習(xí)慣的改變，糖尿病發(fā)病率大大升高，血糖控制不佳會(huì)導(dǎo)致其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率逐年升高，以糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及DPN最為常見，大大降低了患者的生活質(zhì)量，因此在治療DPN過程中，強(qiáng)化降糖是關(guān)鍵[11]。本研究中均采用二甲雙胍及糖尿靈丸作為基礎(chǔ)降糖治療方案，結(jié)果顯示，治療后兩組患者的2hPBG、FBG、TG、LDL-C、TC均低于治療前 (P<0.05)，且HDL-C高于治療前 (P<0.05)，說明兩組患者均得到了很好的降糖降脂強(qiáng)化治療。DPN在發(fā)病早期癥狀不明顯，臨床癥狀不典型，晚期影響神經(jīng)功能，易導(dǎo)致肌力與肌張力降低而出現(xiàn)肌肉萎縮、壞疽，甚至導(dǎo)致截肢[12]，DPN的晚期致殘率很高，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在很大的爭議，高糖狀態(tài)下，線粒體功能異常，通過氧化應(yīng)激途徑、多元醇通路激活，晚期糖基化終末產(chǎn)物、硝化應(yīng)激后產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用。此外，糖代謝異常、血脂代謝異常，糖脂代謝異常導(dǎo)致炎性反應(yīng)異常。DPN治療方案主要以改善循環(huán)、控制血糖為主，同時(shí)配合使用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物，改善神經(jīng)功能，進(jìn)而達(dá)到控制病情的目的。NGF具有很強(qiáng)的促進(jìn)神經(jīng)軸突生長修復(fù)的作用，最早在鼠頜下腺提取，是一種生物活性蛋白物質(zhì)，廣泛應(yīng)用于臨床治療，促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長并且營養(yǎng)神經(jīng)元，早期具有神經(jīng)營養(yǎng)因子[13-17]。本次臨床研究，兩組患者均在強(qiáng)化降糖降脂的基礎(chǔ)上給予口服銀杏葉提取物改善末梢循環(huán)治療，此外針刺具有改善循環(huán)及其營養(yǎng)神經(jīng)的雙重功效，改善循環(huán)后能夠改善神經(jīng)血供，進(jìn)而有助于營養(yǎng)神經(jīng)。本次結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后兩組患者的MNCV、SNCV在腓總神經(jīng)與正中神經(jīng)較治療前升高 (P<0.05)，臨床癥狀評(píng)分及TCSS評(píng)分較治療前降低 (P<0.05)，說明兩種治療方案均能很好的改善神經(jīng)功能，緩解相關(guān)臨床癥狀。

中醫(yī)理論認(rèn)為DPN屬于“涼、麻、痛、痿”，歸屬于“消渴病痹證”范疇，消渴病以燥熱為標(biāo)，陰虛為本，長時(shí)間的消渴會(huì)導(dǎo)致津液受到灼傷、氣血傷耗、陰受到燥熱傷害、血液淤滯導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)形成痰淤，進(jìn)而阻塞脈絡(luò)，“麻”是由于肌膚不榮導(dǎo)致，“痛”是由于經(jīng)絡(luò)不通導(dǎo)致，陰虛日久進(jìn)而導(dǎo)致陰損及陽，血行郁滯，出現(xiàn)脈絡(luò)瘀血，肢體肌肉、皮膚脈絡(luò)失于濡養(yǎng)進(jìn)而導(dǎo)致“痹、痿”癥，發(fā)展成為DPN。氣陰虧虛及其傷陰耗氣導(dǎo)致陰虛絡(luò)道，以至于出現(xiàn)下肢的疼痛麻木及其沉重感，舌診顯示為舌苔顏色出現(xiàn)暗紅色，脈診顯示為脈搏細(xì)弱，進(jìn)而出現(xiàn)了氣陰兩虛，出現(xiàn)毒瘀阻塞神經(jīng)脈絡(luò)。DPN病理改變涉及腎、脾、肝及胃臟腑的產(chǎn)物瘀、痰、毒的相互作用，瘀阻脈絡(luò)出現(xiàn)肢體肌肉疼痛麻木與肌肉萎縮，最終導(dǎo)致DPN[18]。治療上以養(yǎng)陰益氣與化瘀通絡(luò)為主，其中生地黃可以養(yǎng)陰生津、黃芪可以益氣健脾，水蛭具有化瘀通絡(luò)、調(diào)節(jié)絡(luò)脈的功效，葉天土具有化瘀通絡(luò)，善清除絡(luò)脈中的瘀血，知母具有清熱瀉火、滋陰潤肺、生津止渴的作用，當(dāng)歸具有和血養(yǎng)血的作用，解毒散瘀與祛風(fēng)利濕作用的菝葜，白術(shù)具有燥濕利水、補(bǔ)氣健脾的作用，益氣健脾作用的五味子，生津止渴、清熱瀉火的天花粉，桂枝具有助陽化氣的作用，因此可以實(shí)現(xiàn)止疼消痛的作用[19]。根據(jù)上述分析，觀察組選取加味七味白術(shù)散對(duì)DPN進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的2hPBG、FBG、TG、LDL-C、TC、HDL-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；正中神經(jīng)及其腓總神經(jīng)的MNCV與SNCV觀察組高于對(duì)照組 (P<0.05)；TCSS評(píng)分觀察組低于對(duì)照組 (P<0.05)；臨床療效總有效率觀察組高于對(duì)照組。說明加味七味白術(shù)散的應(yīng)用能有助于改善神經(jīng)功能與緩解臨床癥狀，且不會(huì)抑制降糖降脂藥物的療效，結(jié)果與羅一青等[19]使用腺苷鈷胺與丹紅注射液聯(lián)合硫辛酸治療效果相似。

本研究針對(duì)DPN進(jìn)行藥物聯(lián)合治療，方法簡單、安全、可靠性高，治療過程中注意中西醫(yī)結(jié)合治療，且絕不能忽略護(hù)理(中醫(yī)情志護(hù)理)方式的改進(jìn)，好的護(hù)理方案與好的臨床治療方案結(jié)合能更好的提升臨床療效，我們本次臨床研究所取得的成果將更一步指導(dǎo)臨床治療。但是我們還需對(duì)長期預(yù)后進(jìn)行隨訪，不知道長時(shí)間治療效果，將在今后進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

在采用強(qiáng)化降糖降脂(二甲雙胍+糖尿靈丸)、改善循環(huán)(銀杏葉提取物)、營養(yǎng)神經(jīng)(甲鈷胺+針刺)的基礎(chǔ)上加用加味七味白術(shù)散對(duì)DPN進(jìn)行治療，能很好地改善神經(jīng)功能，提高臨床療效，且不影響降糖降脂效果，可在臨床推廣應(yīng)用。