閆巖,譚曉嬋,王宇,盛茹雅,張春紅,4

·文獻(xiàn)研究·

基于fMRI的針刺治療卒中臨床試驗(yàn)的方法學(xué)評(píng)價(jià)

閆巖1,2,譚曉嬋2,王宇2,盛茹雅3,張春紅2,4

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院,杭州 310012;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381;3.常州市第三人民醫(yī)院,常州 213001;4.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381)

綜述基于功能性磁共振成像(fMRI)進(jìn)行的針刺治療卒中臨床試驗(yàn)方法學(xué)現(xiàn)狀,討論并總結(jié)該領(lǐng)域未來的研究方向。在PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、WANFANG、VIP、SinoMed共7個(gè)數(shù)據(jù)庫中檢索并篩選應(yīng)用fMRI進(jìn)行的針刺治療卒中的臨床研究,提取文獻(xiàn)基本情況、受試者納入標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等信息,對其進(jìn)行概括性評(píng)價(jià)。共納入45篇文獻(xiàn)。目前研究均為小樣本研究,部分研究對受試者年齡、性別、左右利手等一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)制定不完善,對卒中病灶部位及是否有其他神經(jīng)系統(tǒng)病損規(guī)定不明確。研究目的主要以探討針刺的即時(shí)效應(yīng)或持續(xù)效應(yīng)為主,所采用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)豐富,但細(xì)節(jié)各異、不成體系?，F(xiàn)今應(yīng)用fMRI進(jìn)行的針刺治療卒中機(jī)理的研究目的與方法豐富,但仍處于起步與探索階段,且缺乏連貫性,實(shí)用性不強(qiáng),需將臨床實(shí)際與研究目的相結(jié)合,尋找相關(guān)性,使研究具備指導(dǎo)意義。

針刺療法;腦梗死;中風(fēng);功能性磁共振成像;臨床試驗(yàn);方法學(xué);文獻(xiàn)研究

卒中是一類對腦組織產(chǎn)生永久性損傷的腦血管疾病,會(huì)導(dǎo)致偏癱、失語等后遺癥,嚴(yán)重降低患者的日常生活質(zhì)量,加重其家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān),是目前世界公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的主要挑戰(zhàn)之一[1-2]。卒中后的健康管理和對癥康復(fù)治療必不可少,患者神經(jīng)系統(tǒng)功能重塑也與之相伴而行[3]。卒中屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇,針刺治療卒中后遺癥已逐漸被世界認(rèn)可,具有較高的臨床療效與安全性,其應(yīng)用價(jià)值肯定[4]。

針刺的中樞神經(jīng)效應(yīng)被認(rèn)為是其產(chǎn)生療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5-7],而其中樞相應(yīng)機(jī)制探討與神經(jīng)影像學(xué)的助力密不可分[8]。血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)是一種較成熟的能反映腦內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的影像技術(shù)[9],已大量應(yīng)用于卒中康復(fù)與針刺作用機(jī)理的臨床研究中[10-11]。fMRI包括兩種主要的形式,其一是在受試者處于靜默狀態(tài)下采集信號(hào)的靜息態(tài)(resting-state)fMRI[12],其二是在受試者進(jìn)行主動(dòng)運(yùn)動(dòng)任務(wù)或接受被動(dòng)刺激任務(wù)引發(fā)信號(hào)變化時(shí)采集的任務(wù)態(tài)(task-based)fMRI[13]?，F(xiàn)今應(yīng)用fMRI進(jìn)行其作用機(jī)理的研究也可分為這兩類。

針刺的靜息態(tài)fMRI研究通常是考察針刺治療前后fMRI信號(hào)變化的[14-15],受試者在掃描時(shí)須保持靜默的視聽封閉狀態(tài),不接受外部刺激。獲取核磁數(shù)據(jù)后,再以不同的數(shù)據(jù)處理方式如大腦區(qū)域一致性(regional homogeneity,ReHo)[16]、低頻振幅(amplitudeoflow-frequencyfluctuation,ALFF)[17]、論述功能連接(functionalconnectivity,FC)[18]、獨(dú)立分量分析(independentcomponentanalysis,ICA)[19]等,判斷腦功能活躍程度的變化。

