派特靈治療高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染療效的Meta分析

劉蓮慧，秦文敏，張瑩雪，劉 潔

·循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥·

派特靈治療高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染療效的Meta分析

劉蓮慧1, 2，秦文敏2*，張瑩雪2，劉 潔2

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)徐州附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221000

系統(tǒng)評(píng)價(jià)派特靈治療高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染的療效和安全性。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wangfang）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年3月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），由2名研究評(píng)價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。共納入22篇文獻(xiàn)，總樣本量為2248例。用藥結(jié)束3、6、9、12個(gè)月后派特靈組的HR-HPV轉(zhuǎn)陰率分別是隨訪對(duì)照組的2.54、2.61、2.02、1.47倍。用藥結(jié)束3個(gè)月后派特靈組HPV病毒載量明顯低于隨訪對(duì)照組，2組臨床療效對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?486.72，95% CI（?505.90，?467.54），＜0.000 01]；用藥結(jié)束6個(gè)月后派特靈組HPV病毒載量明顯低于隨訪對(duì)照組，2組臨床療效對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝?617.34，95% CI（?855.12，?39.55），＜0.000 01]。用藥結(jié)束6、9、12個(gè)月后非手術(shù)派特靈組HPVmRNA拷貝水平下降幅度高于隨訪對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（值分別為?4.216、?4.151、?4.359，均＜0.001）。用藥結(jié)束6、9、12個(gè)月后術(shù)后派特靈組HPVmRNA拷貝水平下降幅度高于隨訪對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（值分別為?2.880、?3.226、?2.914，值均＜0.05）。用藥結(jié)束3、6、9個(gè)月派特靈組病灶消退率明顯高于隨訪對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（值分別為0.017、0.009、0.023）。派特靈與保婦康栓相比，2組臨床療效不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝1.24，95% CI（0.75，2.03），＝0.40]；派特靈與干擾素相比，2組臨床療效對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝1.95，95% CI（1.57，2.41），＜0.000 01]，表明派特靈對(duì)HR-HPV的療效優(yōu)于干擾素。派特靈治療HR-HPV療效顯著，安全性較高值得臨床進(jìn)一步推廣。相較于干擾素，派特靈療效更為顯著。但由于受納入研究樣本量所限，研究結(jié)果有可能存在偏倚，尚需更多高質(zhì)量大樣本的臨床研究予以驗(yàn)證。

人乳頭瘤病毒；HPV感染；派特靈；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

宮頸癌的發(fā)生被證實(shí)與HR-HPV的持續(xù)性感染相關(guān)，通常在病毒持續(xù)感染10～20年轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌[3]，宮頸高級(jí)別病變或?qū)m頸癌行宮頸或子宮切除術(shù)的患者術(shù)后仍有可能再次因HPV的持續(xù)感染導(dǎo)致外陰及陰道壁的癌變，病毒感染嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。在漫長(zhǎng)的疾病自然演變過(guò)程中，實(shí)施有效的藥物來(lái)清除病毒是預(yù)防疾病進(jìn)展的首要措施。目前世界范圍內(nèi)尚無(wú)公認(rèn)有效的HPV清除治療方法，從宮頸癌預(yù)防到治療主要包括疫苗接種、口服及外用抗病毒及免疫增強(qiáng)藥物、物理治療和手術(shù)治療，帶來(lái)一定治療作用的同時(shí)不可避免地產(chǎn)生宮頸狹窄、宮頸機(jī)能不全致使早產(chǎn)及低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率增加等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

