SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝*

范夢(mèng)迪 李俊 付威 李青菊

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014)

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和生活方式的改變，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率顯著增加，且NAFLD和T2DM共患可增加其向肝硬化、肝癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[1]，因此T2DM合并NAFLD逐漸引起重視。近年來(lái)，關(guān)于T2DM合并NAFLD的藥物治療的相關(guān)研究[2-3]相繼被報(bào)道，目前GLP-1受體激動(dòng)劑改善NAFLD的療效被大多數(shù)人所認(rèn)可，且不增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。SGLT-2抑制劑是一種新型的降糖藥，其對(duì)NAFLD肝功能的益處在國(guó)外研究中[4-5]已被報(bào)道，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，本研究旨在應(yīng)用超聲定量分析的方法觀察SGLT-2抑制劑對(duì)T2DM合并NAFLD的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月～2020年2月我院收治的T2DM合并NAFLD患者100例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM的診斷符合中國(guó)2型糖尿病的防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②NAFLD的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組非酒精性脂肪性肝病診療指南2010年修訂版[7]。③患者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精性肝病(乙醇攝入量：男≥40 g/d，女≥20 g/d)。②慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、膽道疾病、肝硬化、肝癌等。③共存有心肺或腎小球功能不全(估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率<45 mL/min)。④存在活動(dòng)性持續(xù)性尿路感染。⑤糖尿病的急性并發(fā)癥。⑥1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其它類(lèi)型糖尿病。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。

1.2 方法 兩組均接受生活方式干預(yù)。由于考慮對(duì)照組應(yīng)用單一降糖藥物血糖控制不佳，因此應(yīng)用鹽酸二甲雙胍腸片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g/次，1次/d)聯(lián)合格列美脲片(賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司，2 mg/次，1次/d)服用降糖治療；觀察組在對(duì)照組常規(guī)降糖藥的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑降糖藥達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，10 mg/次，1次/d)口服治療。藥物劑量依據(jù)血糖情況由起始劑量逐步調(diào)整。治療持續(xù)24周。

1.3 觀察指標(biāo) 在研究的開(kāi)始和結(jié)束時(shí)分別測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍；收集年齡、性別、糖尿病病程等資料；空腹8～12 h抽靜脈血檢測(cè)肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)]、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹胰島素(FINS)。計(jì)算體重指數(shù)(BMI=體重/身高2)、腰臀比(WHR=腰圍/臀圍)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.4 超聲定量分析 由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師及以上的超聲科醫(yī)生應(yīng)用同一臺(tái)E超診斷儀進(jìn)行檢查，收集標(biāo)準(zhǔn)圖像，測(cè)量超聲肝腎回聲比值、超聲肝臟衰減系數(shù)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)公式[8]評(píng)估肝臟脂肪含量(LFC=62.592×標(biāo)化超聲肝腎回聲比值+168.076×標(biāo)化超聲肝臟衰減系數(shù))。

1.5 療效評(píng)定 參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]對(duì)療效進(jìn)行評(píng)定：①顯效：主要標(biāo)準(zhǔn)為超聲顯示脂肪肝治愈，次要指標(biāo)為肝功能、血脂恢復(fù)正常。②有效：肝回聲嚴(yán)重程度改善1個(gè)等級(jí)，次要指標(biāo)為肝功能、血脂明顯降低。③無(wú)效：超聲顯示肝回聲無(wú)明顯變化或增強(qiáng)，肝功能、血脂無(wú)明顯降低甚至升高。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 共納入100例受試者，觀察組患者平均年齡(60.22±12.06)歲，男性病例占62%，糖尿病病程為(10.12±7.55)年；對(duì)照組患者平均年齡(59.25±12.7)歲，男性病例占66%，糖尿病病程為(12.03±6.57)年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前各生化指標(biāo)無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組脂肪肝LFC及療效對(duì)比 與基線相比，觀察組LFC下降顯著[治療前LFC中位數(shù)為16.26(10.56，24.35)，治療后LFC中位數(shù)為11.32(6.60，17.79)；P=0.001]；對(duì)照組下降不顯著[治療前LFC中位數(shù)為16.49(10.05，25.21)，治療后LFC中位數(shù)為15.51(9.13，24.48)；P=0.054]。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組脂肪肝臨床有效率比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of clinical effective rate of fatty liver