針刺任務(wù)態(tài)fMRI研究則將針刺作為一種輸入型的被動(dòng)刺激,探討針刺刺激進(jìn)行時(shí)或進(jìn)行后一段時(shí)間內(nèi)大腦激活程度的變化。此類研究旨在探討針刺的即刻效應(yīng)[20]或針刺的持續(xù)效應(yīng)[21],需要一系列預(yù)先設(shè)定的針刺事件或針刺任務(wù)刺激(詳見圖1)使腦區(qū)出現(xiàn)切實(shí)的激活[22]。最常見的有BLOCK設(shè)計(jì)(Ⅰ)[23], single-BLOCK設(shè)計(jì)(Ⅱ)[24]或改良BLOCK設(shè)計(jì)(Ⅲ)[20]、非重復(fù)事件相關(guān)(NRER)設(shè)計(jì)(Ⅳ)[25]、NRER重復(fù)測量設(shè)計(jì)(Ⅴ)[26]等。

圖1 常見的fMRI任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì)模式

目前該領(lǐng)域的研究豐富,但也存在許多問題。受限于檢查與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的難度,應(yīng)用fMRI探討針刺治療卒中作用機(jī)理的研究多為小樣本,且受試者狀態(tài)不統(tǒng)一;研究中掃描方法和參數(shù)不同,結(jié)果也多種多樣。使得該領(lǐng)域的研究缺乏連貫性,較難得出有意義的結(jié)論[27]。鑒于此,本研究對現(xiàn)存文獻(xiàn)進(jìn)行梳理與總結(jié),以期為進(jìn)一步研究的組織與實(shí)施提供參考,進(jìn)而揭示針刺的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究目的

本文檢索了現(xiàn)存的與fMRI、針刺、卒中等關(guān)鍵詞相關(guān)的文獻(xiàn),并根據(jù)概況性評(píng)價(jià)撰寫指南[28],對該主題進(jìn)行概況性評(píng)價(jià),以解決以下問題。①現(xiàn)今應(yīng)用fMRI進(jìn)行針刺治療卒中臨床機(jī)制類研究的概況如何?包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)質(zhì)量等方面。②如何運(yùn)用fMRI開展針刺治療卒中作用機(jī)制的臨床研究?

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①受試者為卒中患者,可存在健康人對照組;②以針刺治療為主要干預(yù)方式;③以BOLD-fMRI作為主要結(jié)局指標(biāo);④試驗(yàn)性隊(duì)列或?qū)φ昭芯俊?/p>

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物研究、文獻(xiàn)研究、案例報(bào)道、綜述類文獻(xiàn),重復(fù)文獻(xiàn)、學(xué)位論文、會(huì)議論文;②同組內(nèi)的受試者病理狀態(tài)不統(tǒng)一,或卒中并非目標(biāo)疾病;③針刺并非主要干預(yù)方法,或干預(yù)方式過多;④fMRI并非主要探討的結(jié)局指標(biāo);⑤文獻(xiàn)質(zhì)量過低,或遺漏數(shù)據(jù)較多。

1.4 檢索策略、文獻(xiàn)篩選和資料提取

以“fMRI”“針刺”為主題詞及關(guān)鍵詞制定檢索策略,在PubMed、EmBase、Cochrane與CNKI、WANFANG、VIP、SinoMed共7個(gè)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索,時(shí)間限制為數(shù)據(jù)庫建庫至2020年6月30日。將所得文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件中并去除重復(fù);以雙人背對背各自篩查的方式對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題與摘要的閱讀并按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩查,達(dá)標(biāo)文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀進(jìn)一步篩查,排除非卒中文獻(xiàn),并建立Excel表。以臨床研究的PICOS原則為指導(dǎo)提取相關(guān)信息[29]。如2位評(píng)價(jià)人員對某結(jié)果存在不同意見,需進(jìn)行討論或由第3位評(píng)價(jià)人員仲裁決定結(jié)果。

2 結(jié)果

最終納入45篇文獻(xiàn)[30-74],發(fā)表時(shí)間集中于近10年。其中中文文獻(xiàn)30篇(占67%),研究均在中國進(jìn)行;英文文獻(xiàn)15篇,12篇(占27%)的研究在中國進(jìn)行,3篇(占7%)研究分別在韓國、德國和美國進(jìn)行。

