許加偉　何勁松

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;新型降糖藥;降糖作用;腎臟保護作用

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0189-04

Application of new hypoglycemic agents in the treatment of diabetic nephropathy

XU Jiawei1? ?HE Jinsong2

1.Graduate School，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing? ?210000，China; 2.Department of Nephrology，Nanjing Drum Tower Hospital，The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School， Nanjing? ?210008，China

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is one of the most important complications of diabetic patients. With the increasing number of diabetic patients，the prevalence of DN showed a rising trend simultaneously. If DN continues to progress，it will easily develop into end-stage renal disease （ESRD）. Because of the complex metabolic disorder of DN，the treatment will be more difficult once faced with the ESRD.There are limitations in blindly controlling blood glucose in DN，and more attention should be paid to the damage of target organs. In recent years，with the advent of new hypoglycemic agents （dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，glucagon-like peptide-1 receptor agonists，and sodium-glucose transporter-2 inhibitors）， the protection effect of kidney has been better solved while controlling blood glucose. The hypoglycemic effect，renal protection effect and related study progress of new hypoglycemic agents will be reviewed in this paper.

[Key words] Diabetic nephropathy; New hypoglycemic agents; Hypoglycemic effect; Renal protection effect

隨著人類生活水平的提高、人口老齡化的加劇，糖尿病患者的數(shù)量逐年上升。據(jù)統(tǒng)計到2045年，全球糖尿病患者數(shù)量將增至6.93億[1]。糖尿病患者中大約有30%～40%可發(fā)展為糖尿病腎病。糖尿病腎病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，危險因素較多，其中最關(guān)鍵的就是高血糖。高血糖可以通過多種作用機制對腎臟的結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生損傷。首先，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，使得血管緊張素II生成增多，腎小球動脈、毛細血管壓力以及腎小球濾過率也隨之增加，從而形成高濾過、高灌注，促使腎小球損傷。其次，多種炎性介質(zhì)以及炎性因子的產(chǎn)生、細胞氧化防御機制的失衡，都能促使腎小球逐漸硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小管的萎縮，從而逐漸推進糖尿病腎病的發(fā)展，最終形成終末期腎臟病。

目前糖尿病腎病已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。針對糖尿病腎病患者，在監(jiān)測血糖變化、防止血糖水平紊亂發(fā)生的同時，積極治療并發(fā)癥、保護腎臟功能、防止糖尿病腎病進一步發(fā)展，也成為了重中之重。傳統(tǒng)的降糖藥，例如：二甲雙胍、磺酰脲類、胰島素被證實在降低血糖的同時能降低并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，但二甲雙胍、磺酰脲類藥物引起的低血糖事件、胰島素引起的體重增加等副作用也不容忽視。近幾年來，新型降糖藥的逐步面世讓2型糖尿病、糖尿病腎病的治療更加全面[2]。這類新型降糖藥包括：二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激動劑、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（Sodium-glucose co-transporters，SGLT-2）抑制劑。這些新型降糖藥不僅能有效地控制血糖，也具有很好的腎臟保護作用。本文將針對上述幾種新型降糖藥的降糖作用、腎臟保護作用及相關(guān)研究進展進行綜述，希望對臨床研究及治療產(chǎn)生作用。

1 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑

1.1降糖機制

臨床常用的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑主要有西格列汀、維格列汀和利格列汀、沙格列汀等，治療后可見血糖水平顯著降低。DPP-4抑制劑是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶，主要在腸道中進行表達。正常進餐時，小腸可分泌出腸道促胰島素激素，促進胰島素的分泌，從而控制餐后血糖水平。腸道促胰島素激素主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP），其極易被DPP-4分解失活。研究表明腎功能不全的患者在使用DPP-4抑制劑后，血糖控制情況較佳[3]。另外對于部分腎功能不全的患者，DPP-4抑制劑也能有效地降低糖化血紅蛋白水平[4]。DPP-4抑制劑主要通過升高腸道促胰島素激素分泌，抑制GLP-1、GLP-2的降解和GIP的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1、GLP-2和GIP的水平促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰高血糖素從胰島α細胞中分泌，從而提高胰島素水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)，改善胰島素抵抗，改善糖脂代謝、胰島素的敏感性[5]。此外，DPP-4抑制劑能有效保持GIP活性，從而減少胃酸分泌、促進脂肪生成，能有效延遲胃排空，產(chǎn)生飽腹感，減少進食，保護胰島β細胞[6]。