近年來(lái)中藥制劑廣泛用于HPV的清除治療。中醫(yī)學(xué)中，根據(jù)病毒感染后出現(xiàn)的臨床癥狀將其歸屬于“帶下病”范疇，認(rèn)為HPV感染病機(jī)不離“濕邪為患”又有”脾腎虧虛”“濕熱濕毒”從而導(dǎo)致“任脈損傷，帶脈失約”[4]。中藥制劑派特靈中含金銀花、大青葉、鴉膽子、苦參等清熱解毒燥濕及黃芪等扶正驅(qū)邪藥物，其優(yōu)點(diǎn)在于能提高細(xì)胞免疫，發(fā)揮免疫清除作用，有效清除HPV病毒[5]。運(yùn)用派特靈治療HPV感染的文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)其具有一定的療效，但尚缺乏對(duì)大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)研究進(jìn)行高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究對(duì)派特靈治療HR-HPV感染的RCT進(jìn)行Meta分析，以期為HR-HPV感染的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wangfang）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的派特靈治療HR-HPV感染的RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年3月1日，最后檢索日期為2021年3月25日。中文檢索詞為人乳頭瘤病毒、派特靈、隨機(jī)；英文檢索詞為human papillomavirus、papillomavirus infection、gamma papillomavirus、HPV、paiteling等，連接詞“OR”和“AND”連接。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究語(yǔ)言為中、英文；（2）研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（3）研究對(duì)象為①正常非手術(shù)或因?qū)m頸CIN II-III、宮頸癌行宮頸錐切術(shù)或子宮切除術(shù)后使用HR-HPV分型檢測(cè)為陽(yáng)性或HC2檢測(cè)RLU/CO＞1.0 pg/mL確診為一型或多型宮頸或陰道殘端HR-HPV感染；②細(xì)胞學(xué)檢測(cè)或陰道鏡病理檢查診斷排除宮頸癌或陰道殘端見(jiàn)惡性細(xì)胞者；（4）干預(yù)措施：試驗(yàn)組單用派特靈藥物治療，對(duì)照組觀察隨訪或單用保婦康栓或單用干擾素藥物治療。具體分組如下：①派特靈組與隨訪對(duì)照組；②派特靈組與保婦康栓組；③派特靈組與干擾素組。（5）結(jié)局指標(biāo)：①HPV轉(zhuǎn)陰率，結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分轉(zhuǎn)陰、治愈和有效，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)包括完全轉(zhuǎn)陰人數(shù)（原亞型完全清除視為轉(zhuǎn)陰，其他情況不視為轉(zhuǎn)陰）；②HPV-DNA負(fù)荷量；③HPVmRNA拷貝水平；④病灶消退率；⑤不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、個(gè)案病例報(bào)道、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）資料不全、無(wú)法獲得完整數(shù)據(jù)的科技成果及會(huì)議論文、單組例數(shù)＜10例；（3）數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的相同文獻(xiàn)；（4）合并低危型HPV感染伴發(fā)或不伴發(fā)尖銳濕疣；（5）孕期及哺乳期婦女；（6）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)中未包含原亞型感染治愈或轉(zhuǎn)陰的模糊數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再對(duì)剩下的文獻(xiàn)全文閱讀，保留符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，填寫(xiě)資料提取表后進(jìn)行交叉核對(duì)，如雙方出現(xiàn)意見(jiàn)分歧通過(guò)協(xié)商、咨詢(xún)相關(guān)專(zhuān)家或聯(lián)系原作者解決，無(wú)法解決者由公認(rèn)的第3方仲裁決定。提取的資料包括：（1）文獻(xiàn)的第一作者、標(biāo)題、發(fā)表年限、是否為基金科研項(xiàng)目；（2）研究對(duì)象：樣本量、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、平均年齡及病程等基線資料、藥物治療方案；（3）結(jié)局指標(biāo)：HPV轉(zhuǎn)陰率、HPV-DNA負(fù)荷量、HPVmRNA拷貝水平、病灶消退率、不良反應(yīng)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究員單獨(dú)參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具從以下方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧通過(guò)協(xié)商或公認(rèn)的第3方仲裁決定：（1）是否隨機(jī)分配及隨機(jī)分配序列是否詳細(xì)描述以評(píng)估組間的可比性；（2）分配方案是否隱蔽；（3）是否采用盲法（研究者、受試者、評(píng)估者）；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，有無(wú)較多脫落案例；（5）是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果，隱瞞研究方向不利結(jié)果；（6）基線非均衡、樣本量小、利益沖突等其他偏倚來(lái)源評(píng)估。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)采用“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”3項(xiàng)偏倚選擇進(jìn)行評(píng)估。

喬-彼得·威特金并沒(méi)有使用電腦處理圖像，而是采用傳統(tǒng)的攝影方法，以使事物更接近其本來(lái)面目。他使用一臺(tái)1960年代的老式雙鏡頭祿萊福萊相機(jī)與傳統(tǒng)膠卷，從不使用蒙太奇之類(lèi)的手法制作拼貼畫(huà)。他將自己與那些普通攝影手段區(qū)別開(kāi)來(lái)的唯一方法，正是對(duì)負(fù)片的使用。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

用RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量及連續(xù)性變量分別選用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）、均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)。2判斷異質(zhì)性大小，2≤50%表示存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；2＞50%表示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。制作漏斗圖，若漏斗圖呈明顯不對(duì)稱(chēng)分布提示研究存在較大發(fā)表偏倚可能；同時(shí)對(duì)納入研究進(jìn)行逐一剔除，觀察剔除后合并效應(yīng)量與異質(zhì)性的變化，評(píng)估研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得309篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)303篇，英文文獻(xiàn)6篇；刪除重復(fù)文獻(xiàn)163篇，其中中文文獻(xiàn)162篇，英文文獻(xiàn)1篇；閱讀標(biāo)題及摘要獲得86篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入22項(xiàng)RCT[6-27]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征