2.1 受試者一般資料

觀察組例數(shù)方面,45篇文獻(xiàn)以小樣本研究為主,大多選取5～20例患者作為觀察組,未有進(jìn)行樣本量計(jì)算的研究。受試者年齡方面,37篇(占82%)文獻(xiàn)對受試者年齡分布以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”的形式進(jìn)行了報(bào)告,其余8篇(占18%)未對年齡進(jìn)行描述;以各觀察組年齡均數(shù)加權(quán)各組例數(shù),并以-檢驗(yàn)其基本符合正態(tài)分布,年齡分布的范圍為45～70歲,峰值60歲左右。受試者性別方面,7篇(占16%)文獻(xiàn)未對受試者性別進(jìn)行報(bào)道;進(jìn)行報(bào)道的38篇(占84%)中,3篇文獻(xiàn)受試者全部為男性(分別為6、6、7例),另35篇文獻(xiàn)未限制受試者性別,男性受試者基本多于女性(多為1.5倍)。受試者左右利手方面,33篇(占73%)均報(bào)告受試者選取右利手,余12篇(占27%)文獻(xiàn)未對受試者左右利手做出報(bào)道。是否為首次卒中方面,34篇(占76%)文獻(xiàn)說明了當(dāng)次卒中為首次發(fā)作,且排除了其他腦組織影像學(xué)損傷存在;另11篇(占24%)未報(bào)到。卒中類型方面,3篇(占7%)文獻(xiàn)中受試者為缺血性與出血性混合的卒中,并以肢體運(yùn)動(dòng)障礙為研究方向;另42篇文獻(xiàn)限制為缺血性卒中,其中22篇(占49%)研究對象為肢體運(yùn)動(dòng)障礙,4篇(占9%)為肢體感覺障礙,3篇(占7%)限制為卒中后失語癥,其余13篇(占29%)無進(jìn)一步限制。梗死部位方面,26篇文獻(xiàn)報(bào)告了梗死部位,其中發(fā)生于左半球的14篇(占31%),發(fā)生于右半球的11篇(占24%),發(fā)生于左右半球的1篇(占2%);19篇(占42%)未報(bào)告梗死部位。卒中病程方面,36篇(占80%)文獻(xiàn)報(bào)告納入受試者的卒中病程,其中對急性期發(fā)病3 d內(nèi)的研究2篇、2周內(nèi)的研究4篇,對于恢復(fù)期1個(gè)月內(nèi)的研究5篇、3個(gè)月內(nèi)的研究9篇、6個(gè)月內(nèi)的研究3篇、8個(gè)月內(nèi)的研究1篇,對于后遺癥期1至2年內(nèi)的研究共3篇;9篇(占20%)文獻(xiàn)未對納入受試者卒中病程進(jìn)行報(bào)道。

2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

針刺的fMRI研究多為機(jī)理性研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)往往以試驗(yàn)?zāi)康幕蚣僭O(shè)為驅(qū)動(dòng),故以納入研究的不同目的進(jìn)行分類進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式的評(píng)價(jià)。詳見圖2、表1、表2和表3。

圖2 納入文獻(xiàn)的任務(wù)設(shè)計(jì)形式

表1 應(yīng)用BLOCK設(shè)計(jì)的研究

注:a,b,c,d,e所應(yīng)用的任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì);(H)健康對照;A-N真穴位-假穴位;V-S真針刺-假針刺;(E)電針。A激活區(qū)對比

表2 應(yīng)用NRER設(shè)計(jì)的研究

注:a所應(yīng)用的任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì);(H)健康對照

表3 應(yīng)用MIX設(shè)計(jì)的研究

注:a,b所應(yīng)用的任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì);(H)健康對照;A-N真穴位-假穴位;V-S真針刺-假針刺

2.2.1 探討針刺的即時(shí)腦活動(dòng)

探討1種針刺方法的即時(shí)腦活動(dòng)(a)。14篇文獻(xiàn)使用了單一針刺干預(yù)方式并探討其引起的即時(shí)腦活動(dòng)變化。此類研究只設(shè)立一組受試者,進(jìn)行單次針刺操作和單次信號(hào)采集,即單組單次研究(a)。在fMRI任務(wù)設(shè)計(jì)上,6篇文獻(xiàn)以針刺BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),1篇文獻(xiàn)以針刺single-BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),7篇文獻(xiàn)以針刺N(yùn)RER設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng)。此中1項(xiàng)[41]研究在收集fMRI信號(hào)的同時(shí)收集了受試者針刺得氣感量表評(píng)分,又對照了組內(nèi)得氣與不得氣受試者fMRI信號(hào)的區(qū)別。

