血清降鈣素原和C反應(yīng)蛋白與多發(fā)性骨髓瘤患者化療后粒細(xì)胞缺乏伴感染的關(guān)聯(lián)性*

史麗君 鄧明洪 馬中銳 余霞 姜薇

(成都市第五人民醫(yī)院 1.血液科，2.老年科，3.心身醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610000)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種以多克隆漿細(xì)胞在骨髓中無(wú)限增殖擴(kuò)散為特點(diǎn)的惡性血液系統(tǒng)疾病，典型表現(xiàn)為骨髓中單克隆漿細(xì)胞浸潤(rùn)、血清和/或尿液中存在大量單克隆免疫球蛋白和/或輕鏈。近年來(lái)MM發(fā)病率逐漸增高，已成為全球第二高發(fā)血液腫瘤[1-2]。多數(shù)MM患者免疫功能受到嚴(yán)重影響和損害，腫瘤自身也會(huì)影響機(jī)體的免疫防御功能，同時(shí)MM的治療以聯(lián)合化療為主，化療也會(huì)對(duì)其免疫功能造成干擾[3]。中性粒細(xì)胞缺乏是化療中最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，50%～80%的此類(lèi)患者合并感染，而嚴(yán)重感染已經(jīng)成為患者死亡的主要原因之一[4]。因此，在MM患者化療進(jìn)程中不僅需要監(jiān)測(cè)其骨髓抑制情況，還需要尋求可靠指標(biāo)以預(yù)測(cè)患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，為制定治療計(jì)劃提供參考。C反應(yīng)蛋白(CRP)對(duì)于全身炎癥反應(yīng)和感染具有重要的評(píng)估價(jià)值，在機(jī)體受到感染時(shí)其水平可明顯升高[5]，但CRP單獨(dú)預(yù)測(cè)感染發(fā)現(xiàn)仍具有一定局限性。而血清降鈣素原(PCT)作為降鈣素前肽，正常情況下PCT極限水平極低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)或感染時(shí)其水平可增加至成百上千倍[6]，具有較高靈敏性?；诖?，本研究回顧性分析120例MM患者臨床資料，以探究血清PCT和CRP水平與MM患者化療后粒細(xì)胞缺乏伴感染的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年3月～2020年4月我院收治的120例多發(fā)性骨髓瘤患者臨床資料。根據(jù)是否合并感染分為感染組(n=64)和未感染組(n=56)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②年齡>18歲。③同意 接受化療治療者。④化療后中性粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.5×109/L)。⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦肝腎等臟器功能障礙者。②合并其他血液系統(tǒng)疾病者。③入院前已發(fā)生感染者。④接受其他抗癌治療者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核、同意。

1.2 方法

1.2.1 化療方法 所有患者均接受硼替佐米+地塞米松化療，硼替佐米1.3 mg/(m2·d)靜脈注射(第1、4、8、11天)；地塞米松20 mg/d靜脈注射(第1、2、4、5、8、9、11、12天)。所有患者均分別接受1～6個(gè)療程治療，然后以沙利度胺100 mg/d,口服，維持治療。

1.2.2 檢測(cè)方法 于化療前、后粒細(xì)胞缺乏期感染第1 天時(shí)(未感染組于同期統(tǒng)一)采集外周靜脈血標(biāo)本，3000 r/min離心10 min,收集上清液保存待測(cè)。免疫比濁法測(cè)定CRP水平，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定PCT水平(試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組化療前、化療后粒細(xì)胞缺乏期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平(PCT、CRP)，分析各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷粒細(xì)胞缺乏期感染的效能，分析影響感染發(fā)生的因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 感染組：男37例，女27例；年齡47～70歲，平均年齡(58.29±6.90)歲；疾病分期：1A 5例、2A 12例、3A 29例、3B 18例。未感染組：男32例、女24例；年齡45～70歲、平均年齡(58.83±6.23)歲；疾病分期：1A 3例、2A 9例、3A 30例、3B 14例。兩組性別、年齡、疾病分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組化療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 化療前，感染組和未感染組PCT、CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后，粒細(xì)胞缺乏期感染組PCT、CRP水平均高于未感染組 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組化療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of laboratory indicators levels between the two groups before and after chemotherapy

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷粒細(xì)胞缺乏期感染的ROC曲線 以患者臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病原菌分離等臨床資料聯(lián)合診斷分析作為感染金標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線顯示：PCT、CRP和聯(lián)合方案均是診斷粒細(xì)胞缺乏期感染的有效指標(biāo) (P<0.05)，聯(lián)合診斷ROC曲線下面積(AUC)最大。見(jiàn)表2、圖1。

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷粒細(xì)胞缺乏期感染的ROC曲線Table 2 ROC curves of laboratory indicators for diagnosis of infection during agranulocytosis period

圖1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷粒缺期感染的ROC曲線Figure 1 ROC curves of laboratory indicators alone and in combination om the diagnosis of infection during agranulocytosis period

2.4 感染組與未感染組相關(guān)因素比較 與未感染組比較，感染組住院時(shí)間更長(zhǎng) (P<0.05)，白細(xì)胞最低計(jì)數(shù)<0.8×109者占比更高 (P<0.05)，中性粒細(xì)胞最低值更低和血小板最低值更高 (P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 感染組與未感染組相關(guān)因素比較Table 3 Comparison of related factors between infected patients and uninfected patients