共納入22個(gè)RCT，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2011—2020年，總樣本量為2248例。派特靈組與隨訪對(duì)照組（無(wú)任何干預(yù)）共13項(xiàng)RCT納入1379例，派特靈組與保婦康栓組共2項(xiàng)RCT納入100例，派特靈組與干擾素組共7項(xiàng)RCT納入769例。所有RCT派特靈均由專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)過(guò)的醫(yī)生專(zhuān)人負(fù)責(zé)上藥，19項(xiàng)RCT[6-12,14-16,19-27]均完整描述派特靈的具體使用劑量及操作方法，有3項(xiàng)RCT[13,17-18]（均為無(wú)任何干預(yù)組）未完整描述派特靈具體使用方法。所納入的22項(xiàng)RCT派特靈用法均為經(jīng)凈第3、4天取藥液1～5 mL宮頸濕敷，時(shí)間為3～6 h，每1～2天用藥1次，用藥3～4 d停藥3～4 d，共治療12～24次。其中7項(xiàng)RCT[9-11,16,22-24]外加陰道涂擦或灌洗1～3個(gè)月。保婦康栓及干擾素組均為每晚睡前1粒塞陰，保婦康栓總用量為14、24粒，干擾素總用量為14、30粒。具體基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

所有研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中2項(xiàng)研究[8,13]雖描述為病例對(duì)照研究但其研究方法為隨機(jī)分配，故將其歸屬于RCT。有2項(xiàng)研究[7,22]采用隨機(jī)數(shù)字表法，判定為低風(fēng)險(xiǎn)，20項(xiàng)研究[6,8-21,23-27]均未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，無(wú)充足信息判定等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)，均為未知風(fēng)險(xiǎn)；22項(xiàng)研究均未描述分配過(guò)程，無(wú)充足信息判定等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)，均為未知風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)研究[6]提及實(shí)施雙盲，21項(xiàng)研究[7-27]未提及盲法，但因本研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施不同且缺乏使用安慰劑對(duì)照，不太可能都設(shè)盲，即使設(shè)盲也有可能破盲，且結(jié)局結(jié)果可能會(huì)受盲法缺失的影響，故干預(yù)過(guò)程中的盲法均判定為高風(fēng)險(xiǎn)。因HPV檢測(cè)結(jié)果為客觀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)局不受結(jié)果評(píng)價(jià)者主觀影響，故評(píng)價(jià)結(jié)果測(cè)量過(guò)程中的盲法均判定為低風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)均無(wú)脫落缺失數(shù)據(jù)及非選擇性報(bào)告研究結(jié)果，故該2項(xiàng)判定為低風(fēng)險(xiǎn)。因納入的22項(xiàng)研究均無(wú)足夠信息明確是否存在高低偏倚，故均判定為未知風(fēng)險(xiǎn)。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 P-派特靈 A-保婦康栓 B-干擾素 ①HPV轉(zhuǎn)陰率 ②HPV-DNA負(fù)荷量 ③HPVmRNA拷貝水平 ④病灶消退率 ⑤不良反應(yīng)

T-test group C-control group P-Paiteling A-Baofukang Suppository B-interferon ①HPV negative rate ②HPV-DNA load ③HPVmRNA copy level ④regression rate of lesions ⑤adverse reactions

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HPV轉(zhuǎn)陰率

（1）派特靈組與隨訪對(duì)照組：11項(xiàng)研究[6-14,17-18]報(bào)道了用藥結(jié)束3個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（2＝56%，＝0.01），結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為64.31%（346/538），隨訪對(duì)照組HPV轉(zhuǎn)陰率為24.15%（121/501）；2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝2.54，95% CI（1.93，3.34），＜0.000 01]。見(jiàn)圖3。

11項(xiàng)研究[6-11,14-18]報(bào)道了用藥結(jié)束6個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（2=74%，＜0.000 1），結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為71.19%（471/662），隨訪對(duì)照組轉(zhuǎn)陰率為29.00%（194/669）；2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝2.61，95% CI（1.96，3.46），＜0.000 01]。見(jiàn)圖4。

圖3 用藥結(jié)束3個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率Meta分析

圖4 用藥結(jié)束6個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率Meta分析

7項(xiàng)研究[6-8,10-11,14-15]報(bào)道了用藥結(jié)束9個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（2＝79%，＜0.000 1），結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為77.77%（336/432），隨訪對(duì)照組轉(zhuǎn)陰率為40.32%（177/439）；2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝2.02，95% CI（1.52，2.69），＜0.000 01]。見(jiàn)圖5。