對比多種針刺(治療)方法的即時(shí)腦活動(dòng)差異,即真針刺與安慰針刺(b)。10篇文獻(xiàn)使用了1種以上的針刺(或非針刺)干預(yù)方式并對比其引發(fā)的即時(shí)腦活動(dòng)變化的差異。一般在所要研究的針刺干預(yù)方式上設(shè)立其安慰對照針刺方法,或?yàn)榉茄ㄎ会槾?或?yàn)榧籴槾?。在分組設(shè)置上,4篇文章以單一觀察組進(jìn)行單組多次對照研究(b1),即組內(nèi)所有受試者按單一順序接受幾種干預(yù)方法,中間以一段洗脫期相隔。3篇文獻(xiàn)應(yīng)用了在隨機(jī)分組后分別給予不同干預(yù)的兩組單次對照研究(b2)。2篇文章在b2研究的基礎(chǔ)上,在洗脫期后進(jìn)行另一種干預(yù)方式,實(shí)現(xiàn)兩組交叉對照研究(b3)。另有1篇文獻(xiàn)顧及了對照穴位、對照針刺方式,設(shè)計(jì)了兩組多次對照研究(b4)。但以上研究的洗脫期長短不一,未說明期間是否進(jìn)行其他治療。在fMRI任務(wù)設(shè)計(jì)上,1個(gè)研究僅采集針刺后靜息態(tài)BOLD信號(hào),4個(gè)研究以針刺BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),2個(gè)研究以針刺附加其他任務(wù)(動(dòng)指運(yùn)動(dòng)或語言測試)的MIX-BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),2個(gè)研究以針刺single-BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),1個(gè)研究以針刺N(yùn)RER＋對指運(yùn)動(dòng)BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng)。

2.2.2 探討針刺治療一段時(shí)間后造成的腦活動(dòng)差異

此類研究均有一段時(shí)間的以針刺治療方案為主的治療期,并在治療前后以靜息態(tài)BOLD信號(hào)或以針刺任務(wù)態(tài)激發(fā)的腦活動(dòng)信號(hào)探討該針刺方案造成的腦活動(dòng)改變,但多次fMRI信號(hào)采集的方式是前后一致的。

探討1種針刺方法一段時(shí)間治療造成的腦活動(dòng)改變。5篇文獻(xiàn)在研究中給予受試者一段時(shí)間的治療,一般是針對于卒中的組穴治療或復(fù)合療法,并在治療前后進(jìn)行2次fMRI信號(hào)采集,即單組前后對照研究(c)。在fMRI任務(wù)設(shè)計(jì)上,本類的5個(gè)研究中,4個(gè)研究采集了針刺后靜息態(tài)BOLD信號(hào),1個(gè)研究以語言測試的BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),將之稱為“療效任務(wù)態(tài)”。

對比多種針刺(治療)方法一段時(shí)間治療造成的腦活動(dòng)改變。14篇文章在研究中對照了兩種治療方法所帶來的腦活動(dòng)差異,即雙組前后對照研究(d)。在fMRI任務(wù)設(shè)計(jì)上,本類的14個(gè)研究中,5個(gè)研究采集了針刺后靜息態(tài)BOLD信號(hào),9個(gè)研究進(jìn)行了BLOCK設(shè)計(jì)的“療效任務(wù)態(tài)”。

在自然恢復(fù)狀態(tài)下比較腦功能活動(dòng)改變。2個(gè)研究在自然恢復(fù)狀態(tài)下比較腦功能活動(dòng)改變,期間是不進(jìn)行針刺干預(yù),在各個(gè)訪視點(diǎn)以針刺BLOCK設(shè)計(jì)激發(fā)腦活動(dòng),即自然恢復(fù)狀態(tài)自身對照研究(e)。

2.3 干預(yù)方式

在進(jìn)行fMRI數(shù)據(jù)采集時(shí),單個(gè)研究中的信號(hào)采集方式或任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì)是前后一致的。靜息態(tài)的研究模式有11個(gè)研究[30-40](占24%)應(yīng)用,且與探討治療前后腦活動(dòng)差異的研究相關(guān)性高(如c、d研究)。而針刺任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì)方式多樣,故對其關(guān)鍵構(gòu)成元素進(jìn)行單獨(dú)提取與陳述。詳見表1、表2、表3。

2.3.1 任務(wù)態(tài)形式

經(jīng)典任務(wù)態(tài)BLOCK設(shè)計(jì)(Ⅰ)被20個(gè)研究[41-60](占44%)應(yīng)用。以針刺后平補(bǔ)平瀉捻轉(zhuǎn)激發(fā)腦活動(dòng)的研究10篇,以針刺后電針刺激研究3篇,此兩者在探究針刺即刻效應(yīng)(a、b)研究中應(yīng)用廣泛;以非針刺任務(wù)(動(dòng)指運(yùn)動(dòng)、語言測試)組織的BLOCK模式分別為5篇與2篇,此兩類在探究一段時(shí)間針刺治療的引起腦活動(dòng)改變(c、d)的研究中常用。電針single-BLOCK任務(wù)(Ⅱ)設(shè)計(jì)應(yīng)用2次[61-62](占4%)。NRER設(shè)計(jì)(Ⅲ)應(yīng)用了7次[63-69](占18%),均為a研究,但多篇作者與內(nèi)容相似,疑似為同一個(gè)研究的不同報(bào)道。5個(gè)研究[70-74]設(shè)計(jì)了針刺與其他運(yùn)動(dòng)方式結(jié)合的MIX設(shè)計(jì),多為在針刺進(jìn)行的同時(shí)進(jìn)行肢體運(yùn)動(dòng)激發(fā)特定的腦活動(dòng)。

