逐夢(mèng)“心”路 踏歌而行
——記北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管研究所研究員張巖及其團(tuán)隊(duì)

范佳樂(lè)

近年來(lái)，心血管疾病患病人數(shù)持續(xù)攀升。據(jù)國(guó)家心血管病中心發(fā)布的《中國(guó)心血管病報(bào)告2012》數(shù)據(jù)顯示：我國(guó)現(xiàn)患人數(shù)達(dá)2.3億，每10秒就有一人死于心血管疾病。如何有效預(yù)防和治療心血管疾病，減少人民群眾的生命財(cái)產(chǎn)損失，成了科研人員研究的重點(diǎn)。

據(jù)了解，心肌細(xì)胞的死亡是多種心臟疾病的共同病生理基礎(chǔ)，研究心肌細(xì)胞損傷和死亡的機(jī)制，尋找其保護(hù)策略，對(duì)心血管疾病的防治至關(guān)重要。為此，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管研究所研究員、博士生導(dǎo)師張巖和他的團(tuán)隊(duì)一直在這條“心”路上探尋求索。經(jīng)過(guò)20多年的不懈努力，他們已經(jīng)在心肌細(xì)胞損傷和保護(hù)機(jī)制領(lǐng)域取得了豐碩的研究成果，系統(tǒng)立體地研究了多種損傷因素引起的心臟疾病中的心肌細(xì)胞死亡機(jī)制，為保護(hù)心臟，進(jìn)而預(yù)防和治療后續(xù)心臟疾病提供了新的靶點(diǎn)和線索，研究成果受到國(guó)內(nèi)外同行的高度認(rèn)可和好評(píng)。

帶著任務(wù)出國(guó)

1998年，19歲的張巖憑借優(yōu)異的成績(jī)，考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)。在燕園未名湖畔，他如饑似渴地學(xué)習(xí)專業(yè)知識(shí)，曾多次獲得北京醫(yī)科大學(xué)聯(lián)邦醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)學(xué)金特等獎(jiǎng)、北京大學(xué)獎(jiǎng)學(xué)金、社會(huì)實(shí)踐單項(xiàng)獎(jiǎng)學(xué)金等獎(jiǎng)勵(lì)。

張巖團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室合影

當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)開展醫(yī)學(xué)研究，使用的基本都是小鼠等小動(dòng)物，研究成果很難實(shí)現(xiàn)從小動(dòng)物到人的轉(zhuǎn)化。另外，隨著整個(gè)分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的快速發(fā)展，國(guó)家在整個(gè)科研領(lǐng)域的投入越來(lái)越大，但相應(yīng)的產(chǎn)出比卻呈指數(shù)級(jí)別下降，臨床上用的治療手段和藥物，大多仍是三四十年前的研究成果。

“我們的科學(xué)研究出了什么問(wèn)題？”為了搞清楚問(wèn)題究竟出在哪里，肖瑞平、程和平等前輩將這個(gè)“任務(wù)”交給了在讀博士生張巖。2005年，他帶著這個(gè)“任務(wù)”，來(lái)到美國(guó)新澤西醫(yī)科和牙科大學(xué)細(xì)胞生物和分子醫(yī)學(xué)系，在Stephen Vatner教授和沈幼棠教授的指導(dǎo)下，進(jìn)行心臟缺血損傷和心力衰竭的機(jī)制和治療相關(guān)研究。

