羅曉丹 林舉擇 黃 丹 黃旭暉 曾紅科△

（1.華南理工大學醫(yī)學院，廣東 廣州 510006；2.廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學科學院，廣東 廣州 510080）

膿毒癥一直是急危重癥醫(yī)學界基礎研究及臨床研究的熱點與難點，具有病情危重、進展迅速、死亡率高及治療費用昂貴等特點，至今仍然是全球嚴峻的公共衛(wèi)生問題。膿毒癥的各種病理生理過程可能引起或加重肝功能損害，肝功能損害有可能影響膿毒癥的疾病進程及預后［1］。目前針對各個重要臟器支持治療中，膿毒癥肝功能衰竭支持治療效果不盡人意，對膿毒癥肝功能損害進行及時有效的預警，有利于防止病情進一步惡化及改善膿毒癥的預后［2-4］。

根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)，肝功能損害可歸于中醫(yī)學“肝瘟”“脅痛”“疫毒”“黃疸”范疇。楊薇等［5-6］認為膿毒癥的肝功能損害是因為膿毒癥痰熱、血瘀、邪毒入侵，導致氣血津液耗竭，屬于中醫(yī)黃疸中的“急黃”；將肝功能衰竭歸因為濕熱瘀毒及中寒濕滯兩方面。對肝衰竭而言，可遵循中醫(yī)“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”的評估與防治原則；《丹溪心法》指出“鼓脹又名單鼓，此乃脾虛之甚”，《寓意草》認為本病是“脾胃之衰微所致”。因此，“胃氣”的盛衰直接影響肝衰竭的預后［7-8］。

目前尚無針對膿毒癥肝功能損害等急性肝功能損害的評分標準，臨床上常用的肝功能評估標準包括肝硬化Child-Pugh評分、終末期肝病評估模型（MELD）、常見不良反應事件評價標準（CTCAE）肝功能分級等系統(tǒng)，均有一定的使用局限性及偏倚，不能全面地反映膿毒癥肝功能損害程度［9-10］。茹清靜等［11-13］初步建立“胃氣”定量評估模型，制定相對客觀的、定量化的指標，對肝衰竭病情評估、指導臨床用藥、療效標準的評價和預后的判斷提供中醫(yī)辨證論治依據(jù)。中醫(yī)關于肝功能的胃氣定量評估理論的提出，為膿毒癥肝衰竭的臨床預測與治療帶來新的希望與新的策略。本研究擬使用胃氣定量評估對比MELD評分、CTCAE分級等肝功能評估系統(tǒng)對膿毒癥肝功能損害評估的相關性，并進行各肝功能評分系統(tǒng)、危重癥評分系統(tǒng)對膿毒癥肝衰竭/肝衰竭前期的預測效能以及預后的評估研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2018年11月19日到2019年8月8日在廣東省人民醫(yī)院重癥監(jiān)護病房一區(qū)、二區(qū)及急診綜合重癥監(jiān)護病房住院的膿毒癥患者86例，其中男性53例，女性33例。1）納入標準：（1）符合Sepsis 3.0診斷標準，序貫器官衰竭評分（SOFA）≥2分，感染或懷疑感染患者，診斷為膿毒癥。采用快速SOFA（qSOFA）評分，意識改變，呼吸頻率(RR)≥22次/min，收縮壓≤100 mmHg，2項或以上陽性時診斷［14］。（2）年齡大于14周歲。（3）同意并簽署知情同意書。2）排除標準：排除因各種急慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭、酒精性肝病、藥物性肝病等起病入院的患者。研究觀察過程中避免使用對肝功能有損害風險的藥物，如發(fā)展至肝衰竭予以人工肝治療。本研究設計的臨床試驗，已通過廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會審查批準，審查批件號為粵醫(yī)科倫理2018445H（R1）號［No.GDREC2018445H（R1）］，粵醫(yī)科倫理2017188H號（No.GDREC2017188H）。