2.3.2 任務(wù)態(tài)穴位選取

所有以穴位針刺作為刺激任務(wù)的研究中單穴刺激是主要方式,陽陵泉穴(患側(cè))被使用10次,外關(guān)穴6次(6次患側(cè)、1次健側(cè)),三陽絡(luò)穴(雙側(cè))1次;應(yīng)用雙穴或組穴,合谷穴聯(lián)合外關(guān)穴2次,曲池聯(lián)合足三里1次,四穴以上組穴應(yīng)用4次。

2.3.3 任務(wù)態(tài)刺激方式

19個(gè)研究應(yīng)用平補(bǔ)平瀉捻轉(zhuǎn)進(jìn)行刺激,所有文獻(xiàn)也均描述其由單一針灸師、以固定頻率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行持續(xù)操作,頻率為60～120轉(zhuǎn)/min。6篇文獻(xiàn)應(yīng)用電針刺激,但均未對刺激方式、參數(shù)、時(shí)間等具體描述。

2.3.4 洗脫期時(shí)間

在包含洗脫期的7個(gè)研究中(b1、b3、b4)洗脫期長度不一,2個(gè)研究未給出,3個(gè)研究在數(shù)分鐘(2 min、5 min、6 min),2個(gè)研究以周為單位(2周、4周)。

2.3.5 針刺操作執(zhí)行者

僅17篇文獻(xiàn)(占38%)對針刺干預(yù)的執(zhí)行者進(jìn)行了報(bào)道,為單一的、符合資質(zhì)的、經(jīng)驗(yàn)豐富的針灸師。其余文獻(xiàn)未對此點(diǎn)進(jìn)行描述。

2.4 對照方式

18個(gè)研究(占40%)引入了健康人對照組,其中a研究9篇,b1研究3篇,c研究4篇,d研究2篇。但均為單一干預(yù)下的單詞信號(hào)采集以獲取標(biāo)準(zhǔn)參考數(shù)據(jù)。7個(gè)研究(占16%)應(yīng)用了安慰針刺對照,其中假穴位(A-N)3個(gè)研究,假針刺-觸覺刺激(A-N,V-S)3個(gè)研究, 1個(gè)研究交叉對照了兩種干預(yù)方式。

2.5 結(jié)局指標(biāo)

2.5.1 數(shù)據(jù)處理

fMRI數(shù)據(jù)的后處理方式的選擇也決定了試驗(yàn)結(jié)果的深度與維度,45篇文獻(xiàn)后期處理數(shù)據(jù)的方式不盡相同(詳見表4),所有應(yīng)用經(jīng)典BLOCK模式,包括MIX-BLOCK設(shè)計(jì)的研究數(shù)據(jù)處理模式均為探討腦激活度或腦激活面積,而single-BLOCK模式、NRER任務(wù)設(shè)計(jì)則引入了更多的數(shù)據(jù)分析方式(詳見表2)。

2.5.2 其他結(jié)局指標(biāo)

19個(gè)研究在fMRI檢測之外加入了其他的檢測方式,其中有4個(gè)研究同時(shí)檢測了受試者DTI信號(hào),其他的檢查均為量表類神經(jīng)科查體指標(biāo)。值得一提,6篇研究[32,37,41,58,59,63]將癥狀量表結(jié)果與fMRI數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性分析,找到了與癥狀相關(guān)的腦區(qū)信號(hào)變化,證明針刺-癥狀變化-腦活動(dòng)的相關(guān)性。

表4 fMRI數(shù)據(jù)后處理方式的文獻(xiàn)數(shù) (篇)

3 討論

由于腦功能的復(fù)雜性和針刺干預(yù)的多樣性,設(shè)計(jì)相似的針刺fMRI研究中出現(xiàn)不同、甚至相反結(jié)果的現(xiàn)象普遍存在[75]。制定合理且實(shí)用的研究方法對提高研究可重復(fù)性和結(jié)果的可靠性至關(guān)重要。本文在現(xiàn)存文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,首次分析了基于fMRI的針刺治療卒中臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)現(xiàn)狀,試圖為今后的研究提供新思路。

3.1 受試者一般資料及納排標(biāo)準(zhǔn)