在這家國(guó)際頂尖的心血管疾病動(dòng)物模型（尤其是大動(dòng)物模型）研究室里，張巖細(xì)心觀察，親自實(shí)驗(yàn)，接受了系統(tǒng)的訓(xùn)練。從小鼠到大鼠、兔子、土撥鼠，再到豬、狗、猴子，他“做了一整套大動(dòng)物的心臟疾病模型”的實(shí)驗(yàn)和研究，學(xué)會(huì)了如何讓動(dòng)物適應(yīng)醫(yī)學(xué)研究，整個(gè)知識(shí)形成了體系。在這個(gè)過(guò)程中，他慢慢找到了問(wèn)題的根源所在：很大一部分原因在于人與動(dòng)物是不一樣的，尤其是與嚙齒類動(dòng)物。這也充分證明張巖不遠(yuǎn)萬(wàn)里求學(xué)美國(guó)、開展大動(dòng)物模型研究的必要性。于是，他更加努力認(rèn)真，將一整套做大動(dòng)物模型的研究方法牢記于心，為后續(xù)科學(xué)研究打下了基礎(chǔ)。

2007年，結(jié)束聯(lián)合培養(yǎng)后，張巖回到北京大學(xué)。他沒(méi)有急著展開科學(xué)研究，而是靜下心來(lái)，把之前的學(xué)習(xí)、工作進(jìn)行了系統(tǒng)的歸納和總結(jié)，把在國(guó)內(nèi)和國(guó)外學(xué)到的東西嚼爛吃透，做到融會(huì)貫通，還與細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物物理學(xué)、生物化學(xué)等多學(xué)科的研究人員密切合作，實(shí)現(xiàn)了資源整合和知識(shí)重構(gòu)，助推了科研工作的大跨步前進(jìn)。

厚積薄發(fā)。2010年，“張巖”這個(gè)名字開始頻頻出現(xiàn)在Circulation、Circ Res、Am J Physiol-Cell Ph等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上，他作為共同第一作者發(fā)表在Circulation上的學(xué)術(shù)論文，還成為該期刊2009—2010年度被閱讀最多的文章之一。為了表彰其出色的研究工作，他獲得了“北京大學(xué)優(yōu)秀博士后”榮譽(yù)稱號(hào)。

同年，張巖還以過(guò)硬的實(shí)力，獲得了國(guó)際心臟研究會(huì)（ISHR）第二十屆世界大會(huì)Richard J Bing青年科學(xué)家獎(jiǎng)決賽獎(jiǎng)。這是第一位中國(guó)學(xué)者以完全在中國(guó)完成的科研工作而獲此殊榮，張巖備感自豪。對(duì)張巖來(lái)說(shuō)，這些榮譽(yù)既是鼓勵(lì)，也是認(rèn)可?！案匾氖?，與同領(lǐng)域的專家交流之后，回過(guò)頭來(lái)再去看他們的文章，就會(huì)發(fā)現(xiàn)這些枯燥的文章變得有血有肉了，對(duì)自己，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的了解都會(huì)變得不一樣?！睆垘r說(shuō)。

同年，張巖完成了博士后研究工作，加入北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所，開始以副研究員的身份正式開展研究工作。這一年，他剛滿31歲。站在科研工作的起點(diǎn)，他摩拳擦掌，斗志昂揚(yáng)。

控制電路主要功能是實(shí)現(xiàn)TMS320F2812芯片的供電、功率和控制回路的隔離及功率管IRF3710的驅(qū)動(dòng)。

“死磕”心肌細(xì)胞

心臟是人體內(nèi)最重要的器官之一，肩負(fù)著輸送血液、帶走代謝廢物等重要使命。其功能的實(shí)現(xiàn)，主要依賴于一個(gè)個(gè)微小的心肌細(xì)胞。自生命開始，心肌細(xì)胞便開始工作，直至生命結(jié)束。同時(shí)，它也是人體內(nèi)最不可再生的組織之一。在漫長(zhǎng)的時(shí)光中，心肌細(xì)胞常常會(huì)面臨各種各樣的損傷，進(jìn)而損害心臟功能，甚至發(fā)展成心血管疾病。

研究心肌細(xì)胞損傷和死亡的機(jī)制，尋找其保護(hù)策略，就成為防治多種心血管疾病的必然選擇。然而，心臟不同于其他器官，往往牽一發(fā)而動(dòng)全身，稍有不慎，就會(huì)產(chǎn)生不良后果。即便如此，為了心中的夢(mèng)想，張巖還是毅然決然地走上了這條遍布荊棘的探尋之路，踏上了逐夢(mèng)之旅。