1.2 研究方法 本研究為單中心前瞻性真實世界的臨床觀察隊列研究。一般資料在入組當天采集，并對入組病例進行編號，收集其基本信息，7 d內死亡率及發(fā)生肝衰竭/肝衰竭前期［14］等臨床轉歸情況，同時取外周血送本院中心實驗室檢測肝功能生物化學指標、凝血指標等，并進行終末期肝病模型（MELD）評分及常見不良反應事件評價標準（CTCAE）肝功能分級（4.03）。

1）“胃氣”評價：入選時由兩位有中醫(yī)執(zhí)業(yè)資格的資深主治醫(yī)師或副主任醫(yī)師根據(jù)食欲、腹脹、胃氣上逆、腹瀉、乏力、舌苔、脈象7方面進行“胃氣”損傷證候評分［12］。1～7分為“胃氣受損”；7～14分為“胃氣大傷”；14～21分為“胃氣衰敗”。2）一般情況評價：入院時行格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分、序貫器官衰竭評分（SOFA）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）。3）肝衰竭：臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。急性肝衰竭：急性起病，2周以內出現(xiàn)肝性腦?。á蚨然蛞陨希┎⒊霈F(xiàn)：（1）乏力非常明顯，伴消化道癥狀，如明顯腹脹、厭食、嘔吐、惡心等；（2）短時間內黃疸出現(xiàn)進行性加重，血清總膽紅素（TBIl）每日升高≥17.1 mmol/L或者高于10倍ULN；（3）PT-A≤40%（或INR≥1.5），排除其他因素，表現(xiàn)明顯出血的傾向；（4）肝臟影像學提示進行性縮小。根據(jù)肝衰竭臨床分期，肝衰竭前期臨床表現(xiàn)為嚴重消化系統(tǒng)癥狀如明顯腹脹、厭食、嘔吐伴惡心乏力等；轉氨酶明顯上升，身目黃染進行性加重，總膽紅素每日上升≥17.1 mmol/L，或在85.5～171 mmol/L之間；40%＜PT-A≤50%（INR＜1.5），表現(xiàn)明顯出血的傾向［15］。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用IBM SPSS 26.0（USA）統(tǒng)計軟件。對于年齡等正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，ALT等非正態(tài)計量資料以M（IQR）表示。所有計量資料均進行方差齊性檢驗，如兩組方差齊時，兩組均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗分析；如方差不齊時，組間比較使用兩獨立樣本秩和檢驗。肝功能CTCAE分級等資料分析使用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。性別等計數(shù)資料采用陽性數(shù)（百分比）表示，組間比較使用列聯(lián)表和χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。使用Spearman相關分析胃氣定量評估與MELD評分，Pearson相關分析胃氣定量評估與CTCAE分級兩兩之間的關系及相關系數(shù)，P＜0.05有相關性。描述受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算各個曲線下面積評價各個指標的預測能力，AUC＞0.5的模型即有臨床應用價值，依據(jù)各指標的ROC曲線的確定最佳臨界值分組。所有入組病例以入組7 d內出現(xiàn)死亡有無為因變量（Y：無=0；有=1）；以年齡、性別、胃氣定量評分、MELD評分、CTCAE分級、GCS評分、SOFA評分、APACHEⅡ評分8個因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，篩選出與膿毒癥死亡相關的預測因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 根據(jù)胃氣定量評估分組的肝功能損害特征 膿毒癥患者86例，其中男性53例，女性33例；年齡17～91歲，平均（61.84±16.64）歲。根據(jù)“胃氣”損傷證候積分定量標準［12］將膿毒癥患者分為胃氣受損組（25例）、胃氣大傷組（38例）及胃氣衰敗組（23例），其中胃氣受損組7 d內肝衰竭/肝衰竭前期及死亡例數(shù)均為0；胃氣大傷組7 d內有2例發(fā)生肝衰竭/肝衰竭前期（5.26%），12例死亡（31.58%）；胃氣衰敗組7 d內有15例患者發(fā)生肝衰竭/肝衰竭前期（65.22%），死亡9例（39.13%）；各組之間肝衰竭/肝衰竭前期秩和檢驗的P值為0.000，死亡秩和檢驗的P值為0.003，差異均有統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1 膿毒癥患者根據(jù)胃氣定量評估分組的預后情況

