鼻咽癌的治療進展

朱雪瑩 李忠

鼻咽癌是指發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤。是我國高發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居耳鼻咽喉惡性腫瘤之首。鼻咽癌與Epstein-Barr病毒密切相關(guān)。臨床常見癥狀為鼻塞、血涕、耳悶堵感、聽力下降、復(fù)視及頭痛等。目前鼻咽癌公認和有效的根治性治療手段為放療，或以放療為主的綜合治療。隨著調(diào)強放療等在鼻咽癌治療中廣泛應(yīng)用，鼻咽癌的局部控制率和總生存率得到顯著提高，遠處轉(zhuǎn)移成為最主要的失敗模式。腫瘤治療藥物近年來發(fā)展迅速，包括化療、靶向治療等。選擇合適的治療模式，有利于提高治療效果及預(yù)后，本文就放化療、手術(shù)、靶向治療及治療副作用的研究進展情況予以介紹。

鼻咽癌的放射治療

1.二維常規(guī)放療和三維適形放療。鼻咽癌對放射治療比較敏感，因此，放療是治療鼻咽癌的根基。在二十世紀五十年代，常規(guī)的二維放射治療是標準的放療方式。但是二維放射治療的同時會造成周圍正常組織結(jié)構(gòu)的損傷。現(xiàn)在三維適形治療運用CT圖像對腫瘤結(jié)構(gòu)進行三維重建，可以提高靶區(qū)的照射劑量，減少正常組織的照射劑量，提高了放療的有效率。

2.調(diào)強放射治療（IMRT）。IMRT 是二十世紀末興起的一種精準放射治療技術(shù)，具有顯著的劑量學(xué)分布優(yōu)勢，即在提高腫瘤靶區(qū)放療劑量的同時，降低鄰近器官輻射劑量，極大提高了放療的精準度。臨床研究顯示，鼻咽癌患者行IMRT治療時，脊髓的最大照射劑量下降了10Gy，腮腺的照射總劑量也下降了18Gy，能提高對腮腺和脊髓的保護。

3.容積弧形調(diào)強放療（VMAT）。VMAT 是在圖像引導(dǎo)放射治療技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展形成的新型精準放療技術(shù)，可在治療前、治療過程中對腫瘤及周圍組織進行實時的CT掃描監(jiān)控，根據(jù)腫瘤情況選擇弧形射野數(shù)目及入射角度，準確調(diào)整射線的照射范圍，實現(xiàn)腫瘤的精準治療。與IMRT 相比，VMAT的靶區(qū)劑量適形度更高，優(yōu)化后的劑量分布更準確。

4.質(zhì)子治療（IMPT）。質(zhì)子是一種典型的高能射線，理論上患者不僅可以得到很高的腫瘤放療劑量，正常器官所受劑量也非常有限。目前，質(zhì)子放療治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者也有報道。復(fù)發(fā)性鼻咽癌再程放療嚴重的毒副反應(yīng)為鼻咽大出血、顳葉壞死，這也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。如果質(zhì)子放療能有效降低這些風(fēng)險，將有助于改善復(fù)發(fā)患者生存質(zhì)量，但遠期療效需進一步觀察。

手術(shù)與化學(xué)治療

1.手術(shù)治療。鼻咽切除術(shù)是局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的一種既定治療選擇。如今微創(chuàng)技術(shù)取得了很大進步，內(nèi)窺鏡鼻咽切除術(shù)首先用于早期復(fù)發(fā)的切除。隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的進步和經(jīng)驗的積累，內(nèi)窺鏡鼻咽切除術(shù)不再僅用于低復(fù)發(fā)分期（rT1和rT2）患者，對于更晚期的復(fù)發(fā)，包括rT3和rT4，可以進行更廣泛的內(nèi)鏡切除術(shù)。復(fù)發(fā)性腫瘤只有在顱內(nèi)大量擴展伴海綿竇侵犯或包繞頸內(nèi)動脈（ICA）時才被認為是不可手術(shù)的。此外，對于晚期rT3和rT4復(fù)發(fā)，建議通過聯(lián)合顱面切除術(shù)切除腫瘤。