在臨床治療中，阿霉素是多種惡性腫瘤的一線用藥，具有良好的抗腫瘤療效。但同時(shí)，阿霉素容易引起心肌細(xì)胞損傷，進(jìn)而造成阿霉素心肌病，甚至?xí)斐沙溲孕牧λソ?，威脅患者生命。這樣嚴(yán)重的副作用，也極大限制了阿霉素在抗腫瘤治療中的應(yīng)用。

用，損傷心臟，副作用大；不用，腫瘤無(wú)法抑制，同樣危險(xiǎn)。面對(duì)這樣兩難的境況，張巖沒(méi)有退縮，而是選擇迎難而上。2012年起，在國(guó)家自然科學(xué)基金的支持下，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)展開了系統(tǒng)研究。經(jīng)過(guò)4年的艱苦努力，他們?cè)趪?guó)際上首次發(fā)現(xiàn)心臟中兩種CaMKⅡ亞型，即CaMKⅡ-δB和δC對(duì)氧化應(yīng)激等因素引起的心肌細(xì)胞損傷具有相反的作用。進(jìn)而確定了CaMKⅡ，尤其是CaMKⅡ-δC亞型在阿霉素引起的心肌細(xì)胞損傷中的作用，探討了阿霉素引起的CaMKⅡ活化的機(jī)制，研究了抑制CaMKⅡ?qū)τ诎⒚顾匦募〔〉闹委熥饔谩Ｍㄟ^(guò)深入系統(tǒng)的研究，為阿霉素心肌病的預(yù)防和治療提供了新的靶點(diǎn)分子。

事實(shí)上，除阿霉素外，缺血/再灌、心血管疾病等刺激都會(huì)引起心肌細(xì)胞損傷乃至死亡。由于心肌細(xì)胞增殖能力十分有限，損傷和死亡心肌細(xì)胞無(wú)法得到補(bǔ)充，往往會(huì)導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭、心律失常和心源性猝死等多種嚴(yán)重的疾病。因此研究心肌細(xì)胞死亡的機(jī)制，減少和預(yù)防損傷條件下心肌細(xì)胞的死亡，對(duì)維持心臟功能，降低心力衰竭的發(fā)生率，維護(hù)國(guó)民的健康具有非常重要的意義。

為此，張巖帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從心肌細(xì)胞程序性壞死機(jī)制入手展開了系列研究。經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)、研究，他們發(fā)現(xiàn)了RIP3/CaMKⅡ通路在多種原因引起的心肌細(xì)胞程序性壞死的作用，在國(guó)際上首次解釋了RIP3/CaMKⅡ通路在心臟中的功能，首次提出了細(xì)胞程序性壞死調(diào)節(jié)的“異質(zhì)性”，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Nat Med雜志。

短短數(shù)年時(shí)間，張巖和團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)而立體地研究了多種損傷因素引起心臟疾病中心肌細(xì)胞死亡的機(jī)制，為保護(hù)心臟損傷進(jìn)而預(yù)防和治療心臟疾病提供了新的靶點(diǎn)和線索。在實(shí)干、創(chuàng)新、合作中，張巖快速成長(zhǎng)起來(lái)，逐漸成長(zhǎng)為能夠獨(dú)當(dāng)一面的研究骨干和青年學(xué)術(shù)帶頭人，并在國(guó)際舞臺(tái)上發(fā)光發(fā)亮。

走出舒適區(qū)

從2003年開始接觸心肌細(xì)胞這個(gè)領(lǐng)域起，張巖就再也沒(méi)有離開過(guò)——“泡的時(shí)間最長(zhǎng)”，研究得也最為深入、系統(tǒng)，經(jīng)常有院士、專家主動(dòng)找上門來(lái)要求合作研究。這個(gè)領(lǐng)域就像是一個(gè)舒適區(qū)，即使一直扎在里面，也不會(huì)有人置喙。