6項(xiàng)研究[6,8,10-11,15-16]報(bào)道了用藥結(jié)束后12個(gè)月的HPV轉(zhuǎn)陰率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（2＝75%，＝0.001），結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為87.01%（402/462），隨訪對(duì)照組HPV轉(zhuǎn)陰率為61.41%（288/469）；2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.47，95% CI（1.25，1.74），＜0.000 01]。見(jiàn)圖6。

（2）派特靈組與保婦康栓組：2項(xiàng)研究[19-20]報(bào)道了派特靈與保婦康栓的療效對(duì)比，采用固定效應(yīng)模型（2＝0，＝0.96），結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為42%（21/50），保婦康栓組HPV轉(zhuǎn)陰率為34%（17/50）；2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝1.24，95% CI（0.75，2.03），＝0.40]。見(jiàn)圖7。

圖5 用藥結(jié)束9個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率Meta分析

圖6 用藥結(jié)束12個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率Meta分析

（3）派特靈組與干擾素組：7項(xiàng)研究[21-27]報(bào)道了派特靈與干擾素的HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（2＝53%，＝0.05），結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為75.0%（318/424），干擾素組HPV轉(zhuǎn)陰率為37.97%（131/345）；2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.95，95% CI（1.57，2.41），＜0.000 01]。見(jiàn)圖8。

2.4.2 HPV-DNA負(fù)荷量 2項(xiàng)研究[17-18]報(bào)道了治療結(jié)束3個(gè)月及6個(gè)月后派特靈組與隨訪對(duì)照組的HPV-DNA負(fù)荷量變化，分別采用固定效應(yīng)模型（2＝0，＝0.51）及隨機(jī)效應(yīng)模型（2＝56%，＝0.13）進(jìn)行Meta分析。Meta結(jié)果顯示，派特靈組用藥結(jié)束后3個(gè)月及6個(gè)月HPV-DNA負(fù)荷量明顯低于隨訪對(duì)照組，2組在2個(gè)時(shí)間段HPV-DNA負(fù)荷量對(duì)比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[用藥結(jié)束后3個(gè)月：MD＝?486.72，95% CI（?505.90，?467.54），＜0.000 01；用藥結(jié)束后3個(gè)月：MD＝?617.34，95% CI（?855.12，?39.55），＜0.000 01]。用藥結(jié)束后6個(gè)月HPV-DNA負(fù)荷量較3個(gè)月下降明顯。見(jiàn)圖9、10。

2.4.3 HPVmRNA拷貝水平 1項(xiàng)研究[16]報(bào)道了派特靈組與隨訪對(duì)照組用藥結(jié)束后6、9、12個(gè)月HPVmRNA拷貝水平下降值。派特靈組用藥后6、9、12個(gè)月HPVmRNA拷貝水平分別下降56.8%、72.5%、71.5%，隨訪對(duì)照組HPVmRNA拷貝水平分別下降13.6%、20.4%、15.7%，派特靈組下降幅度高于隨訪對(duì)照組，差異有顯著性（分別為?4.216、?4.151、?4.359，均＜0.001）。用藥后6、9、12個(gè)月術(shù)后派特靈組HPVmRNA拷貝水平分別下降74.2%、82.8%、83.9%，隨訪對(duì)照組分別下降45.9%、53.0%、56.4%，派特靈組下降幅度高于隨訪對(duì)照組，差異有顯著性（分別為?2.880、?3.226、?2.914，均＜0.05）。

