張冬冬，翟春寶

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）是一種可發(fā)生在身體各器官的異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤，它起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，能夠產(chǎn)生激素，部分病人可伴有類癌綜合征。NENs通?？煞譃榕R床癥狀性的（功能性的），及無(wú)癥狀的（非功能性的）。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（colorectal neuroendocrine neoplasms，CRNENs）多屬于非功能性的。有資料顯示，2001年至2010年我國(guó)的胃腸胰NENs患病人數(shù)持續(xù)上升，其中直腸和胰腺NENs的增幅最大，十年間分別增長(zhǎng)約2.5倍及5倍左右，在納入的2 010例病人中，胰腺部位最常見(jiàn)（31.5%），其次是直腸NENs（29.6%）。由世界衛(wèi)生組織出版的第5版NENs分類分級(jí)系統(tǒng)將NENs分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、癌（NEC）及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌/非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm，MiNEN），根據(jù)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)及核分裂相可進(jìn)一步將NET分為G1、G2、G3級(jí)。

結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Colon neuroendocrine neoplasms，結(jié)腸NENs）因?yàn)楹币?jiàn)，常與直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasms，RNENs）作為一個(gè)整體研究，但這兩個(gè)臨近部位的NENs無(wú)論在病理特征還是預(yù)后等方面差異均較大。結(jié)腸NENs早期癥狀不明顯，因腹部不適就診時(shí)常已處于Ⅲ—Ⅳ期，且多為NEC或混合性腺癌，預(yù)后差，左右半結(jié)腸NENs預(yù)后也不同，左側(cè)劣于右側(cè)。而大部分RNENs可通過(guò)直腸指檢觸及息肉樣改變或通過(guò)內(nèi)鏡檢查較早發(fā)現(xiàn)，大多為NET，且常見(jiàn)的是G1級(jí)，較少數(shù)會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，晚期表現(xiàn)與直腸惡性腫瘤相同的生物學(xué)特性，如大便習(xí)慣改變、便血及肛周不適等，但總體預(yù)后較結(jié)腸NENs好。

1 CRNENs外科治療

在進(jìn)行相關(guān)治療前，對(duì)結(jié)直腸NENs的術(shù)前評(píng)估是必不可少的。超聲內(nèi)鏡（Endoscopic ultrasound，EUS）、生長(zhǎng)抑素受體顯像（somatostatin-receptor scintigraphy，SSRS）等可明確腫塊大小，周圍血供，并預(yù)測(cè)手術(shù)的可行性，對(duì)疾病的分期及預(yù)后的評(píng)定有一定意義。但SSRS在受檢組織密度低或體積小的器官中，病變的檢測(cè)是很困難的。68Ga-DOTATATE PET/CT在發(fā)現(xiàn)微小病變、結(jié)構(gòu)復(fù)雜病變以及判斷原發(fā)病灶、評(píng)估療效等方面優(yōu)勢(shì)更明顯。而對(duì)于RNENs，雖然大多數(shù)呈低度惡性，縱然腫瘤直徑不足1 cm，也建議完善腹CT和盆腔MRI檢查，除外轉(zhuǎn)移灶。

1.1 內(nèi)鏡治療

有關(guān)共識(shí)中指出CRNENs應(yīng)按照腺癌的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療。對(duì)于未轉(zhuǎn)移且腫瘤直徑＜10 mm的CRNENs內(nèi)鏡下切除效果良好，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。陳振道等人對(duì)腫瘤最大徑未達(dá)2 cm的無(wú)轉(zhuǎn)移、無(wú)周圍淋巴血管浸潤(rùn)及未深入肌層的結(jié)腸NENs病人采用ESD實(shí)現(xiàn)了全部精確的切除，所有觀察病人腫瘤組織皆被完整切除，未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

直腸NENs在直徑＜10 mm，沒(méi)有侵入到固有肌層，暫無(wú)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，內(nèi)鏡下切除是最常用的方式，透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resecion using a cap，EMR-C）是在EMR基礎(chǔ)上使用透明帽輔助切除腫瘤組織，較EMR切除率高，較ESD能更完整的切除腫瘤，但缺點(diǎn)是穿孔和出血，張莉等對(duì)比EMR-C及ESD在RNENs手術(shù)中治療效果發(fā)現(xiàn)，EMR-C手術(shù)時(shí)間短，且術(shù)后并發(fā)癥較少，推薦這種改良版EMR術(shù)式。我國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)直徑在1～2 cm的局限在黏膜下層的RNENs和可疑T2期的1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與外科手術(shù)治療相比優(yōu)先考慮ESD，因?yàn)樗梢暂^好保留胃腸道功能。

