肝癌合并糖尿病患者地中海飲食與運動的研究進展

王燕，張齊，陶明，陳靜，何凌峰

南京市六合區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 211500

肝癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一。2018年全球癌癥統(tǒng)計報告調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，肝癌的發(fā)病率和病死率分別居全球癌癥發(fā)病和病死的第6位和第4位，肝癌全性別標準化發(fā)病率為9.3/10萬，病死率為8.5/10萬。2018年全球新增肝癌84.1萬例，病死78.1萬例，分別占所有腫瘤發(fā)病和病死例數(shù)的4.7%和8.2%。糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可引起血糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂的綜合征。中國成年糖尿病患病率不斷升高，從2000年的6.5%增加至2013年的10.9%，且可能持續(xù)高速增長。糖尿病患者惡性腫瘤的患病率明顯較高，糖尿病本身的病理生理改變，如高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血糖、慢性炎癥、免疫系統(tǒng)損傷、機體的氧化應(yīng)激狀態(tài)可促進某些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。中國成年人群中，糖尿病或較高的血糖水平會增加罹患肝癌和重大慢性肝病的風(fēng)險。隨著糖尿病患者患病時間的延長，肝癌的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，可明顯降低原發(fā)性肝癌合并糖尿病患者的機體免疫功能，預(yù)后較差。良好的飲食方式與較低的肝細胞癌肝癌發(fā)生率、較低的病死率密切相關(guān)，生活方式干預(yù)是最安全有效的肝癌合并糖尿病患者的管理方法，有利于恢復(fù)和促進患者的生命健康，提高生活質(zhì)量。研究顯示，有氧運動或無氧運動，低脂肪低碳水化合物飲食均可降低肝內(nèi)甘油三酸酯蓄積量，可改善患者的代謝狀態(tài)，延緩肝臟疾病的進展。目前，地中海飲食可在糖尿病患者的日常飲食中發(fā)揮作用，配合規(guī)律運動和運動處方，可明顯影響患者的胰島素分泌，提高機體對胰島素的敏感性、減少體脂、消除糖尿病癥狀并防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥，借助多種機制對肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤發(fā)揮保護作用，從而提高患者的生活質(zhì)量并延長生存期，且不良反應(yīng)小、易于實施、價格低廉。本文就地中海飲食及運動在肝癌合并糖尿病患者中的作用作一綜述。

1 地中海飲食

1.1 概述

地中海飲食是以地中海地區(qū)居民的膳食結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的飲食方式，橄欖油是其主要食用脂肪，鼓勵攝入新鮮蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類、全谷物的食物，配合規(guī)律的體育運動，逐漸被推崇為一種可持續(xù)發(fā)展的飲食形式，逐漸廣泛應(yīng)用于心血管疾病及代謝綜合征、帕金森和阿爾茨海默病、惡性腫瘤等的預(yù)防和治療中。

1.2 對糖尿病的影響

隨著人們生活質(zhì)量的提高，肉類和油脂類食物的攝入量明顯增加，導(dǎo)致血液中總膽固醇、甘油三酯水平升高，食物中膳食纖維含量攝入不足，使糖尿病的患病風(fēng)險日益增加。飲食干預(yù)對血糖、體重、血脂的改善均可產(chǎn)生一定的積極影響，同時還能延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的進展，降低病死率，是最經(jīng)濟、有效的衛(wèi)生保健策略之一。經(jīng)常食用水果、蔬菜、適量飲酒、清淡飲食是中國糖尿病患者的主要影響因素。

大量研究表明，地中海飲食對2型糖尿病有保護作用。地中海飲食鼓勵新鮮蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類、谷類的攝入，橄欖油是主要的脂肪來源，較少食用紅色或加工后的肉類，以及隨餐食用少量的葡萄酒。地中海飲食可對糖尿病患者產(chǎn)生積極影響，具體原因包括以下五個方面：①富含抗氧化劑食物，地中海飲食中存在著多種天然抗氧化劑，如新鮮蔬菜水果、紅葡萄酒中富含的維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、番茄紅素、類黃酮、輔酶Q等均可改善糖尿病患者的氧化應(yīng)激指標和脂質(zhì)過氧化作用，降低胰島素抵抗。②富含多酚食物，通過降低糖異生能力、改善胰島素抵抗、調(diào)控胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、調(diào)節(jié)相關(guān)酶類的活性、清除氧自由基等，可降低患者的體重，達到改善糖脂代謝、防治糖尿病的目的。③食物中鎂含量較高，鎂攝入可修復(fù)或保護胰島β細胞的生理功能，促進葡萄糖及其酵解產(chǎn)物的磷酸化，增加機體對胰島素的敏感性，從而將血糖調(diào)至正常水平。④膳食纖維，抑制葡萄糖及脂類的吸收，增加胰島素的敏感性，使患者產(chǎn)生飽腹感、降低腸道消化酶活性、激活糖原合成過程、促進胰島功能修復(fù)作用降低血糖水平。⑤富含不飽和脂肪酸食物，改善胰島素抵抗情況，降低葡萄糖的利用，降低糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平。