圖7 派特靈vs保婦康栓HPV轉(zhuǎn)陰率的Meta分析

圖8 派特靈vs干擾素HPV轉(zhuǎn)陰率的Meta分析

圖9 用藥結(jié)束3個(gè)月后HPV-DNA負(fù)荷量的Meta分析

圖10 用藥結(jié)束6個(gè)月后負(fù)荷量的Meta分析

2.4.4 病灶消退率 1項(xiàng)研究[7]報(bào)道了派特靈組與隨訪對(duì)照組治療后3、6、9個(gè)月病灶消退情況，派特靈組用藥結(jié)束3、6、9個(gè)月后50例患者中分別有13、17、18例消退，隨訪對(duì)照組分別有4、6、8例消退，派特靈組病灶消退率明顯高于隨訪對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為0.017、0.009、0.023）。其中用藥結(jié)束后9個(gè)月病灶消退率高于用藥結(jié)束后3、6個(gè)月。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 9項(xiàng)研究[10-14,19-20,22,25]觀察了派特靈的不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)[12]報(bào)道了派特靈治療中出現(xiàn)1例局部灼熱刺痛及1例惡心嘔吐癥狀，1項(xiàng)[14]報(bào)道了4例患者出現(xiàn)陰道分泌物增多及下腹酸脹癥狀，2項(xiàng)[10-11]報(bào)道了派特靈用于絕經(jīng)后及子宮全切術(shù)后女性出現(xiàn)陰道燒灼癥狀，1項(xiàng)[22]報(bào)道出現(xiàn)1例陰道輕度瘙癢癥狀；3項(xiàng)[13,20,25]表明未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，1項(xiàng)[19]描述了不良反應(yīng)但未描述導(dǎo)致不良反應(yīng)的具體藥物。保婦康栓組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)報(bào)道，1項(xiàng)[22]報(bào)道了干擾素組出現(xiàn)陰道瘙癢3例、燒灼樣疼痛2例、內(nèi)分泌失調(diào)2例、流感樣綜合2例。

2.5 發(fā)表偏倚分析

本研究的分組均分別進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示2側(cè)分布基本對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖11。

圖11 發(fā)表偏倚分析

3 討論

派特靈為由中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)室研制的一種外用涂抹或濕敷、稀釋沖洗下生殖道的純中藥液體制劑，較早運(yùn)用于HPV感染導(dǎo)致的疣性病變或病毒的清除。帶下病的描述最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“任脈為病……帶下瘕聚”，張景岳認(rèn)為“婦女帶下，總由命門(mén)不固”，《傅青主女科》又云：“夫帶下俱是濕癥”?！吨嗅t(yī)婦科學(xué)》第9版[28]將帶下病辨證分型為脾陽(yáng)虛證、腎陽(yáng)虛證、陰虛夾濕證、濕熱下注證和濕毒蘊(yùn)結(jié)證5型，有學(xué)者對(duì)所有現(xiàn)代相關(guān)研究文獻(xiàn)中常見(jiàn)分型進(jìn)行研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)宮頸HPV感染的中醫(yī)證型以濕熱下注型最為常見(jiàn)[29]。派特靈以苦參、白花蛇舌草等清熱解毒、活血燥濕中藥為基礎(chǔ)，鴉膽子、蛇床子等去腐除蝕殺蟲(chóng)中藥為輔，經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)流程提取精制而成?？鄥⒅泻薪鉄?、抗炎、抗過(guò)敏及抗滴蟲(chóng)等多種活性的成分，苦參堿能促使癌細(xì)胞的胞核染色體數(shù)量及結(jié)構(gòu)變化并破壞胞膜的完整性，發(fā)揮抑制攜帶HPV16基因的SiHa細(xì)胞增殖作用并誘導(dǎo)其凋亡，對(duì)HPV的預(yù)防治療起到重要作用[30]。劉運(yùn)華等[31]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)派特靈可能通過(guò)抑制Wnt/β-catenin通路發(fā)揮抑制Ect1/E6E7細(xì)胞增殖遷移能力的作用，抑制癌基因表達(dá)來(lái)降低宮頸癌的發(fā)生率。許榮[32]在研究不同種類(lèi)藥物對(duì)HPV病毒的免疫激發(fā)作用的小鼠實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)派特靈能夠激發(fā)免疫作用、增強(qiáng)小鼠免疫應(yīng)答從而降低感染組織的HPV病毒載量。

本研究首次對(duì)派特靈用于HR-HPV感染的RCT進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。派特靈組與隨訪對(duì)照組的研究結(jié)果表明用藥結(jié)束3、6、9、12個(gè)月后派特靈組對(duì)HR-HPV的療效均優(yōu)于隨訪對(duì)照組，HPV轉(zhuǎn)陰率分別是隨訪對(duì)照組的2.54、2.61、2.02、1.47倍，最高HPV轉(zhuǎn)陰率時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)在用藥結(jié)束6個(gè)月后，1年后的轉(zhuǎn)陰率最低。用藥結(jié)束6個(gè)月最高轉(zhuǎn)陰率及1年最低轉(zhuǎn)陰率的結(jié)論分別與岳阿蘭等[33]、張數(shù)丹等[34]發(fā)表的5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法及重組干擾素α2b陰道泡騰膠囊用于治療HPV的Meta分析結(jié)果相同。本研究對(duì)不同時(shí)期HPV轉(zhuǎn)陰率、HPV-DNA負(fù)荷量、HPVmRNA拷貝水平、病灶消退率分別進(jìn)行了Meta分析，所得結(jié)論能夠給臨床治療HPV感染提供一定的參考價(jià)值。依據(jù)目前研究，臨床醫(yī)生完全評(píng)估后患者可以在結(jié)束用藥后的半年為停藥觀察時(shí)間分界，再行HPV復(fù)查檢測(cè)，在一定程度上能夠緩解患者緊張焦慮，有利于機(jī)體發(fā)揮自身免疫清除作用以及減少醫(yī)療浪費(fèi)。派特靈組與保婦康栓組相比結(jié)果顯示2組臨床療效差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；派特靈組與干擾素組相比結(jié)果顯示2組臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，派特靈治療組對(duì)HR-HPV的療效優(yōu)于干擾素組。對(duì)用藥結(jié)束3、9個(gè)月及干擾素組HPV轉(zhuǎn)陰率的異質(zhì)性行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)朱瓊等[14]、宋元梓[25]的研究是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，考慮與其HPV轉(zhuǎn)陰評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)致使2組間數(shù)據(jù)差異較為明顯。