2.3 兩組治療前后肝功能及血脂比較 治療后，兩組ALT、AST、TG、TC均顯著改善(P<0.05)，觀察組改善程度更顯著(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能及血脂改善情況對(duì)比Table 2 Comparison of the improvement of blood lipid and liver function

2.4 兩組治療前后胰島素抵抗改善情況比較 觀察組治療后HOMA-IR、BMI、WHR較治療前明顯改善(P<0.05)，對(duì)照組治療后無(wú)明顯改善(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組胰島素抵抗改善情況對(duì)比Table 3 Comparison of the improvement of Insulin resistance between two groups

2.5 兩組治療前后血糖改善情況比較 兩組治療后FPG、HbA1C較治療前均明顯降低(P<0.05)，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組血糖改善情況對(duì)比Table 4 Comparison of the improvement of blood sugar

3 討論

NAFLD在全球廣泛分布，普通成人患病率為20%～33%[10]，T2DM患者中患病率高達(dá)55%[11]。T2DM和NAFLD共同發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗(Insulin resistence,IR)[12]。因此，改善IR成為治療NAFLD的一個(gè)重要突破口。SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制腎近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，實(shí)現(xiàn)降糖的目的。同時(shí)還可降低體重、血壓和尿酸水平[13]，通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪明顯改善IR[14-15]，因此可應(yīng)用于T2DM合并NAFLD患者改善IR狀態(tài)。

本研究中觀察組選取50例T2DM合并NAFLD患者，在常規(guī)降糖藥物(二甲雙胍+格列美脲)的基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈10 mg/d服用，持續(xù)24周，采用肝臟超聲定量技術(shù)評(píng)估脂肪含量。結(jié)果顯示肝臟脂肪含量顯著降低(從16.26%降至11.32%，P<0.05)，同時(shí)ALT、AST、TC、TG顯著下降，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致[16]。除此之外，BMI、WHR、HOMA-IR顯著下降，說(shuō)明達(dá)格列凈緩解脂肪肝的作用可能與其改善IR，降低血脂有關(guān)。FPG、HbA1C與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，但磺脲類(lèi)降糖藥的劑量應(yīng)用較對(duì)照組減少，且低血糖反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低?；请孱?lèi)降糖藥用量少，一方面可減少對(duì)肝功能的損害，另一方面可保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，改善IR。本研究中采用超聲肝/腎比值及肝臟衰減系數(shù)來(lái)量化肝臟脂肪含量，較國(guó)內(nèi)以往研究中僅采用臨床治療有效率來(lái)觀察藥物療效相比，準(zhǔn)確性明顯提高，且超聲檢查安全性高、價(jià)格低廉、可重復(fù)性高，可作為脂肪肝隨訪的首選檢查方法。

關(guān)于SGLT-2抑制劑改善NAFLD的機(jī)制，我們提出了以下兩種可能：①SGLT-2抑制劑可以通過(guò)增加尿糖排泄而丟失能量，這種能量損失會(huì)促進(jìn)肝臟脂肪的β氧化，并誘導(dǎo)肝臟脂肪代謝，從而減少內(nèi)臟脂肪[17]。伴隨著內(nèi)臟脂肪的減少，NAFLD可以得到緩解。②胰高血糖素的作用：SGLT-2抑制劑通過(guò)在胰島α細(xì)胞中表達(dá)編碼SGLT2的SLC5A2直接促進(jìn)胰高血糖素的分泌[18]，胰高血糖素通過(guò)PPARα和CPT-1α刺激肝臟中的糖異生和肝臟脂肪的β氧化[19]，最終使肝臟脂肪沉積減少。

4 結(jié)論與啟示

SGLT-2抑制劑可明顯降低NAFLD患者肝臟的脂肪含量，改善肝功能及血脂，對(duì)NAFLD的療效顯著。同時(shí)可降低NAFLD合并T2DM患者的血糖水平，改善IR，幫助患者減輕體重負(fù)擔(dān)，是一種具有治療前途的抑制劑。本研究存在以下幾點(diǎn)不足之處：①超聲檢查人為干擾性較大，沒(méi)有肝臟CT值、肝臟MRI、肝臟活檢的準(zhǔn)確性高。②僅觀察了肝功能、血脂、脂肪含量等指標(biāo)，未進(jìn)行纖維化等相關(guān)指標(biāo)的研究。③NAFLD的診斷未依據(jù)肝臟活檢。④樣本數(shù)量偏少。后期研究將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)，以期獲得更可靠的科研數(shù)據(jù)。