康利高閣，沈紅波，姚春輝，唐歡，李愛茹，高穎

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院，北京 102400； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病研究院，北京 100700； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

目前，中風(fēng)病是50歲以上人群中疾病負(fù)擔(dān)占第2位的疾病[1]。在我國，中風(fēng)病的發(fā)病率不斷上升，其終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為39.9%，已位居全球首位[2]。急性缺血性中風(fēng)約占中風(fēng)病患者的80%，且急性缺血性中風(fēng)的傷殘調(diào)整壽命年從2005年的975/10萬上升至2017年的1 007/10萬，遠(yuǎn)高于英美日等發(fā)達(dá)國家同期水平[2-3]。因此，防治急性缺血性中風(fēng)對于減輕社會負(fù)擔(dān)有重要的意義。對急性缺血性中風(fēng)盡早識別、診斷、評估和干預(yù)是目前全世界對這一疾病的共同認(rèn)識[4]。急性缺血性中風(fēng)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)是指急性缺血性中風(fēng)發(fā)生24 h～7 d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，并逐漸進(jìn)展呈階梯式加重，其發(fā)生非常普遍，約25%的患者會出現(xiàn)早期病情的惡化并導(dǎo)致預(yù)后不良[5]。目前，臨床尚缺乏預(yù)測END的可靠而系統(tǒng)的方法。中醫(yī)證候作為一種癥狀學(xué)的高度歸納，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。本研究旨在探索END的發(fā)生與發(fā)病時(shí)中醫(yī)證候要素之間的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究選取2019年11月至2021年5月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院急診科的發(fā)病24 h內(nèi)的急性缺血性中風(fēng)患者，最終納入受試者119例。本研究將病例中的一般情況(年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù))、到院時(shí)病情狀況[體溫、心率、血壓、意識狀態(tài)、發(fā)病至到院時(shí)間、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、中醫(yī)證候、并發(fā)癥]、發(fā)病前2月內(nèi)是否有先兆癥狀、吸煙史(是否吸煙、吸煙年數(shù))、飲酒史(是否飲酒、飲酒年數(shù)、平均日飲酒量)、既往史(中風(fēng)病、短暫性腦缺血發(fā)作、冠心病、房顫、高血壓、高脂血癥、糖尿病)、急診用藥情況、血液學(xué)檢查(血常規(guī)、凝血功能、生化全項(xiàng))等信息提取為影響END發(fā)生率的可能影響因素，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 研究設(shè)計(jì)本研究采用前瞻性巢式病例對照研究設(shè)計(jì)，對同意隨訪并簽訂知情同意書的急性缺血性中風(fēng)患者，記錄其首診時(shí)的生命體征、病史信息、血液學(xué)檢查結(jié)果、NIHSS評分、《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》及發(fā)病第3天、第7-10天的NIHSS評分等臨床資料，以發(fā)病 3～10 d是否出現(xiàn)END為終點(diǎn)事件，并分為END組和非END組。

1.3 倫理審查本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審定，編號：DZMEC-KY-2019-153-01。使用的臨床血液標(biāo)本不違背倫理原則。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6](以下簡稱《指南》)，主要內(nèi)容如下：①急性起?。虎诰衷钌窠?jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無力或麻木，語言障礙等)，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③排除非血管性病因；④腦CT或MRI排除腦出血。

1.5 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)CT或MRI診斷符合急性缺血性中風(fēng)診斷；②發(fā)病在24 h以內(nèi)；③年齡≥18歲；④患者或法定代理人知情同意，并簽署知情同意書。

1.6 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有其他影響肢體活動功能的疾病，治療前合并有跛行、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等引起的肢體活動功能障礙影響神經(jīng)功能檢查者；②合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；③患有其他威脅生命的嚴(yán)重疾病，預(yù)期生存時(shí)間<3個(gè)月者；④研究者認(rèn)為可能限制神經(jīng)功能評價(jià)或影響患者隨訪的其他疾病或精神?。虎萑焉锘虿溉槠趮D女；⑥正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.7 用藥情況本研究納入的119例患者，均參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予的建議進(jìn)行規(guī)范的西醫(yī)基礎(chǔ)治療；同時(shí)根據(jù)實(shí)際病情給予醒腦靜、血栓通、天麻素、銀杏葉等注射液靜脈滴注；中藥湯劑以天麻鉤藤飲、半夏白術(shù)天麻湯、補(bǔ)陽還五湯等為主方，辨證施治；多數(shù)患者在院期間接受了針灸、穴位貼敷等治療。