1.2 手術(shù)治療

病變部位可切除且無(wú)梗阻的結(jié)腸NENs，常使用類似結(jié)腸腺癌的根治性外科手術(shù)治療。因病人的預(yù)后情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，惡性程度高者還需清掃周圍淋巴結(jié)，甚至擴(kuò)大清掃區(qū)域；但對(duì)于轉(zhuǎn)移及晚期結(jié)腸NENs病人，因?yàn)槌３霈F(xiàn)梗阻并發(fā)癥，應(yīng)先處理原發(fā)病灶，后續(xù)通過(guò)手術(shù)及放化療治療轉(zhuǎn)移灶，減瘤術(shù)可改善病人生存質(zhì)量。當(dāng)RNENs瘤體較大（＞2 cm），或存在侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可選擇根治性切除術(shù)，如經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)或經(jīng)肛門局部切除術(shù)等。現(xiàn)如今，病人的生存質(zhì)量是術(shù)后考慮的重點(diǎn)，經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)（transanal minimally invasive surgery，TAMIS）是經(jīng)肛門的可用于全直腸系膜病變切除術(shù)，給中低位病人保肛帶來(lái)希望。但對(duì)于介于1～2 cm間的直腸NET，尚未統(tǒng)一最佳術(shù)式，最近一項(xiàng)回顧性研究顯示，1～2 cm的直腸非轉(zhuǎn)移性NET接受根治性切除與局部切除相比，兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.39，

P

＝0.10），并未獲得顯著生存益處。

2 藥物治療

最近研究發(fā)現(xiàn)，某些特征性的基因分子變化可能是NENs發(fā)病機(jī)制之一，并可作為新的NENs治療靶點(diǎn)。在胃腸胰NENs遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)傳導(dǎo)通路等核心通路數(shù)量減少較常見(jiàn)；Yao等對(duì)200多例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）樣本進(jìn)行的一項(xiàng)基因測(cè)序的研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤致病因子1（MEN1）、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（DAXX）、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖（ATRX）等是胰腺NENs的關(guān)鍵基因，與之前報(bào)道的結(jié)果相似。在CRNENs中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、CpG島甲基化表型（CIMP）及干細(xì)胞因子受體（c-kit）突變等更具特異性。一些結(jié)直腸NEC被發(fā)現(xiàn)過(guò)度表達(dá)c-kit蛋白，推測(cè)c-kit突變可能發(fā)生在結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（CRNEC）的亞群中并作為一種在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中積累的異常分子，生長(zhǎng)抑素類似物蘭瑞肽被發(fā)現(xiàn)可能對(duì)高表達(dá)c-kit蛋白的NEC有效。Digiacomo等研究得出BRAF突變可能是一種CRNEC的致癌驅(qū)動(dòng)因素，Dizdar等發(fā)現(xiàn)只有結(jié)腸NEC存在BRAFV600E突變，導(dǎo)致該亞組病人的突變頻率為46.7%，此外，鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1 V600E（BRAFV600E）突變與高水平的絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK）磷酸化和晚期腫瘤顯著相關(guān)，靶向治療藥物BRAF抑制劑索拉菲尼和MEK抑制劑曲米替尼可以抑制BRAFV600E陽(yáng)性的NEC生長(zhǎng)。有研究顯示程序性死亡-1受體（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）在少數(shù)胃腸胰NENs中表達(dá)，并且該特征與疾病的演變有顯著的相關(guān)性，單克隆抗體免疫治療有望在結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（CRNENs）中發(fā)揮療效。這些靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)是治療的新希望，但還需大數(shù)據(jù)證實(shí)，已被批準(zhǔn)用于NENs的藥物日漸增多，雖然一些藥物暫時(shí)僅用于胰腺NENs，但也將適用于CRNENs。

2.1 SSAs

生長(zhǎng)抑素類似物（SSAs）是系統(tǒng)性治療分化良好、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NET的基礎(chǔ)。SSAs通過(guò)與g蛋白偶聯(lián)生長(zhǎng)抑素受體（g-protein-coupling somatatin receptor，SSTRs）結(jié)合發(fā)揮作用，SSTRs分布較廣，可以調(diào)節(jié)激素分泌和腫瘤細(xì)胞增殖。長(zhǎng)效奧曲肽可以顯著緩解癥狀、抑制腫瘤增殖作為晚期胃腸胰NENs一線基礎(chǔ)用藥，獲得國(guó)內(nèi)外指南一線推薦。在一項(xiàng)前瞻性研究（PROMID研究）中，證實(shí)了長(zhǎng)效奧曲肽的抗增殖作用，镥-177治療腸NET的3期臨床試驗(yàn)（NETTER-1），試驗(yàn)對(duì)象是中腸NENs病人，使用奧曲肽對(duì)晚期、不能手術(shù)或進(jìn)展期延長(zhǎng)的治療取得了陽(yáng)性結(jié)果。在一項(xiàng)將近7年的回顧性研究中，對(duì)于不可切除的前腸或后腸NET使用SSAs治療，其療效及安全性較好，疾病控制率達(dá)75%，客觀緩解率為8.3%，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.2 靶向治療

