樊 莉,陳茂山,牟德武,杜松麗,尹 恒,楊宏偉，

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 研究生院，貴州 遵義 563099;2.遂寧市中心醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，四川 遂寧 629000)

全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，占女性所有惡性腫瘤的24.5%，嚴重危害女性身心健康[1- 2]。盡管乳腺癌篩查廣泛開展，越來越多的患者能實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，然而仍有6%～10%的患者在初診時即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌(M1期)，該類患者中位生存時間為18～24個月，5年和10年生存率分別為27%和13%[3-5]。腋窩淋巴結(jié)(Axillarylymphnode，ALN)狀態(tài)在一定程度上可反映腫瘤生物學(xué)行為，能對患者進行準確TNM分期，以評估預(yù)后、指導(dǎo)治療，在早期乳腺癌患者中廣泛應(yīng)用[6-7]。然而，初診轉(zhuǎn)移性乳腺癌未考慮腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，均歸于Ⅳ期乳腺癌[6]。在初診Ⅳ期乳腺癌患者中，ALN狀態(tài)能否對該類患者進行預(yù)后再分層、指導(dǎo)臨床診療，目前尚不明確。因此，本研究收集美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(Surveillance,epidemiology,and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫中初診Ⅳ期乳腺癌患者病例資料，分析淋巴結(jié)分期與初診Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，評價其臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過SEER*Statv 8.3.8軟件，選取美國國立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫中2004年1月至2015年12月初次診斷為Ⅳ期乳腺癌的女性患者的病例資料。

1.2 篩選標準 納入標準：①確診年份為2004年1月至2015年12月；②性別：女；③年齡≥18歲；④經(jīng)病理確診乳腺癌；⑤腫瘤TNM分期為Ⅳ期；⑥單側(cè)乳腺癌；⑦接收手術(shù)治療；⑧腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)及轉(zhuǎn)移數(shù)明確。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②無隨訪數(shù)據(jù)。

1.3 研究指標 收集患者的種族、年齡、婚姻狀況、病理類型、淋巴結(jié)活檢總數(shù)、淋巴結(jié)陽性數(shù)目、組織學(xué)分級、腫瘤大小、雌激素受體(Estrogen receptor，ER)狀態(tài)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)狀態(tài)、人表皮生長因子受體2(Human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)狀態(tài)、放療及化療情況、轉(zhuǎn)移部位、生存時間及死亡原因等參數(shù)信息。參照第6版AJCC乳腺腫瘤TNM分期對患者進行腫瘤分期[8]，根據(jù)術(shù)后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)，將患者分為N0期(無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N1期(1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N2期(4～9枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N3期(≥10枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)4組。激素受體(hormonereceptor，HR)包括ER和PR，其中任一為陽性則定義為HR陽性，僅ER和PR均為陰性時定義為HR陰性。本研究以乳腺癌特異生存((Breast cancer specific survival,BCSS)為研究終點，定義為從疾病診斷到因乳腺癌死亡的時間間期(月)，非乳腺癌相關(guān)死亡和失訪作刪失處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用StataSE15.0軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)值變量采用中位數(shù)及四分位間距(IQR)進行統(tǒng)計描述，臨床病理特征轉(zhuǎn)換為分類變量，采用頻數(shù)進行統(tǒng)計描述，淋巴結(jié)不同分期間的臨床病理特征差異采用卡方檢驗或K-W秩和檢驗。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，采用Log-rank進行生存率比較。采用Cox單因素分析，將單因素分析P值小于0.1或臨床考慮有意義的參數(shù)納入多因素Cox比例風險回歸模型。所有檢驗均為雙側(cè)尾，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入病例特征 共5 721例病例納入本研究，所有患者均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，患者中位年齡57歲(IQR:48～68歲)，其中腋窩淋巴結(jié)分期分別為N0期1 022例(17.86%)、N1期1 796例(31.39%)、N2期1 532例(26.78%)及N3期1 371例(23.96%)。中位隨訪33個月(IQR:17～60個月)，乳腺癌特異性死亡3 237例，其中N0期484例、N1期940例、N2期913例及N3期900例。不同淋巴結(jié)分期之間患者的年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤組織學(xué)分級及是否放療的分布無差異(P>0.05)，手術(shù)方式、病理類型、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、化療情況及轉(zhuǎn)移部位的頻數(shù)分布有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，見表1)。

表1 不同淋巴結(jié)狀態(tài)Ⅳ期乳腺癌患者的基本特征(n=5 721)