1.8 END的定義目前國際上尚無統(tǒng)一的END標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)檢索的結(jié)果，本研究采用較為敏感的END界定方式：發(fā)病3～10 d內(nèi)：①NIHSS總分上升至少2分；②在意識(1a～1c)或肢體力量(5a～6b)上升至少1分；③不論NIHSS總分是否變化，而出現(xiàn)新的中風(fēng)相關(guān)癥狀。上述3種方式符合其一即可認(rèn)定為END[7-9]。

1.9 證候要素判定方法中醫(yī)證候要素的判定采用基于國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)“缺血性中風(fēng)病證結(jié)合的診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評價(jià)體系研究”和國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”——“顯示中醫(yī)藥療效優(yōu)勢的中藥臨床藥效評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”研制的《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》[10-11]。該量表將缺血性中風(fēng)證候分為內(nèi)風(fēng)、內(nèi)火、痰濕、血瘀、氣虛、陰虛6個(gè)證候要素，每項(xiàng)要素評分≥10分即認(rèn)定證候要素成立。

2 結(jié)果

在納入的119例患者中，END組29例，非END組90例，END組年齡偏大，兩組中位年齡分別為[70(56.5，75)]歲和[64(56，70)]歲；兩組男女比例分別為1514和5634，兩組間年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.105，P=0.385)。

2.1 神經(jīng)功能缺損程度與END發(fā)生率的關(guān)系采用NIHSS評分評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損的程度，其中輕型者(NIHSS≤5分)80例，中型者(5分15分)1例。END組與非END組的始發(fā)NIHSS中位分值分別為[3(2，5.5)]分和[4(2，8)]分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.562)。按照神經(jīng)功能缺損的程度分層，輕型急性缺血性中風(fēng)的END發(fā)生率高于中型急性缺血性中風(fēng)(27.5%vs15.8%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.091)。

2.2 發(fā)病時(shí)各證候要素成立的分布情況發(fā)病 24 h 內(nèi)，6個(gè)證候要素均可出現(xiàn)，且證候成立的比例不同，所有患者均表現(xiàn)出內(nèi)風(fēng)(100%)的征象，大多數(shù)患者表現(xiàn)出內(nèi)火(60.5%，72例)，痰濕(59.7%，71例)和血瘀(63.9%，76例)，氣虛(37.8%，45例)和陰虛(22.7%，27例)。

2.3 證候要素與END發(fā)生率的相關(guān)性分析由于所有患者均具有內(nèi)風(fēng)證候，因此不再對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其余5個(gè)證候要素的相關(guān)性結(jié)果見表1。

表1 證候要素與END發(fā)生率的相關(guān)性 %(例)

2.4 END發(fā)生率的病史及常用血液學(xué)檢查等影響因素初篩納入觀察的119例患者，具有完整的病史信息，及發(fā)病24 h內(nèi)的常規(guī)血液學(xué)檢查結(jié)果。對生命體征(體溫、心率、血壓)、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病后時(shí)間、是否有先兆癥狀、吸煙史(是否吸煙、吸煙年數(shù))、飲酒史(是否飲酒、飲酒年數(shù)、平均日飲酒量)、既往史(中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、房顫、高血壓、高脂血癥、糖尿病)、是否有意識障礙、是否有并發(fā)癥、血常規(guī)、凝血功能、血液生化(電解質(zhì)、血糖、肝功、腎功、血脂、尿素氮肌酐比)等信息進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)END發(fā)病率在發(fā)病后時(shí)間、淋巴細(xì)胞百分比(LY%)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、BUN/肌酐(creatinine，CR)≥15、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)及D二聚體組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表2 END發(fā)生率的病史及常用血液學(xué)檢查等影響因素相關(guān)性初篩 Md(P25，P75)