根據(jù)“胃氣”損傷證候分級的3組病例從年齡、性別、肝功能酶學指標、膽汁淤積指標、合成指標5方面，共9個肝功能實驗室指標，進行秩和檢驗（見表1）。秩和檢驗結果提示3組之間年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。從9項肝功能指標方面分析，酶學指標丙氨酸轉氨酶（ALP）、天冬氨酸轉氨酶（AST），膽汁淤積指標血總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）及合成指標白蛋白（ALB）在各組之間差異有統(tǒng)計學（P＜0.05）。

表1 “胃氣”損傷證候分級肝功能損害特征（±s）

表1 “胃氣”損傷證候分級肝功能損害特征（±s）

組別胃氣受損組胃氣大傷組胃氣衰敗組n 25 38 23性別［n（%）］男15（60.00）23（60.53）15（65.22）女10（40.00）15（39.47）8（34.78）年齡（歲，images/BZ_44_1075_1473_1095_1515.png±s）65.12±15.61 58.55±17.65 63.70±15.70酶學指標［U/L，M（IQR）］ALT 19（31）30（58.25）30（70）AST 28（34.5）47.5（76.75）55（386）膽汁淤積指標［M（IQR）］TBIL（μmol/L）12.5（10.2）23.25（30.95）52.4（64，6）DBIL（μmol/L）3.8（4.65）8.65（20.85）31（41.9）GGT（U/L）40.5（55）54（136.5）65（110）ALP（U/L）64（35.5）102（96.25）79（147）TBA（μmol/L）4.6（9.5）7.2（10.4）8.15（101.475）合成指標［M（IQR）］ChE（U/L）3 281（2 218.5）3 526.5（1 971）2 503（2 841）ALB（g/L）26.5（5.95）28.65（6.85）26.4（9）

2.2 胃氣定量評估與MELD評分、CTCAE分級的相關性分析 將胃氣定量評估與MELD評分進行Spearman相關分析，結果顯示胃氣定量評估與MELD評分的相關系數(shù)rs=0.492，胃氣定量評估與MELD之間存在正相關關系，即隨著胃氣定量評分的升高，MELD評分逐漸增加；P值為0.000，相關關系有統(tǒng)計學意義。將胃氣定量評估與CTCAE評分進行Pearson相關分析，結果顯示胃氣定量評估與CTCAE分級的相關系數(shù)rp=0.910，胃氣定量評估與CTCAE分級之間存在正相關關系；P值為0.000，相關關系有統(tǒng)計學意義。

2.3 不同評分系統(tǒng)對肝衰竭/肝衰竭前期的預測效能根據(jù)膿毒癥患者是否發(fā)生肝衰竭/肝衰竭前期，分為兩組，其中非肝衰竭/肝衰竭前期組69例，肝衰竭/肝衰竭前期組17例，使用獨立樣本t檢驗對比兩組之間年齡、性別、胃氣定量評估、MELD評分、CTCAE分級、GCS評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分差異，分析不同肝功能評分系統(tǒng)及危重癥評分系統(tǒng)對肝衰竭/肝衰竭前期的預測效能（表2）。

表2 不同評分系統(tǒng)對肝衰竭/肝衰竭前期的預測效能（±s）

表2 不同評分系統(tǒng)對肝衰竭/肝衰竭前期的預測效能（±s）

注：與肝衰竭/肝衰竭前期比較，△P＜0.05。下同。

組別非肝衰竭/肝衰竭前期肝衰竭/肝衰竭前期n 69 17性別［n（%）］男42（60.87）11（64.71）女27（39.13）6（35.29）年齡（歲）61.13±17.60 64.71±12.02胃氣定量評估9.65±3.68△16.71±2.59 MELD評分15.33±9.39△23.01±9.92 CTCAE分級［n（%）］0級13（18.84）△0（0）1級29（42.03）△0（0）2級10（14.19）△0（0）3級15（21.74）△8（47.06）4級2（2.90）△9（52.94）GCS評分（分）10.95±4.04 9.79±3.85 SOFA評分（分）7.21±3.30△11.54±3.26 APACHEⅡ評分（分）19.50±6.38 21.54±5.90