但張巖不愿故步自封?！靶募〖?xì)胞永遠(yuǎn)是我們的核心，但是，我們也要在深度和廣度上不斷向外拓展?！睆垘r告訴記者。2019年，張巖入選國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”青年拔尖人才支持計(jì)劃，他的夢(mèng)想更加清晰了。

其實(shí)，早在2008年，張巖就開始關(guān)注MG53在心臟缺血后適應(yīng)保護(hù)中的作用，并一直堅(jiān)持不懈地深入研究。據(jù)了解，MG53是一種主要分布于骨骼肌和心肌的TRIM家族成員，在代謝綜合征中的作用越來(lái)越為人們所關(guān)注。為了搞清楚MG53在心臟損傷和心血管疾病中的作用及機(jī)制，張巖和團(tuán)隊(duì)展開了持續(xù)研究。

十多年的時(shí)間里，他們不畏艱難，啃下了一個(gè)又一個(gè)硬骨頭，終于發(fā)現(xiàn)了MG53作為“腳手架”蛋白，在介導(dǎo)PI3K/CaV3生存復(fù)合物的形成，參與心臟缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)中的保護(hù)作用。他們還證明了MG53作為E3連接酶，引起胰島素受體和胰島素受體底物1的降解，進(jìn)而引起骨骼肌和心肌胰島素抵抗，造成機(jī)體代謝紊亂，產(chǎn)生心血管損害作用。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Nature、Cardiovasc Res、Circulation上。

心肌細(xì)胞是人體內(nèi)最不能再生的組織之一，與之相反的，肝臟是人體內(nèi)再生能力最強(qiáng)的組織之一。能不能讓心臟向肝臟“學(xué)習(xí)”，進(jìn)而增強(qiáng)心臟的增殖能力呢？帶著這個(gè)疑問(wèn)，2019年，在科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持下，張巖和一批科研人員一起，就“物種內(nèi)和物種間心臟與肝臟再生的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其異同機(jī)制”研究展開了協(xié)同攻關(guān)。

作為子課題負(fù)責(zé)人，張巖和團(tuán)隊(duì)主要負(fù)責(zé)心肌細(xì)胞的再生機(jī)理研究。如果說(shuō)之前的研究更多的是“節(jié)流”的話，那么現(xiàn)在的研究更側(cè)重于“開源”，如何能夠讓心肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)一種可控的增長(zhǎng)。

“這個(gè)‘山頭’不好打?！睆垘r坦言，多年的研究工作讓他能夠清醒地認(rèn)識(shí)到將面臨的困難和挑戰(zhàn)?？杉幢闳绱?，他和團(tuán)隊(duì)還是選擇逆流而戰(zhàn)。一年多來(lái)，他們憑借豐富扎實(shí)的研究功底，有針對(duì)性地利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、成像技術(shù)等新技術(shù)手段，做了大量的準(zhǔn)備工作。“我們現(xiàn)在正在做外圍的清理工作，然后會(huì)在合適的時(shí)機(jī)發(fā)起‘總攻’。”張巖風(fēng)趣地說(shuō)。目前研究已經(jīng)取得了初步進(jìn)展，正在有序推進(jìn)。

向前再向前

兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，20余年光陰倏忽而過(guò)，張巖從未忘記曾經(jīng)的那個(gè)夢(mèng)想，始終前行在保護(hù)心臟不受損傷進(jìn)而預(yù)防和治療心臟疾病的研究路上。