2.5 END危險(xiǎn)因素的邏輯回歸分析將END是否發(fā)生作為因變量，發(fā)病后時(shí)間、淋巴細(xì)胞%、BUN、BUN/CR≥15、ALT及D二聚體作為協(xié)變量，采用二元Logistic回歸逐步向后(LR)法，模型系數(shù)P=0.000，模型有意義，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)P=0.408，模型擬合優(yōu)度較高，最終進(jìn)入回歸方程的變量包括：發(fā)病后時(shí)間[OR=1.109，95%CI(1.030-1.193)，P=0.006]、BUN[OR=1.382，95%CI(1.085-1.761)，P=0.009]、D二聚體[OR=2.735，95%CI(1.407-5.317)，P=0.003]。因此，發(fā)病后時(shí)間、尿素氮和D二聚體是END的危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 END危險(xiǎn)因素的邏輯回歸分析

3 討論

急性缺血性中風(fēng)急性期病情極易波動。本研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性中風(fēng)發(fā)病24 h內(nèi)，氣虛證是造成END發(fā)生的危險(xiǎn)證候。《素問·通評虛實(shí)論》云：“邪氣盛則實(shí)，精氣奪則虛?！碧撟C本身即是產(chǎn)生風(fēng)、火、痰、瘀等病理實(shí)邪的病因，同時(shí)，急性缺血性中風(fēng)發(fā)病時(shí)，邪實(shí)正盛，正虛則無以抗邪，使得風(fēng)、火、痰、瘀等邪實(shí)進(jìn)一步形成毒邪，影響玄府功能，損傷脈絡(luò)，從而加重病情，提高END的發(fā)生率[12]。研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性中風(fēng)急性期氣虛證患者較非氣虛證患者病情更重，且近期預(yù)后更差，也從一個(gè)側(cè)面印證了本研究的結(jié)論[13-19]。另一方面，痰證、火證、血瘀證的患者，END發(fā)生率卻略低于痰證、火證、血瘀證不成立的患者。這一現(xiàn)象與傳統(tǒng)觀點(diǎn)的風(fēng)、火、痰、瘀對病情加重有較大影響的認(rèn)識不同，可能是由于大多數(shù)患者在治療初期采用了多種清熱化痰、活血通絡(luò)的中藥制劑有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性中風(fēng)早期對風(fēng)、火、痰、瘀等實(shí)證的辨治會改善疾病的近期預(yù)后，即可提供佐證[20]。

根據(jù)END危險(xiǎn)因素邏輯回歸的結(jié)果，發(fā)病后時(shí)間、BUN、D二聚體是預(yù)測END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)病時(shí)間越長，BUN和D二聚體的水平越高，則END發(fā)生率越高[21]。本研究結(jié)果再次印證了“時(shí)間就是大腦”這一共識，對于急性缺血性中風(fēng)患者，治療越早，越能降低加重風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后[4]。BUN和BUN/CR比值是機(jī)體脫水狀態(tài)的敏感指標(biāo)，二者的升高意味著機(jī)體脫水程度的加重。BUN/CR≥15是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8，22]。本研究發(fā)現(xiàn)，BUN/CR≥15的患者END發(fā)生率高于比值低的患者，但經(jīng)過邏輯回歸修正后，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示，BUN水平越高，END發(fā)生率越高，這與BUN/CR表達(dá)的含義相近，亦說明機(jī)體脫水狀態(tài)會提高END發(fā)生率。D二聚體作為纖維蛋白降解產(chǎn)物的一種，常與體內(nèi)的高凝狀態(tài)和繼發(fā)的纖溶亢進(jìn)有關(guān)，能反映血管內(nèi)血栓轉(zhuǎn)化的水平，并且不受纖維蛋白原或纖維蛋白降解產(chǎn)物的干擾[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，D二聚體水平升高對END的發(fā)生有較高的預(yù)測價(jià)值，這與許多前期研究的結(jié)論一致[9，24]。

綜上，發(fā)病時(shí)的脫水狀態(tài)和血液高凝狀態(tài)會提高END發(fā)生率，且越長的發(fā)病時(shí)間，則越容易發(fā)生END。由于中醫(yī)證候是接診醫(yī)師在第一時(shí)間即可獲得的診斷信息，因此，證候仍然是潛在的END預(yù)測方式，特別是在院前120和急診科，對疾病的早期診斷和處理要求較高，不依賴輔助檢查的預(yù)測方式有重要的臨床價(jià)值。本團(tuán)隊(duì)計(jì)劃擴(kuò)大樣本量，并對已有數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，進(jìn)一步發(fā)掘中醫(yī)證候?qū)W在急性缺血性中風(fēng)早期診斷及干預(yù)的意義。