結果顯示，非肝衰竭/肝衰竭前期組與肝衰竭/肝衰竭前期組在年齡、性別方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。使用不同的肝功能評分系統(tǒng)，非肝衰竭/肝衰竭前期組與肝衰竭/肝衰竭前期組在胃氣定量評估、MELD評分及CTCAE分級比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。使用不同的危重癥評分系統(tǒng)，非肝衰竭/肝衰竭前期組與肝衰竭/肝衰竭前期組在SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；GCS評分、APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

描繪肝衰竭/肝衰竭前期預測的ROC曲線，計算胃評估氣定量評估、MELD評分及CTCAE分級曲線下面積評價其對肝衰竭/肝衰竭前期的預測能力（圖2）。胃氣定量評估作為肝衰竭/肝衰竭前期預測的ROC曲線下面積為0.922，P=0.000，預測閾值為14（敏感度0.882，特異性0.884）；MELD評分作為肝衰竭/肝衰竭前期預測的ROC曲線下面積為0.712，P=0.007，預測閾值為17（敏感度0.765，特異性0.638）；CTCAE分級作為肝衰竭/肝衰竭前期預測的ROC曲線下面積為0.920，P=0.000，預測閾值為2（敏感度1.0，特異性0.754）。3種評估模型對肝衰竭/肝衰竭前期的ROC曲線下面積以胃氣定量評估最大，預測效能最理想，胃氣定量評估大于14分膿毒癥患者發(fā)生肝衰竭/肝衰竭前期風險高。

圖2 3種肝功能評估系統(tǒng)預測肝衰竭/肝衰竭前期ROC曲線

2.4 死亡多因素Logistic回歸分析 膿毒癥病例以入組7 d內出現(xiàn)死亡有無為因變量，（Y：無=0；有=1）；以年齡、性別、胃氣定量評分、MELD評分、CTCAE分級、GCS評分、SOFA評分、APACHEⅡ評分共8個因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析（向前步進，似然比），系統(tǒng)自動剔除年齡、性別、MELD評分、CTCAE分級、GCS評分、SOFA評分、APACHEⅡ評分7個因素，得出胃氣定量評估是膿毒癥死亡的獨立危險因素［HR=1.269（1.099～1.464），P=0.001］，差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

近半個世紀以來，臨床醫(yī)生建立了Child-Pugh評分、MELD評分、CTCAE分級等評估模型，使得科學評價肝功能成為可能，是目前臨床上最常廣泛應用的3個評價肝衰竭的模型系統(tǒng)。Child-Pugh分級標準是一種臨床上常用的對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準；該評估系統(tǒng)對肝硬化以外的肝功能評估不適用，且受主觀性影響較大，不能真實反映肝臟本身的功能水平，對不同肝硬化患者的病情區(qū)分度較差［16-17］。MELD評分系統(tǒng)是Kamath等采用了血清肌酐、總膽紅素、INR及肝病原發(fā)病因作為參數(shù)，通過數(shù)學公式計算得分［18］；膽紅素、凝血指標等評估參數(shù)與急性及慢性肝功能損害的嚴重程度及預后有密切相關，也是肝衰竭或肝衰竭前期的診斷標準之一，因此對于非慢性肝病終末期如膿毒癥導致的急性肝功能損害有一定的評估價值，但并不能全面反映膿毒癥肝損害程度。該評分系統(tǒng)同樣是主要適用于肝硬化等終末期肝病，肝外因素導致的血肌酐、膽紅素波動影響MELD評分的準確性，該評分模型建立的群體基礎是以酒精性肝病為主的歐美患病人群，能否很好地應用于以乙肝患者為主體的中國，有待進一步研究［19］。CTCAE分級［20］廣泛應用于腫瘤臨床藥物試驗中，根據(jù)ALT、ALP、AST、TBIL水平分級，臨床操作簡單易行。臨床藥物實驗導致的肝功能損傷發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|性肝毒性作用。適應性免疫攻擊可能是藥物性肝損害（DILI）的最后共同事件，損傷模式復雜多樣，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。雖然病理機制不完全相同，與膿毒癥導致的肝功能損害的有重疊的病理學表現(xiàn)，因此CTCAE分級對于膿毒癥導致的肝功能損害也有一定的評估價值，但同樣不能全面反映膿毒癥肝損害程度，也容易受肝外因素導致的ALP、TBIL升高影響分級的準確性。