1.2腎臟保護機制

DPP-4抑制劑能有效抑制DPP-4對GLP-1的分解，從而激活GLP-1受體和偶聯(lián)環(huán)磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）第二信使途徑，減輕腎臟的氧化應(yīng)激以及細胞凋亡，降低蛋白尿，減輕腎臟纖維化等。除此之外，GLP-1的激活可以通過利尿來改善腎臟的血流動力學(xué)，從而起到保護腎臟的作用[7]。

不同的DPP-4抑制劑對于糖尿病腎病患者皆有腎臟保護作用，但其作用機制各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，糖尿病腎病患者在使用西格列汀治療6個月后，尿微量白蛋白、尿蛋白排泄率下降肌酐清除率升高?？紤]其降低蛋白尿的機制與患者血糖水平的控制有關(guān)。同時，通過西格列汀的使用也可以提高GLP-1活性，從而減輕腎臟的氧化應(yīng)激、減少腎臟細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[19]，西格列汀聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病患者過程中，患者微量白蛋白水平明顯改善，且不影響糖化血紅蛋白及血壓水平。考慮其作用機制可能與阻斷RAAS系統(tǒng)、抑制DPP-4活性相關(guān)。另外以伴有蛋白尿的2型糖尿病患者為研究對象的研究[10]表明，西他列汀和磺胺脲類藥物在與二甲雙胍聯(lián)用時，患者蛋白尿均有明顯改善，但西他列汀相較于磺胺脲類藥物具有更好的腎臟保護作用。在GLP-1受體基因敲除的慢性腎臟病小鼠模型中，DPP-4抑制劑能通過調(diào)控腎臟纖維化過程以及纖溶酶活性，促進5/6腎臟切除的小鼠腎臟組織修復(fù)，改善小鼠的腎臟損傷和纖維化[11]。以上研究均提示DPP-4抑制劑對于2型糖尿病、糖尿病腎病患者具有腎臟保護作用。

2 胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑

2.1降糖機制

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑是臨床常用的2型糖尿病治療藥物，其作用機制主要是通過GLP-1與GLP-1R結(jié)合，激活G蛋白后活化腺苷酸環(huán)化酶，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，繼而環(huán)磷酸腺苷激活蛋白激酶A，并經(jīng)磷酸化蛋白或核酸產(chǎn)生生理效應(yīng)[12]。目前以上是使用的GLP-1R激動劑主要有艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、洛塞那肽、索馬魯肽、度拉糖肽、阿必魯肽等。GLP-1R激動劑通過GLP-1作用于胰島β細胞，與胰島β細胞上的GLP-1受體結(jié)合，促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和合成、分泌，并能進一步刺激胰島β細胞增殖與分化，抑制胰島β細胞的凋亡[13]。此外，GLP-1還可作用于胰島α細胞，抑制胰高血糖素的釋放;亦可作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌，進而間接參與抑制胰高血糖素的分泌，從而提高胰島素水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)。研究表明，艾塞那肽可刺激胰腺導(dǎo)管細胞及胰腺外細胞分化為胰島細胞;且動物實驗表明艾塞那肽可通過促進β細胞再生及減少凋亡來增加β細胞數(shù)量[14]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在使用GLP-1R激動劑治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、體重指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯均明顯下降，高密度脂蛋白明顯升高，降糖治療有效[15]。