BOLD信號(hào)對血流、血氧水平的依賴性較高[76],腦血管病本有復(fù)雜的神經(jīng)定位病損與臨床癥狀,腦血管病損狀態(tài)下的BOLD信號(hào)的采集更需要嚴(yán)格選取受試者,也需要在遵循卒中流行病學(xué)基本規(guī)律的前提下對多種協(xié)變量進(jìn)行亞組分析以得到全面的結(jié)果。

樣本量。更大的樣本量有助于統(tǒng)計(jì)效力的提高[77],但受限于fMRI的檢查難度,本文所納入研究的樣本量較小,均數(shù)在15例左右。有研究建議此類研究應(yīng)至少具有20例的樣本量[78],今后同類研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)盡量在保證試驗(yàn)質(zhì)量的前提下加大樣本量以滿足各類亞組分析。

年齡。人體腦功能與結(jié)構(gòu)的變化與年齡密切相關(guān),隨著年齡增長腦內(nèi)物質(zhì)代謝能力開始下降[79],腦退行性病變已發(fā)生[80]。卒中患者神經(jīng)影像質(zhì)量不一致,應(yīng)控制納入受試者年齡集中于小范圍內(nèi)以減少異質(zhì)性。本文所納入的研究患者年齡以50～70歲為主,與卒中的流行病學(xué)數(shù)據(jù)類似。

性別。以往影像學(xué)研究顯示,性別會(huì)導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能活動(dòng)的差異[81]。不僅如此,人種、教育程度等差異也會(huì)導(dǎo)致腦功能的不一致[82]。故今后的研究中,可僅納入一種性別的受試者,或以性別為協(xié)變量進(jìn)行亞組分析。

左右利手。左右利手造成的大腦的優(yōu)勢與非優(yōu)勢半球的結(jié)構(gòu)與功能差異會(huì)使fMRI信號(hào)產(chǎn)生差異[83-84],故左右半球卒中患者的臨床癥狀、信號(hào)采集結(jié)果也會(huì)不同。在試驗(yàn)時(shí)加入對左右利手測試可客觀地對左右利手進(jìn)行分類[71,85]。

病灶部位與臨床癥狀。卒中神經(jīng)功能的缺失與重建是fMRI研究的重點(diǎn),應(yīng)期望納入一組病位高度重合的患者進(jìn)行研究,推薦以O(shè)CSP分型制定納入人群[86],以保證病灶單一、癥狀相似、病因基本一致。目前研究多選擇發(fā)生于基底節(jié)區(qū)或放射冠處的單一病灶,使研究更有針對性。同時(shí)也應(yīng)限制為卒中首次發(fā)作和排除其他神經(jīng)系統(tǒng)遺留病損對結(jié)果的影響。

病程限定。不同時(shí)期的卒中患者身體狀態(tài)不同[3],一般發(fā)病后3周的急性期,病情不穩(wěn)定、癥狀變化較快;3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)期病情穩(wěn)定,是康復(fù)治療的最佳時(shí)期,腦功能變化較快;而后遺癥期,癥狀變化不大,腦功能趨于穩(wěn)定。松散病程限制顯然不利于研究,目標(biāo)人群病程應(yīng)依據(jù)研究目的以及需要探討的針刺干預(yù)方式進(jìn)行限定,使結(jié)果貼合臨床實(shí)際。

3.2 研究設(shè)計(jì)

針刺的即時(shí)與后續(xù)效應(yīng)大致可概括針刺的效應(yīng)模式。猶如針刺即刻的“得氣”感[87-88],其中樞作用的機(jī)制需要高時(shí)間分辨率進(jìn)行捕捉,而BOLD信號(hào)的即時(shí)性滿足了這一需求?，F(xiàn)有文獻(xiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式也基本覆蓋研究者需要的目標(biāo),不同模式間并無優(yōu)劣之分,研究應(yīng)考慮自身的目的與假設(shè),適當(dāng)安排fMRI檢測方式。

對于目的為探索單一穴位、單一行針手法所造成的即時(shí)中樞效應(yīng),a、b類研究中的BLOCK模式是最適宜的選擇。BLOCK模式通過不斷采集重復(fù)交替出現(xiàn)的施加刺激與靜息狀態(tài)所激發(fā)的BOLD信號(hào),鎖定針刺操作時(shí)的腦激活區(qū)。但MIX-BLOCK設(shè)計(jì)在針刺同時(shí)附加一系列其他任務(wù),使腦活動(dòng)較接受單一刺激時(shí)更復(fù)雜,易混淆確切的針刺效應(yīng)[89]。故此種復(fù)雜任務(wù)設(shè)計(jì)方法仍需進(jìn)一步研究,由簡至繁的對照研究[71-72]是理想探索模式。