胃氣學說是中醫(yī)重要的基礎理論之一，脾胃學說的重要組成部分，起始于《黃帝內經》，發(fā)展于《傷寒論》，奠定于《脾胃論》［7］。廣義的“胃氣”是指人體的正氣，即后天“元氣”，狹義的“胃氣”即胃腑之氣，是臟腑活動的物質基礎?！拔笟狻辈粌H能發(fā)揮胃腸道的生理功能，還是元氣、宗氣、營氣、衛(wèi)氣和五臟六腑功能活動的物質基礎［21］。茹清靜等［11-13］將胃氣損傷證候進行積分定量，應用于慢性肝衰竭的評估，延伸了胃氣學說的臨床應用范疇，并為肝功能評估提供更簡單客觀、操作性強的中醫(yī)辨證標準，具有重要的臨床應用價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)胃氣定量評分分級的不同證候群——“胃氣受損”“胃氣大傷”及“胃氣衰敗”之間與肝功能損害的酶學指標（ALT、AST）、膽汁淤積指標（TBIL、DBIL）、合成指標（ALB）損傷程度平行，能全面地反映肝功能損傷情況；胃氣定量評分越高，膿毒癥相關肝功能損害越嚴重，肝衰竭發(fā)生率越高，死亡率越高。

胃氣定量評估與臨床廣泛應用的MELD評分及CTCAE分級均呈正相關關系，且相關程度高，證實胃氣定量評估在膿毒癥肝功能評估方面具有良好的穩(wěn)定性及一致性，這與茹清靜［11］的研究證實胃氣損傷模型和MELD評分模型均能預測肝衰竭患者的短期預后結論相一致。非肝衰竭/肝衰竭前期與肝衰竭/肝衰竭前期的獨立t檢驗結果及肝衰竭預測ROC曲線均證實胃氣定量評估不僅適用于慢性肝衰竭的評估，與MELD評分及CTCAE分級相比，不因肝外因素影響個別指標變化，進而影響肝功能評估的準確性，對膿毒癥肝衰竭/肝衰竭前期具有敏感度及特異性，有較高的預警效能。

郭麗穎等［8］提出的“有胃氣則生，無胃氣則死”。胃氣在重癥患者的預后評估中起著重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，胃氣定量評估是膿毒癥死亡的獨立危險因素，相比臨床上廣泛應用的危重癥評分系統(tǒng)如GCS評分、SOFA評分、APACHEⅡ評分及年齡、性別、其他肝功能評估系統(tǒng)如MELD評分、CTCAE分級等，對膿毒癥的預后如死亡率等具有更好的預測價值。對膿毒癥患者進行胃氣定量評估，有利于及時識別肝功能損害、肝衰竭的發(fā)生發(fā)展，準確評估死亡風險；在西醫(yī)積極抗感染、保護器官功能、改善微循環(huán)等綜合治療的基礎上，使用中醫(yī)手段顧護胃氣、存津液、調氣機，以期為膿毒癥的臨床評估與治療帶來新的希望與新的策略，從而提高膿毒癥的救治水平及降低死亡風險。

“胃氣”理論是中醫(yī)基礎理論的重要觀點之一，應該加以挖掘、發(fā)揚。本研究拓展了胃氣定量評估在膿毒癥肝功能評估的應用，以期為膿毒癥相關的肝衰竭/肝衰竭前期預警提供中醫(yī)辨證論治依據(jù)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：曾紅科負責提出研究選題和設計研究方案；羅曉丹負責實施研究、調研整理文獻、設計論文框架、起草論文、修訂論文和終審論文；林舉擇、黃旭暉負責胃氣定量評估及指導性支持；黃丹負責采集整理數(shù)據(jù)。