2.2腎臟保護機制

GLP-1R對腎臟的保護機制尚不明確，但其對腎臟的保護作用主要包括排鈉利尿、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。GLP-1以GLP-1R和PKA傳導(dǎo)途徑下調(diào)血管緊張素Ⅱ信號通路及其血漿濃度，降低血管緊張素Ⅱ活性，下調(diào)Na/H交換異構(gòu)體3（Na/H，Exchange 3，NHE3）活性[16]，抑制NHE3介導(dǎo)的腎小管近端重吸收，減少對Na的重吸收，起到排鈉利尿作用。有研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，腎功能正常的2型糖尿病患者在使用GLP-1R激動劑后，其腎臟近端小管鈉排泄量增加，甚至能促進血壓下降;然而對于腎臟功能受損的2型糖尿病患者，其降壓效果減弱，不排除與腎小管尿鈉反應(yīng)受損，排鈉利尿減弱有關(guān)[19]。Kodera等[20]在評價艾塞那肽對1型糖尿病大鼠抗炎作用的實驗中發(fā)現(xiàn)，相對于模型組，艾塞那肽除了能有效抑制腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，還能顯著降低白細胞分化抗原（Cluster of differentiation，CD14）、細胞間黏附分子-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β1以及IV型膠原的蛋白表達，這表明促炎和抗炎因子均能刺激GLP-1的分泌，GLP-1R激動劑能通過抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)對腎臟起保護作用。此外，GLP-1R激動劑能通過抑制糖尿病腎病的炎癥信號通路，控制血糖水平，降低糖尿病腎病患者尿蛋白，從而起到腎臟保護作用。

3 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑

3.1降糖機制

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑主要在腎臟中表達，目前我國臨床上常用的SGLT-2抑制劑主要有達格列凈、卡格列凈和恩格列凈三種。約90%葡萄糖可以通過近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收[21]，剩下10%可以通過近曲小管S3段的SGLT-1作用被重吸收。這也就意味著SGLT-2在葡萄糖的重吸收中其主要作用。SGLT-2抑制劑就可以通過抑制近曲小管對葡萄糖的重吸收，使得多余的葡萄糖從尿液中排出，從而達到降糖目的[22]。研究通過對肥胖小鼠的研究[23]發(fā)現(xiàn)，小鼠在運用恩格列凈治療8周后，其尿液中的葡萄糖排泄顯著增高，并進一步抑制胰島素抵抗和肝脂肪代謝，減少因高脂飲食引起的體重增加。SGLT-2抑制劑的降糖效果與患者血糖水平呈正相關(guān)。當(dāng)患者處于高血糖水平時，大量葡萄糖隨尿液流出體外，其降糖效果也較為明顯;當(dāng)患者血糖水平不高或趨于正常時，SGLT-2抑制劑的降糖效果就隨之減弱。因此在臨床運用當(dāng)中，單用SGLT-2抑制劑時，患者極少出現(xiàn)低血糖情況，血糖控制相對穩(wěn)定。SGLT-2抑制劑還有預(yù)防胰島β細胞受損和胰島素抵抗的作用，其作用機制考慮與SGLT-2抑制劑抑制通過腎小管的重吸收來降低血糖水平，并不依賴胰島素來控制血糖有關(guān)。這也間接通過改善2型糖尿病以及糖尿病腎病患者的胰島β細胞功能和提高胰島素的敏感性來加強控制血糖[24]。

3.2腎臟保護機制

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑主要通過降低血糖、減少蛋白尿、改善高濾過狀態(tài)、降低血壓、降低尿酸、減輕炎癥反應(yīng)等來對腎臟起到保護作用[25]。

當(dāng)患者處于高血糖水平時，腎小球濾過的葡萄糖增多，腎小管在高糖情況下細胞因子表達增加、炎癥因子增多、間質(zhì)纖維化程度加重，微循環(huán)不能滿足正常的物質(zhì)交換，腎臟細胞逐漸缺血缺氧開始出現(xiàn)損傷甚至凋亡，這就是所謂的“高糖毒性”[26]。因此，SGLT-2抑制劑能有效抑制近曲小管對葡萄糖的重吸收，使得多余的葡萄糖從尿液中排出，減少高葡萄糖對腎臟細胞所產(chǎn)生的“毒性”，從而起到保護腎臟的作用。此外，SGLT-2抑制劑還能通過其他作用機制發(fā)揮腎臟保護作用。