2.2 預(yù)后分析 單因素Cox分析顯示，患者的淋巴結(jié)分期、年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)分級、病理類型、腫瘤大小、ER、PR、HER-2、放療、化療和轉(zhuǎn)移部位均與初診Ⅳ期乳腺癌預(yù)后相關(guān)。上述預(yù)后相關(guān)變量納入多因素Cox比例風險回歸模型進行獨立預(yù)后分析，結(jié)果顯示：腋窩淋巴結(jié)分期越高患者的預(yù)后越差,相較于N0期，N1期(HR=1.18，95%CI：1.06～1.32,P=0.003)、N2期(HR=1.22，95%CI：1.16～1.29,P<0.001)和N3期(HR=1.22，95%CI：1.17～1.26,P<0.001)患者的BCSS均更差。此外，患者的年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)分級、腫瘤大小、免疫組化受體狀態(tài)(ER、PR、HER-2)、放療、化療及轉(zhuǎn)移部位均是初診Ⅳ期乳腺癌的獨立預(yù)后因素(見表2)。采用Kaplan-Meier法繪制不同淋巴結(jié)分期乳腺癌患者的BCSS曲線，經(jīng)Log-rank檢驗顯示差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=108.55,P<0.001，見圖1)。

表2 影響初診Ⅳ期乳腺癌患者特異性生存的單因素和多因素分析

圖1 初診Ⅳ期乳腺癌不同淋巴結(jié)分期的BCSS

2.3 亞組分析 根據(jù)患者臨床病理特征采用多因素Cox模型進行亞組分析。在浸潤性導(dǎo)管癌患者中，淋巴結(jié)分期越高，患者的預(yù)后越差，N1期(HR=1.22，95%CI：1.07～1.37,P=0.003)、N2期(HR=1.26，95%CI：1.18～1.34,P<0.001)和N3期(HR：1.21，95%CI=1.16～1.27,P<0.001)均較N0期患者的BCSS差(見圖2)。在浸潤性小葉癌亞組，腋窩淋巴結(jié)分期為N1期(HR=0.89，95%CI：0.53～1.49,P=0.668)、N2期(HR=0.94，95%CI：0.74～1.20,P=0.625)和N3期(HR=1.12，95%CI：0.97～1.30,P=0.119)的BCSS與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者無統(tǒng)計學(xué)差異(見圖3)。在HR陰性亞組中N0與N1期的患者的乳腺癌特異性生存無統(tǒng)計學(xué)差異，且不受腫瘤大小、HER-2狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位及化療的影響；在除浸潤性小葉癌以外的其他亞組人群中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4枚以上患者的預(yù)后均較未轉(zhuǎn)移患者差(見表3)。

圖2 初診Ⅳ期浸潤性導(dǎo)管癌不同淋巴結(jié)分期的BCSS

圖3 初診Ⅳ期浸潤性小葉癌不同淋巴結(jié)分期的BCSS

表3 影響初診Ⅳ期乳腺癌患者特異性生存的亞組分析

3 討論

ALN狀態(tài)是乳腺癌患者腫瘤TNM分期的關(guān)鍵指標之一，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。準確的ALN分期對早期乳腺癌患者能進行預(yù)后分層、指導(dǎo)治療及改善預(yù)后[9-11]。AJCC乳腺癌TNM分期將患者劃分為不同預(yù)后類別，而初診遠處轉(zhuǎn)移患者不管局部腫瘤大小及ALN分期均歸為Ⅳ期乳腺癌[6]，即Ⅳ期乳腺癌不再根據(jù)ALN分期進一步對患者進行分層。ALN分期能否為初診Ⅳ期乳腺癌患者提供預(yù)后信息和進一步進行預(yù)后分層，目前尚缺乏相關(guān)證據(jù)及參考數(shù)據(jù)。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫大樣本病例進行分析，結(jié)果顯示ALN狀態(tài)與Ⅳ期乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)，提示ALN分期能對初診Ⅳ期乳腺癌患者進行預(yù)后分層，但在不同特征患者中其預(yù)后評估價值不同。