對(duì)于不可手術(shù)或手術(shù)后出現(xiàn)肝臟等器官轉(zhuǎn)移的病人，靶向治療符合現(xiàn)在的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）和受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑舒尼替尼（sunitinib）的分子靶向療法已在臨床實(shí)踐中被批準(zhǔn)用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺NENs。依維莫司對(duì)癌細(xì)胞有干擾其生長(zhǎng)且抑制傳播的作用，還可以改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)免疫。評(píng)估依維莫司治療NENs的最新臨床研究RADIANT 4顯示，該藥物既可治療肺部腫瘤，也可治療源自胃腸道的腫瘤。有研究結(jié)果表明，使用依維莫司的平均疾病進(jìn)展時(shí)間為11個(gè)月，而安慰劑組為3.9個(gè)月。

靶向藥物受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑是抗血管生成藥物中的一類。索凡替尼是由我國(guó)自主研發(fā)的，更適用于我國(guó)國(guó)人的靶向藥物，其主要作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1，F(xiàn)GFR1），通過(guò)抑制這些受體以阻斷幫助腫瘤生長(zhǎng)的血管生成，索凡替尼還具備免疫調(diào)節(jié)的活性，通過(guò)對(duì)集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞以促進(jìn)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。索凡替尼在我國(guó)的Ⅰ—Ⅲ期對(duì)非胰腺來(lái)源的NENs研究具有較好效果，不良反應(yīng)主要是蛋白尿及高血壓，但可控制。徐建明教授在2019CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上回顧分析了索凡替尼的研究之路，并口頭公布了索凡替尼在中國(guó)晚期非胰腺NETs治療中療效與安全性的Ⅲ期索凡替尼（SANET-ep）臨床研究，索凡替尼用于非胰腺NETs效果顯著。

2.3 免疫治療

單克隆抗體作為腫瘤免疫治療藥已在臨床中應(yīng)用，針對(duì)基于PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)的治療最近被批準(zhǔn)用于不同惡性腫瘤的病人，包括黑色素瘤和小細(xì)胞肺癌及腎癌。德國(guó)的一項(xiàng)研究應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)了244塊胃腸胰NENs腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的PD-1與病人生存期短和病理分級(jí)高有關(guān)，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性病人生存期有縮短的可能。有研究表明，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1是對(duì)PD-1/PD-L1阻斷治療反應(yīng)良好的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，有人采用免疫組化方法對(duì)116例胃腸道NETs和48例瘤周組織標(biāo)本進(jìn)行PD-1/PD-L1的表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，PD-1可能參與1%～8%的胃腸胰NET的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后惡化。Chauhan等總結(jié)近些年的研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NENs中的臨床活性表達(dá)，雖然陽(yáng)性率差異較大（5.8%～68.88%），但PD-1/PD-L1免疫治療有望用于CRNENs。

2.4 化療

在胃腸胰NENs中，化療更適用于惡性程度較高及增殖快的病人，在結(jié)直腸病人其他治療無(wú)效后考慮依托泊苷（EP）或伊立替康（IP）方案。國(guó)外相關(guān)指南推薦使用順鉑、卡鉑和依托泊苷等對(duì)外科手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及其他藥物治療無(wú)效的病人進(jìn)行輔助治療。有轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)盡快開始化療，應(yīng)在能耐受治療前進(jìn)行，化療通常被認(rèn)為是一種延長(zhǎng)生存時(shí)間，保持生活質(zhì)量的方法。

2.5 放射性核素治療

利用DOTATOC或DOTATATE標(biāo)記的90Yttrium和177Lutetium治療結(jié)直腸NEC肝轉(zhuǎn)移獲得了陽(yáng)性結(jié)果，PRRT（肽受體放射性核素療法）是利用镥-177標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物與生長(zhǎng)激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合，這些化合物能夠通過(guò)特定的途徑照射腫瘤和轉(zhuǎn)移到受體的亞型。靶向放射治療可以通過(guò)提供適當(dāng)?shù)姆派鋭┝?，以減少腫瘤體積。

3 展望

雖然結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤受到各界關(guān)注，但因缺乏臨床癥狀，疾病被發(fā)現(xiàn)時(shí)常處于晚期，給病人帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理影響。正確的診斷及治療與病人的預(yù)后情況密不可分。不少研究團(tuán)隊(duì)將在未來(lái)幾年內(nèi)完成化療、靶向治療和免疫治療的實(shí)驗(yàn)研究，到時(shí)將出現(xiàn)幾種新的醫(yī)療選擇和治療組合，盡管臨床前和臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果令人鼓舞，但仍需要隨機(jī)化的、大型臨床研究來(lái)提供明確循證依據(jù)，證明它們對(duì)生存質(zhì)量和生存率的良性影響。