3 討論

李榮等[8]學(xué)者的研究顯示，MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為35.1%，感染率相對(duì)高，影響患者預(yù)后情況。有文獻(xiàn)指出，MM患者粒缺期感染缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，主要以發(fā)熱為主，但化療期間導(dǎo)致患者發(fā)熱的因素復(fù)雜，易漏診誤診[9]。血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)方便快捷，已有部分研究顯示，血清學(xué)指標(biāo)在預(yù)測(cè)和輔助感染診斷方面效果良好[10]。鄭偉榮等[11]的研究表明，PCT、CRP診斷兒童化療繼發(fā)粒缺并感染均效能良好，AUC分別為0.96和0.97。徐璐等[12]的研究則表明，PCT診斷急性白血病化療后感染的AUC為0.801。周陽(yáng)春等[13]也得出相近結(jié)論，并表明PCT聯(lián)合CRP診斷化療后粒缺期合并感染的AUC更高，更有利于提高診斷價(jià)值。一方面，各研究納入研究對(duì)象不同，且研究結(jié)論也存在一定差異；另一方面，需更多研究為確定血清學(xué)指標(biāo)診斷臨界值提供參考，故本研究就此展開(kāi)分析。

本研究中主要化療方案是硼替佐米+地塞米松+沙利度胺，有研究顯示硼替佐米方案能顯著改善新診斷MM患者生存期，但其會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)提高[14]。而化療后粒細(xì)胞減少主要與化療藥物導(dǎo)致的骨髓移植有關(guān)，臨床研究顯示，化療后中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞持續(xù)降低可導(dǎo)致不可避免的嚴(yán)重感染[15]。因此，對(duì)使用硼替佐米方案進(jìn)行維持治療的MM患者人群，判斷其粒缺期感染風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。本研究于化療前、化療后粒缺期對(duì)患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，化療前感染者和未感染者PCT、CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組基線水平相近。而在化療后粒缺期，感染者PCT、CRP水平迅速上升，且顯著高于未感染者，這說(shuō)明PCT、CRP診斷MM患者化療后粒缺期感染具有可行性。繪制ROC曲線后也發(fā)現(xiàn)，PCT、CRP均是診斷粒細(xì)胞缺乏期感染的有效指標(biāo)，且兩指標(biāo)均效能良好，其中PCT的AUC稍高于CRP。CRP是組織損傷的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，其表達(dá)水平可急劇升高[16]，是診斷感染的常規(guī)指標(biāo)。但CRP用于感染診斷也有一定局限性，CRP在組織損傷、惡性腫瘤或其他創(chuàng)傷性疾病時(shí)，血清CRP濃度均會(huì)升高，甚至某些應(yīng)激反應(yīng)時(shí)血清CRP也會(huì)上升[17]。因此在MM患者診斷中，單獨(dú)應(yīng)用CRP進(jìn)行檢測(cè)會(huì)出現(xiàn)部分假陽(yáng)性結(jié)果。而PCT是降鈣素的前體，在細(xì)菌毒素和促炎細(xì)胞因子共同作用下，4 h內(nèi)分泌，8 h達(dá)高峰，侵襲性細(xì)胞感染后PCT水平可增加近1000倍，PCT在體內(nèi)還具有穩(wěn)定性強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)[18]。PCT聯(lián)合CRP診斷MM患者粒缺期感染的AUC較各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)有所上升，其特異性可達(dá)100.00%，有利于降低感染誤診風(fēng)險(xiǎn)，與趙芳等[9]研究結(jié)果一致。

有研究顯示，腫瘤患者粒缺期感染與年齡、粒細(xì)胞下降程度、化療周期等因素相關(guān)[19]。而本研究數(shù)據(jù)顯示，感染者具有更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更低的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞和血小板。化療可能造成MM患者骨髓抑制，表現(xiàn)為血小板、白細(xì)胞等均減少[20]。因此血小板最低值與機(jī)體骨髓抑制程度相關(guān)，而中性粒細(xì)胞減少會(huì)造成患者免疫功能降低，促使繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)上升。本研究中，患者接受的化療方案以PCT、CRP既與粒缺期感染發(fā)生相關(guān)，也在一定程度上與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，MM患者感染越嚴(yán)重，血清PCT、CRP水平越高[21]。本研究中，PCT和CRP診斷感染的截?cái)帱c(diǎn)均超出其正常參考值范圍，故應(yīng)用PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)具有一定實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。國(guó)外文獻(xiàn)顯示，PCT診斷感染的截?cái)帱c(diǎn)為2.0μg/L[22]，略高于本研究。比較兩研究發(fā)現(xiàn)，后者為一項(xiàng)小樣本量研究，病例數(shù)僅15例，陰性病例數(shù)偏少可能造成結(jié)果偏倚。高星兒等[23]學(xué)者的研究指出，革蘭氏陽(yáng)性菌感染和革蘭氏陰性菌感染后血清PCT水平不同，PCT預(yù)測(cè)革蘭陰性菌感染效率更高。

4 結(jié)論

血清PCT和CRP均是診斷MM患者化療后粒缺伴感染的有效指標(biāo)，且是影響感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用有利于提高粒缺期伴感染的診斷效能。