BLOCK設(shè)計(jì)中不斷累積的針刺持續(xù)效應(yīng)會(huì)使信號(hào)的基線上抬[25]。一些改良的研究方式如single-BLOCK模式[24],將刺激事件與靜息狀態(tài)延長至數(shù)分鐘且僅重復(fù)1次;又如改良BLOCK模式[20],將各個(gè)刺激事件與靜息狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)時(shí)間長短的調(diào)整而不同于傳統(tǒng)的平均分配。這些設(shè)計(jì)均在一定程度上減少了針刺效應(yīng)的疊加。

NRER設(shè)計(jì)是近年來針刺研究創(chuàng)立的并已廣泛應(yīng)用的任務(wù)模式[25]。此種設(shè)計(jì)需要一特定“事件”,即某項(xiàng)獨(dú)立的針刺操作,在針刺事件時(shí)不進(jìn)行核磁信號(hào)掃描,而在緊鄰此項(xiàng)事件前后會(huì)被安排兩段掃描,此時(shí)要求受試者保持靜止?fàn)顟B(tài)的,但其間的信號(hào)變化是由此種針刺事件引發(fā)的,與針刺后的持續(xù)效應(yīng)相關(guān)。一些非持續(xù)性的、計(jì)量性的手法刺激可以應(yīng)用此種任務(wù)設(shè)計(jì),比如醒腦開竅針法[90]。以此為基礎(chǔ)的NRER重復(fù)測量模式[91-92],在執(zhí)行針刺操作后安排多次一定時(shí)間間隔的掃描,以探討針刺效應(yīng)的衰退表現(xiàn)。

對于探討一段時(shí)間針刺治療對患者所帶來的長期影響的研究(c、d),可采用靜息態(tài)或“療效任務(wù)態(tài)”信號(hào)獲取方式。此類研究將fMRI視作一種療效判定標(biāo)準(zhǔn),故一些對照組的設(shè)置如健康人對照、陽性治療方法或空白對照是必要的。在此不需要過于關(guān)注針刺的即時(shí)效應(yīng)等問題,但需要采用公認(rèn)的、通用的任務(wù)設(shè)計(jì)模式,如“療效任務(wù)態(tài)”中也可應(yīng)用一些非針刺任務(wù)定向性地引出腦活動(dòng)來對比治療前后的變化[54-58]。

3.3 針刺干預(yù)

針刺BLOCK模式需要一種簡單的、可重復(fù)持續(xù)的針刺操作,捻轉(zhuǎn)手法是很好的選擇。但研究指出不同的提插或捻轉(zhuǎn)操作引發(fā)的腦活動(dòng)變化是不同的[93],顧及到針刺操作者的個(gè)體差異所帶來的fMRI信號(hào)差異,在執(zhí)行捻轉(zhuǎn)任務(wù)時(shí)保證操作的穩(wěn)定與達(dá)標(biāo)是重要環(huán)節(jié)。故執(zhí)行與報(bào)告研究時(shí),仍需遵循STRICTA[94],將針刺穴位、手法細(xì)節(jié)以及是否由統(tǒng)一操作者實(shí)施進(jìn)行規(guī)范。

電針刺激因持續(xù)、可控性在理論上更貼合于任務(wù)態(tài),但實(shí)際上更多的應(yīng)用于穴位特異性的研究中[95-97]。而眾多研究采用電刺激參數(shù)細(xì)節(jié)不盡相同,是否產(chǎn)生相似的腦活動(dòng)變化有待于進(jìn)一步研究。

3.4 對照設(shè)置

所納入的研究中僅有不到半數(shù)的研究設(shè)置了健康對照,通過患者-健康人fMRI信號(hào)的對照可以很容易確認(rèn)異常部位與異常信號(hào),有利于數(shù)據(jù)分析使研究的方向性更明確。大多數(shù)研究得出的結(jié)論僅為何處腦區(qū)存在激活或抑制,但健康人是否有相同變化不得而知。

針刺干預(yù)方式需排除安慰劑因素與其他混雜因素,安慰針刺或空白對照、陽性干預(yù)方式的對照對證明針刺的特異性效應(yīng)是有意義的。fMRI研究中同樣可以加入假穴位、假刺激[46-47]以及假針刺裝置[98]等,以達(dá)到盲法及模擬干預(yù)的目的。