文獻(xiàn)中派特靈治療HR-HPV感染的不良反應(yīng)主要包括陰道瘙癢、灼熱疼痛及分泌物增多、下腹酸脹癥狀，大多和患者自身激素水平下降導(dǎo)致生殖道敏感性相關(guān)，停藥可自行消失，未產(chǎn)生用藥局部出血、感染及宮頸損傷等嚴(yán)重反應(yīng)，故未行Meta分析。同時(shí)證實(shí)派特靈療效明顯，副作用小，操作可重復(fù)性強(qiáng)，對(duì)于有生育需求的患者能夠避免宮頸結(jié)構(gòu)的損傷，為一種較為良好的選擇。

通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的閱讀及數(shù)據(jù)的提取整理，研究尚存在以下局限性：①部分納入文獻(xiàn)并未對(duì)患者病毒感染的具體時(shí)間、類(lèi)型及病程、初次性生活年齡、孕產(chǎn)史、性生活伴侶數(shù)量及治療期間是否采取安全措施避免交叉感染等做出統(tǒng)計(jì)，未描述進(jìn)行了完整的基線比對(duì)；②藥物的使用劑量及方法、用藥后HPV轉(zhuǎn)陰評(píng)判指標(biāo)不盡相同；③HR-HPV分型眾多，納入的文獻(xiàn)并未對(duì)所有臨床常見(jiàn)分型進(jìn)行檢測(cè)，有僅對(duì)其中一兩種或限定幾種分型感染情況的研究；④納入文獻(xiàn)缺乏安慰劑對(duì)照；⑤派特靈組與保婦康栓組及干擾素組的研究納入數(shù)量偏少，療效對(duì)比結(jié)果具有不穩(wěn)定性；⑥納入文獻(xiàn)時(shí)間橫跨2011—2020年，年代久遠(yuǎn)文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊；以上因素勢(shì)必對(duì)研究的準(zhǔn)確性造成影響，增加研究的異質(zhì)性，造成其他的偏倚產(chǎn)生的幾率。

筆者通過(guò)對(duì)目前相關(guān)文獻(xiàn)的廣泛閱讀并未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有關(guān)此藥物的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，因此并未拓寬研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。HR-HPV感染在一定程度上具有較強(qiáng)的私密性，部分女性患者容易產(chǎn)生緊張、焦慮負(fù)面情緒，給機(jī)體免疫力發(fā)揮對(duì)病毒的清除作用帶來(lái)阻礙，延緩甚至加重了疾病的進(jìn)程，心理疏導(dǎo)逐漸成為疾病治療中的關(guān)注點(diǎn)[35]。安慰劑能夠在一定程度上避免不良情緒對(duì)疾病的影響，使研究更具可靠性，既往關(guān)于HPV感染治療的Meta分析中未出現(xiàn)納入安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)。綜上，對(duì)于派特靈治療HPV感染的臨床療效尚需更多的多中心、大樣本的高質(zhì)量RCT進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證，為臨床治療提供更可靠的循證證據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Forman D, de Martel C, Lacey C J,.Global burden of human papillomavirus and related diseases [J]., 2012, 30(Suppl 5): F12-F23.

[2] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I,.Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]., 2018, 68(6): 394-424.

[3] Zuna R E, Allen R A, Moore W E,.Distribution of HPV genotypes in 282 women with cervical lesions: Evidence for three categories of intraepithelial lesions based on morphology and HPV type [J]., 2007, 20(2): 167-174.

[4] 劉麗菲, 張淑芬, 寇海梅.張玉芬教授治療宮頸HPV感染臨床經(jīng)驗(yàn) [J].光明中醫(yī), 2017, 32(10): 1393-1395.