ALN是乳腺原發(fā)腫瘤的主要轉(zhuǎn)移部位之一，其狀態(tài)反映了腫瘤負荷及生物學(xué)行為[7,12]。自AJCC乳腺癌TNM分期創(chuàng)立即將ALN轉(zhuǎn)移與否作為腫瘤分期的標準。隨著對乳腺癌研究的深入，目前ALN分期參照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目進行劃分[8,13]。研究表明，在特定腫瘤大小條件下，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與患者預(yù)后成負相關(guān)，每增加一枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡風險增加6%[14]。本組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在不同ALN狀態(tài)及轉(zhuǎn)移數(shù)狀態(tài)下，初診Ⅳ患者的預(yù)后隨著ALN轉(zhuǎn)移數(shù)的增加而變差，腋窩淋巴結(jié)為N0期、N1期、N2期及N3期患者3年 BCSS分別為64.39%、62.90%、57.56%及53.20%。芬蘭一項前瞻性單中心隊列研究表明，在Ⅳ期乳腺癌患者中ALN未轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為33個月，而ALN轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為19個月，該研究將ALN根據(jù)轉(zhuǎn)移數(shù)進一步分層后發(fā)現(xiàn)ALN為N1期、N2期和N3期3組患者間的預(yù)后無差異(P=0.78)[15]。該研究樣本量較小，其納入的病例中N0期16例、N1期22例、N2期15例和N3期8例。Tang等[16]對SEER數(shù)據(jù)庫中7 379例Ⅳ期乳腺癌病例進行分析發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與M1期患者的預(yù)后相關(guān)，其中淋巴結(jié)為N3期患者的預(yù)后較N0期更差,但N2期與N0/N1期患者的生存率無顯著差異，作者認為可能與轉(zhuǎn)移部位不同有關(guān)。本研究納入SEER數(shù)據(jù)庫中5 721例Ⅳ期乳腺癌病例，結(jié)果顯示淋巴結(jié)為N2期患者預(yù)后較N0期差且不受轉(zhuǎn)移部位影響，可能原因為Tang等的研究納入的ALN分期為臨床分期，而本研究采用了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的準確病理分期，應(yīng)該能提供更可靠的信息。此外，Tang等[16]的研究還發(fā)現(xiàn)在有遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，N0期患者比N1期的預(yù)后更差，與本研究結(jié)果不一致?？赡茉蛞皇荰ang等的研究未將腫瘤T分期納入分析；二是ALN并非乳腺癌轉(zhuǎn)移的唯一途徑，不同部位及生物學(xué)特性腫瘤可越過腋窩淋巴結(jié)向遠處擴散或者通過血運轉(zhuǎn)移[17-18]。在淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移時即存在遠處轉(zhuǎn)移，可能提示腫瘤的侵襲性更強、生物學(xué)特性差異或者轉(zhuǎn)移途徑的不同，導(dǎo)致更差的預(yù)后，其確切機制有待進一步研究。因此，臨床中對于初診Ⅳ期乳腺癌患者仍需關(guān)注ALN狀態(tài)，對于接受手術(shù)患者本研究提示ALN分期能將患者進一步進行預(yù)后分類，為臨床決策提供一定參考信息。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后具有廣泛的異質(zhì)性，不同分子分型和轉(zhuǎn)移部位患者的預(yù)后顯著不同[19-21]。本研究在不同分子亞型患者中進行亞組分析，在HR陰性亞組中N0與N1期的患者的BCSS無差異，且不受腫瘤大小、HER-2狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位及化療的影響。由于HR狀態(tài)既是乳腺癌的預(yù)后評估指標，也是內(nèi)分泌治療敏感預(yù)測因子，而HR陰性患者預(yù)后相對較差[19,22]。該類患者中淋巴結(jié)的無轉(zhuǎn)移或低轉(zhuǎn)移即出現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移，常提示腫瘤侵襲性強，此時淋巴結(jié)低負荷轉(zhuǎn)移可能未體現(xiàn)出預(yù)后評估價值。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在不同病理類型腫瘤中淋巴結(jié)分期與預(yù)后的關(guān)系不同。在Ⅳ期浸潤性小葉癌亞組，淋巴結(jié)狀態(tài)與預(yù)后未見相關(guān)性。浸潤性小葉癌往往具有診斷時年齡較大、腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)侵犯較多等特點[23]。大部分Ⅳ期浸潤性小葉癌患者診斷時分期更晚，生存期限較短，不易觀察到各淋巴結(jié)分期之間的差異[24]。與浸潤性導(dǎo)管癌相比，浸潤性小葉癌在肺、肝、腦中的轉(zhuǎn)移相對較少見，易轉(zhuǎn)移至軟腦膜、腹膜表面、腹膜后、胃腸道、生殖器官和骨[25]，而SEER數(shù)據(jù)庫病例未能獲得此類轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)。在常見的肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移患者中，本研究提示淋巴結(jié)分期均與預(yù)后有相關(guān)性，但是否對其他部位轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌預(yù)后有相關(guān)性有待研究。

本研究為登記數(shù)據(jù)庫病例研究，受限于數(shù)據(jù)庫資料的獲取存在一定的局限性，未能獲得具體治療方案信息，且納入患者大部分為白種人或黑種人、亞裔患者樣本量較小。盡管存在一定的局限性，本研究對較大樣本初診Ⅳ期病例進行分析，在缺乏足夠高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)條件下能為臨床提供一定的參考信息。