3.5 fMRI數(shù)據(jù)的處理和結(jié)局指標(biāo)的選擇

fMRI數(shù)據(jù)的得當(dāng)處理與解讀需要解剖、病理、神經(jīng)科學(xué)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科的綜合考量[99]。隨著各領(lǐng)域的研究不斷發(fā)展,各種不同的數(shù)據(jù)后處理方法結(jié)果的聯(lián)合解讀,是今后數(shù)據(jù)處理的發(fā)展方向[100],即運(yùn)用局部功能分化的ALFF、ReHo及FCD等方法所確定的腦激活重復(fù)部位作為種子點(diǎn),再進(jìn)行功能整合的FC、ICA、圖論等方法獲得腦功能整體的聯(lián)系[100-101]。

對神經(jīng)系統(tǒng)病損癥狀的描述神經(jīng)科量表仍是最適用的工具,在進(jìn)行臨床研究時(shí)加入對患者癥狀的描述是必要的。一些其他的影像學(xué)方法如彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)[102]、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)[103]的加入可使結(jié)果更加多元化。在報(bào)告針刺引起的腦活動(dòng)改變的同時(shí),應(yīng)找到其與臨床癥狀的聯(lián)系,使針刺機(jī)理的臨床研究更具備實(shí)用性。在保證核磁數(shù)據(jù)采集質(zhì)量的基礎(chǔ)上,運(yùn)用不同的數(shù)據(jù)分析方法,并與臨床觀測指標(biāo)相結(jié)合,挖掘數(shù)據(jù)的潛在價(jià)值。如HAN X等[63]通過受試者FMA、NIHSS評(píng)分與其DTI數(shù)據(jù)的相關(guān)性研究,找到針刺效應(yīng)腦區(qū),再通過針刺后興趣區(qū)信號(hào)與癥狀評(píng)分建立相關(guān)性聯(lián)系,證明針刺的中樞特異效應(yīng);歐芳元等[32]通過Brunnstrom分級(jí)與核磁數(shù)據(jù)的相關(guān)性建立聯(lián)系證明針刺效應(yīng);Li Y等[37]將CSS癥狀變化與核磁數(shù)據(jù)建立聯(lián)系。

4 結(jié)論

現(xiàn)今應(yīng)用fMRI進(jìn)行的針刺治療機(jī)理的研究方法豐富,基本覆蓋針刺機(jī)理研究的目的需求,但仍處于起步與探索階段。文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量不一致,關(guān)注點(diǎn)過多,而缺乏連貫性。且所納入研究大多僅局限于fMRI結(jié)果變化,所采集的信號(hào)與癥狀變化相關(guān)性差,實(shí)用性不強(qiáng)。對結(jié)果進(jìn)行Meta分析[75]等計(jì)量性描述為時(shí)尚早。

研究者需要根據(jù)研究目的、針刺操作方法以及以往的同類研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),選擇最適宜的fMRI任務(wù)范式。一些標(biāo)新立異或過于復(fù)雜的方法,會(huì)使研究出現(xiàn)斷檔,與以往研究不銜接,結(jié)果也不具備參考價(jià)值。故總結(jié)對今后的研究的建議如下。

明確研究目的,鎖定待探討的針刺方法及其目標(biāo)人群。從臨床實(shí)際出發(fā),根據(jù)自身研究目的查閱已有的同類研究文獻(xiàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),使任務(wù)設(shè)計(jì)和針刺方法貼合,以保證該領(lǐng)域研究的連貫性和結(jié)果的實(shí)用性。

在納入受試人群時(shí)盡量降低組內(nèi)異質(zhì)性?？s小受試者的年齡范圍,盡量為首次發(fā)病,并對受試者的性別、左右利手、教育水平等基本資料進(jìn)行統(tǒng)一,根據(jù)研究目的限定卒中病程、梗死部位、臨床癥狀等,在保證試驗(yàn)質(zhì)量的基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量。

在設(shè)計(jì)fMRI信號(hào)采集的任務(wù)態(tài)時(shí),使任務(wù)簡單化、可重復(fù)化。針刺穴位和操作方法選擇盡量單一,規(guī)定針刺操作、信號(hào)采集等外界因素一致以減少偏倚而保證數(shù)據(jù)質(zhì)量,有利于后續(xù)研究和結(jié)果的整合分析。

設(shè)立待研究針刺方法的對照方法以及健康人對照組以提高結(jié)果的可信度。

引入多種fMRI數(shù)據(jù)分析方法或其他臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià),借鑒非針刺干預(yù)的相似研究,以此建立不同研究間的聯(lián)系,使針刺機(jī)制類研究更加多元化。

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2021-01-23

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2018YFE0181700)

閆巖(1992—),男,住院醫(yī)師,博士,Email:18602688722@163.com

張春紅(1964—),女,主任醫(yī)師,博士,Email:drzch1113@163.com

R246.6

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2021.10.1280

1005-0957(2021)10-1280-13