[5] 陳君霞, 陶萍萍, 王運(yùn)根, 等.派特靈與膦甲酸鈉治療宮頸人乳頭瘤病毒感染的療效比較 [J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2014, 41(2): 98-100.

[6] 鄧雪云, 劉衛(wèi)良, 胡志文.派特靈宮頸治療對(duì)宮頸高危型人乳頭瘤病毒的效果及預(yù)后探討 [J].當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2019, 25(27): 128-129.

[7] 龔劍敏.派特靈在高危型人乳頭狀瘤病毒感染治療中的應(yīng)用 [J].河南醫(yī)學(xué)研究, 2019, 28(16): 2994-2995.

[8] 宋志琴, 王藹明.派特靈治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察 [J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 4(5): 300-301.

[9] 尤麗, 劉賽, 張艷.派特靈治療HR-HPV 16/18/31/52/ 58/33高危亞型效果觀察 [J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2019, 6(21): 47-48.

[10] 楊麗萍, 沙麗, 周津曼, 等.派特靈在下生殖道高危型HPV16、18感染治療中的臨床應(yīng)用研究 [J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘, 2020, 20(55): 118-119.

[11] 李會(huì)影, 楊麗萍, 周津曼, 等.派特靈在下生殖道高危型HPV16感染治療中的臨床應(yīng)用研究 [J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘, 2020, 20(95): 109-110.

[12] 顧卉晴, 陳雪峰, 駱亞琴.派特靈宮頸治療對(duì)宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染轉(zhuǎn)歸的影響 [J].中國(guó)生化藥物雜志, 2017, 37(5): 122-124.

[13] 陳銳, 趙健, 廖秦平.派特靈治療宮頸上皮內(nèi)瘤變1、2級(jí)臨床療效觀察 [J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2011, 27(9): 703-705.

[14] 朱瓊, 姜翙, 蘇素文, 等.派特靈干預(yù)治療宮頸高危型HPV感染的效果 [J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志, 2019, 3(1): 69-70.

[15] 陳瑞英, 朱麗萍, 杜莉, 等.派特靈對(duì)持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒感染的治療效果評(píng)價(jià) [J].中國(guó)婦幼保健, 2017, 32(5): 910-911.

[16] 黃凌霄, 郭敏, 董曉霞, 等.派特靈宮頸用藥對(duì)HPV E6/E7 mRNA表達(dá)的影響 [J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生, 2018, 56(25): 74-78.

[17] 洪波.派特靈治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察 [J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌雜志: 電子版, 2017, 4(28): 101.

[18] 黃國(guó)琴.派特靈治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察 [J].中國(guó)婦幼健康研究, 2012, 23(5): 675-677.

[19] 支雄莉, 陳海霞, 胡志君, 等.保婦康栓聯(lián)合派特靈治療HR-HPV感染的療效比較 [J].河北醫(yī)藥, 2016, 38(16): 2468-2470.

[20] 王彤彤, 張世紅, 喬羽佳, 等.派特靈與保婦康栓治療高危型HPV感染的療效比較 [J].藥物與人, 2014, 27(12): 49.

[21] 李亞光, 張煒悅, 王偉杰, 等.派特靈治療宮頸持續(xù)HR-HPV感染療效分析 [J].華北理工大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2020, 22(6): 436-440.

[22] 楊永萍, 趙東怡.派特靈治療宮頸高危HPV感染的效果分析 [J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2018, 12(12): 121-122.

[23] 孫璞, 芮廣海, 金鋒.派特靈治療持續(xù)性HPV16、18感染的臨床效果分析 [J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥, 2020, 15(27): 1-4.

[24] 牛鳳萍.派特靈治療宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ、Ⅱ期臨床療效 [J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2013, 26(4): 355-356.

[25] 宋元梓.中藥派特靈治療宮頸CIN1、CIN2的臨床觀察 [J].母嬰世界, 2016(1): 47.

[26] 陳銳, 馮凌, 付艷, 等.派特靈治療宮頸病變術(shù)后高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)呈陽(yáng)性的臨床研究 [J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志: 電子版, 2020, 16(4): 438-443.

[27] 趙卉.派特靈治療宮頸病變手術(shù)后持續(xù)高危HPV感染療效觀察 [J].基層醫(yī)學(xué)論壇, 2019, 23(14): 2071-2072.

[28] 馬寶璋, 齊聰.中醫(yī)婦科學(xué)[M].第3版.北京: 中國(guó)中醫(yī)藥出版社, 2012: 127.

[29] 王文瑩, 張敏, 杜敏.宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染的中西醫(yī)防治 [J].中醫(yī)藥信息, 2020, 37(2): 86-91.