走得越多，路便越寬，隨之而來(lái)的挑戰(zhàn)也越來(lái)越多。張巖告訴記者，目前心血管疾病的治療面臨著非常矛盾的境地。一方面，全球范圍內(nèi)心血管疾病發(fā)病率居高不下，但相應(yīng)的治療手段卻十分有限，還伴隨著對(duì)心臟的損傷。另一方面，心血管疾病研究是一個(gè)比較難的領(lǐng)域，很多新技術(shù)新發(fā)明都優(yōu)先用在神經(jīng)、癌癥等領(lǐng)域應(yīng)用，發(fā)展多年之后才會(huì)應(yīng)用到心血管領(lǐng)域。

同時(shí)，發(fā)軔于17世紀(jì)的近代生理學(xué)，經(jīng)過(guò)300多年的演變，已經(jīng)有了長(zhǎng)足的發(fā)展。當(dāng)下，生理學(xué)的任務(wù)主要是闡明機(jī)體及其各組成部分所表現(xiàn)的各種正常的生命現(xiàn)象、活動(dòng)規(guī)律及其產(chǎn)生機(jī)制，以及機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境變化對(duì)這些功能性活動(dòng)的影響和機(jī)體所進(jìn)行的相應(yīng)調(diào)節(jié)，并揭示各種生理功能在整體生命活動(dòng)中的意義。這也對(duì)生理學(xué)研究者提出了更高的要求。

“我們現(xiàn)在要做的就是讓這些前沿技術(shù)真正地在心血管防治研究中發(fā)揮作用。作為一個(gè)傳統(tǒng)學(xué)科，生理學(xué)如何與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、物理學(xué)等學(xué)科有機(jī)結(jié)合，是當(dāng)下生理學(xué)家們面臨的重要問(wèn)題?！睆垘r不無(wú)憂慮地說(shuō)。在他看來(lái)，當(dāng)下的科學(xué)研究越來(lái)越需要多學(xué)科合作，不是靠單打獨(dú)斗就能解決問(wèn)題的，生理學(xué)研究者也必須走出去，吸收和運(yùn)用新的技術(shù)手段，解決研究中面臨的問(wèn)題。

十余年來(lái)，張巖始終以真誠(chéng)開放的態(tài)度，廣泛地與各領(lǐng)域、學(xué)科的專家合作，取人之長(zhǎng)，補(bǔ)己之短，博采眾長(zhǎng)，兼收并蓄?，F(xiàn)在，在張巖周圍，一個(gè)小而精的研究隊(duì)伍已經(jīng)形成。他們既分工明確，又團(tuán)結(jié)互助，既各自獨(dú)立，又和諧統(tǒng)一，為著一個(gè)共同的目標(biāo)攜手向前?！肮餐M(jìn)步”是整個(gè)團(tuán)隊(duì)在潛移默化中形成的集體認(rèn)同?！爸挥忻總€(gè)人都追求進(jìn)步，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室才能水漲船高?！睆垘r說(shuō)。作為團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人和博士生導(dǎo)師，張巖每周都會(huì)專門抽出時(shí)間與學(xué)生交談，了解他們的課題進(jìn)展情況、心理動(dòng)態(tài)、下一步的工作計(jì)劃等，并及時(shí)給予幫助，使團(tuán)隊(duì)健康向上發(fā)展。

“在這個(gè)圈子里，我們很容易看到自己的長(zhǎng)處，看到別人的短處，但是很難看到自己的短處?！奔词股硖幬覈?guó)頂級(jí)的科研機(jī)構(gòu)和環(huán)境中，張巖卻始終保持著清醒的頭腦。這是他當(dāng)初身處世界頂級(jí)科研環(huán)境時(shí)悟出的道理。而今，他將這個(gè)道理向下傳遞，告誡學(xué)生“要能夠在整個(gè)工作中看到自己的短處”，知己方能知彼，知不足方能補(bǔ)益之。

2020年10月，張巖加入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管研究所。站在新的起點(diǎn)，他和團(tuán)隊(duì)正以?shī)^進(jìn)之姿，追逐著“心”中的夢(mèng)。