有研究納入7020例具有心血管風(fēng)險的2型糖尿病患者[年齡≥18周歲，BMI≤45 kg/m2，腎小球濾過率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）]?；颊咴诨A(chǔ)降糖治療上，隨機接受恩格列凈10 mg、25 mg或安慰劑治療，結(jié)果顯示，恩格列凈較安慰劑相比，蛋白尿減少、腎替代治療使用率降低、因腎臟病死亡的風(fēng)險下降39%，血肌酐倍增的風(fēng)險下降44%[27]。

糖尿病腎病患者血糖處于較高水平，SGLT-2在近端腎小管對鈉-葡萄糖的重吸收增加，從而引起遠端腎小管的鈉離子減少，進一步導(dǎo)致入球小動脈擴張，使得腎小球呈現(xiàn)高灌注、高濾過狀態(tài)[28]。SGLT-2抑制劑能有效抑制近端腎小管對鈉-葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致致密斑鈉離子含量升高，使入球小動脈隨之收縮，從而減少患者腎小管高濾過狀態(tài)。此外，近端腎小管重吸收減少，葡萄糖排泄增加，水鈉也隨之增加，產(chǎn)生利尿效果，從而降低體內(nèi)的容量負荷，產(chǎn)生降壓效果。

人體65%～75%的尿酸從腎臟排出，多種研究證實，高尿酸血癥與慢性腎臟病的發(fā)病率呈正相關(guān)，因此尿酸的降低能有效減緩慢性腎臟病的發(fā)展。有研究[29]表明，SGLT-2抑制劑能有效降低血尿酸含量，達格列凈能降低血尿酸水平，且降低幅度明顯高于對照組。因此，SGLT-2能通過降低尿酸來保護腎臟。

糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)能通過加重腎小管間質(zhì)炎癥，從而導(dǎo)致腎臟損傷。SGLT-2抑制劑能通過下調(diào)機體的炎癥信號通路活性，降低炎癥因子的表達，從而起到保護腎臟的作用。Jigheh等[30]研究發(fā)現(xiàn)，使用恩格列凈治療2周后，腎炎癥因子的表達明顯降低。

4總結(jié)

糖尿病腎病的發(fā)病率逐漸升高，已經(jīng)成為慢性腎臟病的主要病因。新型降糖藥的問世，給臨床工作指明了治療方向，在有效控制血糖的情況下，能通過降低蛋白尿、改善腎臟高濾過狀態(tài)、降低血壓水平、減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、改善腎臟纖維化等方面對腎臟起到很好的保護作用。但總體上來說，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑在臨床上已普遍使用，但其仍存在一些不確定之處需要進一步的研究與證實。此外，新型降糖藥物的不良反應(yīng)以及毒副作用，也是我們臨床工作中的重中之重。待各項研究與分析趨于完善后，糖尿病腎病的治療也能更加規(guī)范和安全。

[參考文獻]

[1] Cho NH，Shaw JE，Karuranga S，et al.IDF Diabetes Atlas：global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract，2018，138：271-281.

[2] 程聰，楊亦彬.新型降糖藥對腎臟保護作用的研究進展[J].海南醫(yī)學(xué)，2018，29（22）：3223-3225.

[3] 程東生，汪年松.DPP-4抑制劑在中重度腎功能不全糖尿病患者中的安全性及療效評價[A].中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會.中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會2018年學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編[C].中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會：中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會，2018：1.

[4] 陶曉明，蔣翠萍，等.二甲雙胍聯(lián)合磺脲類降糖藥或二肽基肽酶4抑制劑在全面血糖控制上的差異[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2020，29（6）：423-427.

[5] 蓋克克，段蓉，李正翔.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和二肽基肽酶-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效與安全性對比的系統(tǒng)評價[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（7）：633-638.

[6] 楊文明.二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對T2DM的療效及其對胰島β細胞功能的影響[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2018，5（A1）：97-98.

[7] Crajoinas RO，Oricchio FT，Pessoa TD，et al.Mechanisms mediating the diuretic and natriuretic actions of the incretin hormone glucagon-like peptide-1[J].Am J Physiol Renal Physiol，2011，301（2）：355-363.

[8] 汝燕，魏蘇，等.西格列汀聯(lián)合螺內(nèi)酯對糖尿病腎病患者腎功能和血脂水平的影響[J].藥物評價研究，2019， 42（1）：141-144.