長期堅持地中海飲食，可使罹患2型糖尿病的風(fēng)險降低20%～23%，隨機對照試驗的結(jié)果表明，地中海飲食可使HbA1c水平降低0.30%～0.47%，心血管事件風(fēng)險降低28%～30%。這主要是因為地中海飲食多具有抗炎和抗氧化作用，可通過減少促炎因子的釋放來降低先天免疫系統(tǒng)激活的細胞因子水平，同時增加抗炎細胞因子，有利于使機體產(chǎn)生抗炎環(huán)境，從而改善外周組織對胰島素的敏感性和血管內(nèi)皮功能，最終延緩代謝綜合征、2型糖尿病和動脈粥樣硬化的進展。地中海飲食及其主要成分（橄欖油、堅果和紅酒）與胰島素抵抗和2型糖尿病呈負相關(guān)，其富含多酚食物，多酚可能通過不同的機制影響2型糖尿病患者的血糖水平，如促進組織中葡萄糖的攝取，以改善其對胰島素的敏感性。研究顯示，非酒精性脂肪肝患者對地中海飲食的良好依從性與較低的胰島素抵抗相關(guān)。

1.3 地中海飲食對肝癌的影響

流行病學(xué)研究表明，飲食中包含全麥、纖維、水果和蔬菜與降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。地中海飲食中的天然產(chǎn)品對肝癌的預(yù)防和治療有積極意義，如葡萄、黑加侖、李子、石榴、十字花科蔬菜、法國豆、西紅柿、蘆筍、大蒜、姜黃、姜、大豆、米糠和一些可食用的大型真菌。這些膳食天然產(chǎn)物及其活性成分可以以多種方式影響肝癌的發(fā)展進程，如抑制肝癌因子的活性，抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移，提高機體免疫功能并增強化療藥物作用。

地中海飲食中的羥基酪醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，有很強的抗氧化能力，具有抗血栓形成、降低血糖的作用，可以預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、抑制腫瘤的生長和細胞增殖、影響細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡、預(yù)防和治療淀粉樣蛋白沉積疾病。橄欖、苦苷具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纖維化活性，可明顯減輕氧化/亞硝化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，可改善肝損害的組織學(xué)和血清標志物水平，抑制腫瘤壞死因子-β1介導(dǎo)的肝星狀細胞活化及caspase 3活化，通過轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2介導(dǎo)的血紅素加氧酶-1的誘導(dǎo)實現(xiàn)肝保護。不飽和脂肪酸可調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)信號通路、DNA甲基化、影響細胞膜組成和細胞的生理功能、抑制腫瘤細胞的增殖并誘導(dǎo)其調(diào)亡、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)氧化應(yīng)激平、影響脂質(zhì)過氧化及自由基形成過程，從而調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲與轉(zhuǎn)移過程。ω-3多不飽和脂肪酸通過激活線粒體細胞膜凋亡通路、下調(diào)肝癌細胞抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）的表達、促進細胞膜脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物的細胞毒作用、抑制環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX2）/前列腺素E2（prostaglandin E2，PG E2）蛋白的表達和激活WNT/β-catenin通路，可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并在一定程度上降低肝癌細胞的侵襲能力。研究顯示，番茄紅素干預(yù)48 h能夠?qū)⒏伟〩epG2細胞周期阻滯于G/G期、調(diào)節(jié)HepG2細胞Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）和Bcl-2 mRNA的表達、提高 BAX/Bcl-2比值、上調(diào)caspase 3蛋白的表達、抑制肝癌HepG2細胞增殖并促進其凋亡，進而對人肝癌HepG2細胞生長發(fā)揮一定的抑制作用。意大利和希臘的病例對照研究評估地中海飲食評分（mediterranean diet score，MDS）與肝細胞癌的相關(guān)性分析，多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，與MDS評分為0～3分的肝細胞肝癌患者相比，MDS評分為4分的肝細胞肝癌患者的OR為0.66，MDS≥5分肝細胞肝癌患者的OR為0.51，趨勢具有顯著性差異，嚴格遵守地中海飲食可能可以預(yù)防肝細胞癌。

2 運動

2.1 對糖尿病的影響

糖尿病運動干預(yù)日益受到醫(yī)學(xué)界的認可和重視。運動可通過多種機制改善外周組織對胰島素的敏感性、控制血糖含量、改善患者體內(nèi)血脂的水平、緩解病情進展，主要機制包括以下五個方面：①運動誘導(dǎo)可明顯上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運相關(guān)基因的表達，提高組織對葡萄糖的攝取能力及肌糖原合成能力，進而發(fā)揮降糖作用。②運動可增加能量消耗，促進HbA1c的分解，釋放更多的氧，提高骨骼肌對血液中葡萄糖的直接攝取和利用；③運動也可使體重減輕，使糖尿病患者更好地控制血糖；④通過增強胰島素分泌能力及組織對胰島素的敏感性，減輕糖尿病患者胰島素抵抗或促進骨骼肌血液循環(huán)，增加毛細血管數(shù)量、促進能量消耗增多，以達到降低血糖的效果；⑤運動可抑制白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平，改善糖尿病患者的炎性狀態(tài)。