[30] 王芳.甘肅隴南宮頸癌人乳頭瘤病毒感染的區(qū)域特征及藥物防治研究 [D].蘭州: 蘭州大學(xué), 2011.

[31] 劉運(yùn)華, 趙宗江, 張新雪, 等.派特靈對(duì)HeLa細(xì)胞增殖遷移能力及PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響 [J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2020, 26(17): 56-63.

[32] 許榮.5種藥物對(duì)HPV感染裸小鼠模型免疫反應(yīng)的影響 [D].天津: 天津醫(yī)科大學(xué), 2019.

[33] 岳阿蘭, 韓霞.5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療宮頸高危型HPV感染療效的Meta分析 [J].臨床皮膚科雜志, 2020, 49(7): 403-408.

[34] 張樹(shù)丹, 李琪, 李戈.重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療HPV感染的Meta分析 [J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2017, 14(31): 111-115.

[35] 管艷蘭, 何萍, 金建鳳.家屬協(xié)同健康教育結(jié)合心理疏導(dǎo)模式在HPV感染宮頸炎患者中的應(yīng)用 [J].中國(guó)婦幼保健, 2021, 36(7): 1657-1659.

Meta-analysis on effect of Paiteling on high-risk HPV infection

LIU Lian-hui1, 2, QIN Wen-min2, ZHANG Ying-xue2, LIU Jie2

1.Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2.Xuzhou Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine, Xuzhou 221000, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of Paiteling (派特靈) in the treatment of high-risk human papillomavirus (HR-HPV) infection.Randomized controlled trials (RCT) in CNKI, Wanfang database, VIP database (VIP), CBM database, PubMed, EMbase and the Cochrane Library were all searched from their inception to March, 2021.Two researchers independently screened the articles, extracted the data and evaluated the quality of the articles according to the inclusion and exclusion criteria, the RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.A total of 2248 cases were included in 22 RCTs.Three, six, nine, 12 months after the end of the medication, the efficacy of the Paiteling group on HR-HPV infection was better than that of the follow-up control group, and the negative conversion rate was 2.54, 2.61, 2.02 and 1.47 times that of the follow-up control group, respectively.Three months after the end of the medication, the HPV viral load of the Paiteling group was significantly lower than that of the follow-up control group, and the clinical efficacy comparison between the two groups was statistically significant [MD = ?486.72, 95% CI (?505.90, ?467.54),< 0.000 01]; Six months after the end of the medication, the HPV viral load of the Paiteling group was significantly lower than that of the follow-up control group, and the clinical efficacy comparison between the two groups was statistically significant [MD = ?617.34, 95% CI (?855.12, ?39.55),< 0.000 01].The decrease of HPVmRNA copy levels in the non-surgical Paiteling group was higher than that in the follow-up control group at six, nine, and 12 months after the end of the medication, and the difference was significant (thevalues were ?4.216, ?4.151, and ?4.359, respectively, all< 0.001).The decrease of HPVmRNA copy levels in the Paiteling group was higher than that of the follow-up control group at six, nine, and 12 months after after the end of the medication, and the difference was significant (thevalues were ?2.880, ?3.226, ?2.914, all< 0.05).At three, six, and nine months after the medication, the regression rate of the lesions in the Paiteling group was significantly higher than that of the follow-up control group, and the differences were statistically significant (thevalues were 0.017, 0.009, 0.023).The comparison of clinical efficacy between the two groups of Paiteling and Baofukang Suppository (保婦康栓) was not statistically significant [RR = 1.24, 95% CI (0.75, 2.03),= 0.40].Compared with interferon, the comparison of clinical efficacy between the two groups is statistically significant [RR = 1.95, 95% CI (1.57, 2.41),< 0.000 01].The efficacy of Paiteling on HR-HPV was better than the interferon.Paiteling has significant efficacy in treating HR-HPV infection, and its high safety is worthy of further clinical promotion.Compared with interferon, Paiteling has a more obvious effect.However, due to the limited sample size of the included studies, the results of the study may be biased, and more high-quality and large-sample clinical studies are needed for verification.

human papillomavirus (HPV); HPV infection; Paiteling; Meta-analysis; randomized controlled trial

R285.64

A

0253 - 2670(2021)22 - 6928 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.019

2021-05-13

江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—江蘇正陽(yáng)藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)放課題（JKLPSE201902）

劉蓮慧（1995—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)閶D科疾病的研究。E-mail: 1352517861@qq.com

通信作者：秦文敏（1977—），女，碩士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事中醫(yī)婦科臨床研究工作。E-mail: qwmin128@sina.com

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