景天闖,張 丹,米婷婷,劉 越,趙得堡,杜云輝,魏簡匯,萬里新*
(1 南陽市中心醫(yī)院,南陽 473000;2 南陽市食品藥品檢驗所,南陽 473000)
4種國產(chǎn)程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)抑制劑目前均已納入2020年醫(yī)保目錄,藥品價格平均降幅超過80%,這意味著將有更多的腫瘤患者用上最新的PD-1抑制劑?;颊咴诮?jīng)濟負擔得到減輕的同時,也可獲得較好的生存獲益??ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的一種人源化單克隆抗體,通過與PD-1結(jié)合,阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的結(jié)合,從而激活T細胞,發(fā)揮抗腫瘤效應[1]。作為國內(nèi)唯一獲批四大適應癥——肺癌、肝癌、食管癌及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的PD-1單抗,卡瑞利珠單抗引起的免疫相關(guān)不良反應(immune-related adverse events,irAEs)在國內(nèi)外多為個案報道。本文對2020年1月~2020年12月期間由河南省醫(yī)療機構(gòu)上報國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的卡瑞利珠單抗相關(guān)藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)報告進行統(tǒng)計分析,以期為臨床安全用藥提供參考。
在河南省ADR數(shù)據(jù)庫中,收集2020年1月~2020年12月期間由河南省醫(yī)療機構(gòu)上報國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的所有卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR報告,共計26例,均納入分析。
應用Excel 2016軟件對收集的26例患者信息從性別、年齡、原患疾病、聯(lián)合用藥、ADR癥狀、處理與轉(zhuǎn)歸等幾方面進行分類整理與統(tǒng)計分析。
26例ADR報告中,男性18例(69.23%),女性8例(30.77%);年齡最小者47歲,最大者82歲,60歲以上的患者16例(61.54%)。見表1。
表1 卡瑞利珠單抗致ADR患者的年齡與性別分布 n(%)
26例ADR報告中,原患疾病主要為肺癌(7例,26.92%)、食管癌(6例,23.07%)及肝癌(4例,15.38%)。見表2。
26例ADR報告中,明確聯(lián)合用藥的共計8例(30.77%)??ㄈ鹄閱慰孤?lián)合用藥中使用阿帕替尼最多,包括2例卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(25.00%)、1例卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和阿帕替尼(12.50%)。見表3。
表3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥情況
26例ADR報告中,卡瑞利珠單抗所致不良反應累及多個系統(tǒng)/器官,主要涉及皮膚及其附件、全身系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運動系統(tǒng)等。其中,皮膚及其附件的ADR最多(17例次,37.78%),有9例次(20.00%)出現(xiàn)反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP);全身性反應次之(7例次,15.55%)。見表4。
表4 卡瑞利珠單抗致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)
參照國家藥品不良反應中心藥物不良反應關(guān)聯(lián)性評價標準,對26例ADR與卡瑞利珠單抗相關(guān)性進行評價。關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為肯定1例(3.85%),很可能19例(73.08%),可能6例(23.07%)。
全身性反應如寒戰(zhàn)、高熱多發(fā)生在輸注過程中或輸注結(jié)束后半小時內(nèi);RCCEP發(fā)生時間多在用藥后13~73天;皮疹、丘疹、蕁麻疹多發(fā)生在用藥結(jié)束后4天內(nèi);免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生在用藥后67天;腎上腺皮質(zhì)功能減退和甲狀腺功能減退的出現(xiàn)時間較晚,分別發(fā)生在用藥后120天和150天。
大多數(shù)ADR經(jīng)對癥處理或停藥后好轉(zhuǎn);免疫相關(guān)性肺炎、肌炎、腎上腺皮質(zhì)功能減退采用甲潑尼龍或潑尼松治療及對癥處理后好轉(zhuǎn);甲狀腺功能減退給予補充左甲狀腺素鈉后好轉(zhuǎn)。ADR轉(zhuǎn)歸方面,治愈2例次,好轉(zhuǎn)24例次,未好轉(zhuǎn)3例次,不詳2例次。見表5。
表5 卡瑞利珠單抗致ADR的處理及轉(zhuǎn)歸
(續(xù)表)