[9] 王卓平，吳衛(wèi)國，等.西格列汀聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床效果研究[J].河北醫(yī)藥，2017，39（21）：3233-3235.

[10] Goldshtein I，Karasik A，Melzer-Cohen C，et al.Urinary albumin excretion with sitagliptin compared to sulfonylurea as add on to metformin in type 2 diabetes patients with albuminuria：a real-world evidence study[J].J Diabetes Complications，2016，30（7）：1354-1359.

[11] Hasan AA，von Websky K，Reichetzeder C，et al.Mechanisms of GLP-1 receptor-independent renoprotective effects of the dipeptidyl peptidase type 4 inhibitor linagliptin in GLP-1 receptor knockout mice with 5/6 nephrectomy[J].Kidney Int，2019，95（6）：1373-1388.

[12] 王穎穎，湯立達，靳京，孔曉華，劉巍.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑藥理作用的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（1）：179-183.

[13] 趙晴晴，潘昱，張一帆.胰高血糖素樣肽1受體激動劑及二肽基肽酶4抑制劑在炎性疾病中的作用[J].內(nèi)科理論與實踐，2019，14（6）：381-385.

[14] 左強，陳軒，徐亮.艾塞那肽與胰島β細胞凋亡的相關(guān)性研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2018，27（2）：208-211.

[15] 牟永利.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑在2型糖尿病治療中的應(yīng)用效果[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2020，36（4）：37-39.

[16] 楊孟云.GLP-1受體激動劑干預(yù)AngⅡ誘導(dǎo)高血壓心臟纖維化的實驗研究[D].天津醫(yī)科大學(xué)，2017.

[17] Skov J，Pedersen M，Holst JJ，et al.Short-term effects of liraglutide on kidney function and vasoactive hormones in type 2 diabetes：a randomized clinical trial[J].Diabetes Obes Metab，2016，18（6）：581-589.

[18] 林燕超.利拉魯肽對糖尿病大鼠腎臟的保護作用及其機制的研究[D].福建醫(yī)科大學(xué)，2019.

[19] Bode B.An overview of the pharmacokinetics，efficacy and safety of liraglutide[J].Diabetes Res Clin Pract，2012， 97（1）：27-42.

[20] Kodera R，Shikata K，Kataoka H U，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes[J].Diabetologia，2011，54（4）：965-978.

[21] 吳桃梨，王彤，祝開思.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對糖尿病腎臟保護作用的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（14）：96-98.

[22] 張澤宇，陶濤，等.鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療2型糖尿病的研究進展[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2019，26（S1）：60-63.

[23] Xu L，Nagata N，Chen G，et al.Empagliflozin reverses obesity and insulin resistance through fat browning and alternative macrophage activation in mice fed a high-fat diet[J].BMJ Open Diabetes Res Care，2019，7（1）：e000783.

[24] DeFronzo RA，Norton L，Abdul-Ghani M.Renal，metabolic and candio-vascular considerations of SGLT-2 inhibition[J].Nat Rev Nephrol，2017，13（1）：11-26.

[25] 尹一帆，劉建.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對糖尿病腎病治療作用的研究進展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2020，33（1）：97-102.

[26] 李麗晶，劉國平，于磊.SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（1）：82-85.

[27] Kluger AY，Tecson KM，Lee AY，et al.Class effects of SGLT-2 inhibitors on cardiorenal outcomes[J].Cardiovasc Diabetol，2019，18（1）：99.

[28] 于磊，張宏.鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2及其抑制劑在糖尿病治療中的研究進展[J].中華腎臟病雜志，2009， 25（11）：882-885.

[29] Zhao H，Huang X，Shao H，et al.Effects of dapagliflozin on serun uric acid levels in hospital type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control：a randomized controlled trial[J].Ther Clin Risk Manag，2018，14：2407-2413.

[30] Ashrafi Jigheh Z，Ghorbani Haghjo A，Argani H，et al.Empagliflozin alleviates renal inflammation and oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats partly by repressing HMGB1-TLR4 receptor axis[J].Iran J Basic Med Sci，2019，22（4）：384-390.

（收稿日期：2020-12-16）