羅祖純等對早期糖尿病患者采用Ⅳ級運動處方進行訓(xùn)練，每次60 min，每周3次，以健美操、有氧舞蹈為主，輔助瑜伽、形體拉伸放松動作，運動心率控制在最大心率的50%～80%，堅持18個月后結(jié)果顯示，患者的胰高血糖素樣肽-1水平升高、空腹血糖和餐后2 h血糖降低，表明胰高血糖素樣肽-1具有保護胰島β細胞的作用，能夠促進胰島素的合成和分泌，增強了胰島β細胞對血糖的敏感性。高強度間歇運動（5 min熱身運動，心率控制在最大心率的50%～70%，高強度運動1 min，心率控制在最大心率的70%～90%，休息1 min，重復(fù)以上循環(huán)10次），每周3天，持續(xù)12周后，患者體重指數(shù)、腰圍、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbAlc、總膽固醇及甘油三酯水平均低于本組干預(yù)前，高密度脂蛋白水平高于本組干預(yù)前，這可能與高強度訓(xùn)練上調(diào)氧化應(yīng)激通路基因表達、增加骨骼肌細胞內(nèi)AMP/ATP濃度比、加快肌糖原分解速率、促進脂肪氧化、改善骨骼肌對胰島素敏感性有關(guān)，在提高血糖控制能力、減脂效果上有一定的優(yōu)勢。

2.2 對肝癌的影響

運動通過誘導(dǎo)抑癌基因的表達，降低血清性激素、炎性因子或增加抗炎因子水平，延緩甚至阻止抗氧化劑的丟失、改善自然殺傷細胞的數(shù)量或功能，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。作為一種有效的輔助治療手段，運動療法可減慢腫瘤的生長速度，緩解腫瘤患者的不良心理情緒、減輕腫瘤治療過程中的不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，被臨床廣泛關(guān)注。

研究表明，體育鍛煉不僅可以抑制肥胖癥、糖尿病和非酒精性脂肪肝的發(fā)病風(fēng)險，還可以降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。在沒有代謝紊亂的情況下，運動鍛煉也會發(fā)揮重要的抗腫瘤作用。與有氧訓(xùn)練組小鼠相比，久坐小鼠的腦垂體、肝臟、脾臟和腸道中均存在惡性腫瘤細胞。有氧運動訓(xùn)練可以有效緩解全身炎性反應(yīng)，降低促炎因子水平，提高抗炎細胞因子和趨化因子的水平，包括細胞因子級聯(lián)和腫瘤進展的主要調(diào)節(jié)劑（IL-1β、TNF-α和IL-6）。飲食和鍛煉可誘導(dǎo)全基因組差異DNA甲基化和基因簇的表達，對表觀基因組進行了廣泛的重新編程，從而豐富碳水化合物/脂質(zhì)代謝途徑和肌肉發(fā)育過程，強調(diào)了表觀遺傳機制的功能相關(guān)性，并將其作為生活方式改變與表型改變間的接口。持續(xù)運動與降低肝細胞肝癌的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，長期保持可使肝癌的患病風(fēng)險降低26%～36%。運動干預(yù)用于肝癌導(dǎo)管化療栓塞術(shù)術(shù)后患者的效果較確切，可影響機體的生理、心理和精神狀態(tài)，改善肺功能，提高心輸出量，有效緩解癌因性疲乏程度，并能明顯提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

近年來，糖尿病與腫瘤的發(fā)病率逐漸升高，均是影響公眾健康的嚴重疾病。糖尿病是肝癌的高危因素之一，糖尿病本身的病理生理改變，如高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血糖、慢性炎癥、免疫系統(tǒng)損傷、機體的氧化應(yīng)激增加了肝癌的發(fā)生風(fēng)險，積極治療糖尿病可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險。地中海飲食結(jié)構(gòu)中的牛奶、橄欖油、魚肉等，可減少腹部脂肪、血糖、血脂和胰島素抵抗水平，有益于糖尿病預(yù)防和控制?？茖W(xué)運動可增加胰島素受體的親和力和（或）胰島素受體的數(shù)目，調(diào)節(jié)胰島素抵抗和脂肪因子水平，改善外周組織對胰島素的敏感性，進而改善糖、脂代謝水平。地中海飲食通過細胞信號傳導(dǎo)途徑及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可在一定程度上降低腫瘤細胞的侵襲力，在預(yù)防和肝癌的治療上有重要作用。大量的動物實驗和臨床研究證實，運動，特別是長期、規(guī)律的中等強度運動，可以減少腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。對于肝癌合并糖尿病患者，地中海飲食聯(lián)合運動，可直接預(yù)防和治療肝癌，同時也可通過改善患者的血糖水平來延緩病情的進展，是一種成本和風(fēng)險都相對較低且效果較好的公共衛(wèi)生干預(yù)措施。