卡瑞利珠單抗于2019年5月在國內(nèi)正式上市,目前已獲批用于晚期肺癌、肝癌、食管癌及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的臨床治療。本研究中存在超適應癥用藥8例(30.77%),分別用于喉癌、膽囊癌、陰道黑色素瘤、宮頸癌、胃癌、直腸癌等,超說明書用藥可能存在潛在獲益小、發(fā)生ADR風險大、患者經(jīng)濟負擔重等問題[2],因此建議臨床醫(yī)師嚴格按照說明書批準的適應癥用藥,避免超說明書用藥。
26例ADR報告中,男性18例,占69.23%。男性ADR發(fā)生率明顯高于女性,RCCEP也以男性患者多見,具體原因尚不明確。
ADR累及多個系統(tǒng)/器官,以皮膚及其附件最為常見,其中RCCEP發(fā)生率最高,與文獻報道一致[3]。RCCEP以真皮層毛細血管增多和毛細血管內(nèi)皮細胞增生為病理學特征,是主要發(fā)生于皮膚的irAEs之一??ㄈ鹄閱慰挂鸬腞CCEP大多為 1~2 級,癥狀較輕,呈自限性,停藥后可自行消失;少數(shù)患者癥狀比較嚴重,呈泛發(fā)性,可破潰出血乃至危及生命[4],臨床醫(yī)師應及時采用紗布保護、局部壓迫止血、激光或手術(shù)切除治療甚至永久停藥等處理措施,繼發(fā)感染時應及時給予抗感染治療[5]。RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠單抗的劑量大小無關(guān)[6],其機制尚不明確。有研究認為可能是卡瑞利珠單抗阻斷PD-1/PD-L1通路,激活免疫應答進而破壞了血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)在體內(nèi)的動態(tài)平衡,導致VEGF-A釋放增加,刺激皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞發(fā)生RCCEP[7]。此外,有研究表明,卡瑞利珠單抗引起的RCCEP與患者療效呈正相關(guān),發(fā)生RCCEP患者的總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression-free survival,PFS)、客觀緩解率(objective response rate,ORR)均顯著優(yōu)于無RCCEP患者[4,8-9],提示RCCEP有可能成為卡瑞利珠單抗療效預測的生物標志。
卡瑞利珠單抗致ADR的臨床表現(xiàn)中,嚴重不良反應15例,占57.69%,主要表現(xiàn)為嚴重的RCCEP、免疫相關(guān)性肺炎、肌炎、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退、嚴重的皮疹、低鉀血癥、蛋白尿、心慌、胸悶、寒戰(zhàn)、高熱、氣喘、骨髓抑制等。針對卡瑞利珠單抗所致免疫相關(guān)性肺炎、肝炎、腹瀉、結(jié)腸炎、腎炎、內(nèi)分泌疾病等ADR,臨床醫(yī)師在用藥期間應加強對患者irAEs的監(jiān)測,一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥,給予對癥支持和糖皮質(zhì)激素治療直至緩解,并根據(jù)嚴重程度考慮是否永久停藥[10-11]。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥的ADR報告中,卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼最多(2例,25.00%),均無RCCEP發(fā)生。有文獻報道二者聯(lián)合用藥治療時,RCCEP發(fā)生率顯著下降,這可能與阿帕替尼阻斷VEGF-VEGFR信號通路、抑制皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞過度增殖有關(guān)[12]。本研究還發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和培美曲塞的ADR報告中顯示患者仍發(fā)生了RCCEP,這可能與培美曲塞干擾葉酸代謝、影響S期細胞代謝、引起間接的免疫反應有關(guān)[13]。
卡瑞利珠單抗所致寒戰(zhàn)、高熱等全身性反應大多發(fā)生在輸注過程中或輸注結(jié)束后半小時內(nèi),臨床醫(yī)護人員應密切監(jiān)測輸液反應,控制滴速,必要時立即給予糖皮質(zhì)激素、腎上腺素對癥支持治療。RCCEP大多發(fā)生在首次用藥后2~4周,隨著用藥頻次的增加而逐漸增大、增多,部分RCCEP可在用藥期間自行消退,大多數(shù)在停藥后2個月內(nèi)消退。臨床醫(yī)師在鑒別卡瑞利珠單抗引起的RCCEP時,應注意和皮膚血管瘤進行區(qū)別,及時告知患者RCCEP的病理特點。藥品說明書顯示卡瑞利珠單抗導致免疫相關(guān)性肺炎、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全發(fā)生的中位時間分別為1.7個月、2.8個月、4.6個月;本研究納入分析的ADR報告中,免疫相關(guān)性肺炎、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退分別發(fā)生在用藥后67天、150天、120天,與說明書基本一致。26例ADR報告中,大多數(shù)ADR轉(zhuǎn)歸較好,無致死ADR。
綜上,選擇卡瑞利珠單抗治療時,臨床醫(yī)師應嚴格按照說明書批準的適應癥用藥,加強對其ADR的認識;用藥期間應密切監(jiān)測患者潛在不良反應,尤其是RCCEP及其相關(guān)irAEs;一旦發(fā)現(xiàn)及時干預,保障患者用藥安全。