另一種微創(chuàng)方法是使用機器人技術(shù)進行鼻咽切除術(shù)。Flex系統(tǒng)（MA，USA），是一種帶有靈活器械的內(nèi)窺鏡，經(jīng)口鼻咽部保留鼻咽切除術(shù)的方法在臨床前研究中被證明是可行的。

2.化學(xué)治療。在調(diào)強放療的年代，鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，而同步放化療恰好可以解決這一問題。同步放化療（CCRT）是指在放療的同時給予化療，通過縮小腫瘤體積，增加放射敏感性，降低放射量來提高放療效果，減少腫瘤細胞微轉(zhuǎn)移的數(shù)量。以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療方案是局部晚期鼻咽癌的標準治療方案。與單純化療相比，CCRT可帶來明顯生存獲益。

CCRT產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性，嚴重降低了患者依從性，并且隨著其他放化療結(jié)合方式的出現(xiàn)，CCRT的地位迎來了挑戰(zhàn)。近年來，誘導(dǎo)化療（IC）結(jié)合放療或CCRT，逐漸成為鼻咽癌治療的一種有效方式。誘導(dǎo)化療是指對中晚期鼻咽癌在根治性放療前先給予全身化療，可改善局部晚期鼻咽癌患者的生存結(jié)局，已得到大量前瞻性隨機對照臨床試驗和大樣本高質(zhì)量薈萃分析結(jié)果證實。2019年針對局部晚期鼻咽癌患者的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南，首選推薦方案為參與臨床試驗，而IC聯(lián)合CCRT和CCRT分別為2A和2B類推薦。目前，局部晚期鼻咽癌的IC方案多使用含鉑雙藥或三藥方案，包括順鉑聯(lián)合 5-氟尿嘧啶（PF）、紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）、吉西他濱聯(lián)合順鉑 （GP）及紫杉醇聯(lián)合順鉑、5-氟尿嘧啶（TPF）方案等。如果僅僅考慮總生存期，TPF是局部晚期鼻咽癌治療的最佳選擇。但是目前尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實哪種IC方案更優(yōu)。

靶向治療

近年來，分子靶向療法在鼻咽癌治療中顯示出令人滿意的療效。主要適用于局部晚期鼻咽癌或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌。表皮生長因子受體（EGFR）在超過90%鼻咽癌中呈現(xiàn)高表達，且與不良預(yù)后、高轉(zhuǎn)移和治療抵抗等密切相關(guān)。靶向EGFR療法，包括EGFR單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）。EGFR單克隆抗體中西妥昔單抗（CTX）與尼妥珠單抗（NTZ）最常用于中國鼻咽癌的聯(lián)合治療。

EGFR-TKI包括拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼。目前研究表明EGFR-TKI治療未能給患者帶來明顯益處。目前并不推薦EGFR-TKI在臨床上大量使用。

治療副作用的處理

放療是鼻咽癌公認和有效的根治性治療手段，下面參考《中國鼻咽癌放射治療指南（2020版）》介紹幾種常見放療并發(fā)癥的處理方法。

1.急性放射性黏膜炎。一般于放療后1～2周出現(xiàn)（累積放療劑量達到10～20Gy）。常伴有輕度味覺改變、口干和唾液黏稠，并逐漸加重，可貫穿整個放療過程，在放療結(jié)束1～3周逐漸恢復(fù)。一般采用藥物進行局部或全身對癥處理，如阿米福汀等，中醫(yī)中藥治療亦有較好效果。

2.急性放射性皮炎。急性放射性皮炎通常在放療后2～3周開始出現(xiàn)，一直持續(xù)至治療后2～4周。其治療原則以預(yù)防和對癥處理為主。對干性皮炎不須特殊處理，當(dāng)出現(xiàn)大片濕性脫皮，應(yīng)注意保持皮膚清潔和干燥，避免摩擦，預(yù)防感染。可適當(dāng)給予促進表皮生長的藥物，必要時中斷放療。

3.放射性腦病。放射性腦病潛伏期較長，最多發(fā)于雙側(cè)顳葉。臨床上輕則無明顯癥狀，重者可導(dǎo)致死亡。臨床治療目前尚無特效藥物，重在預(yù)防。

隨著放療技術(shù)和設(shè)備的進步，鼻咽癌的放療療效得到了明顯提升，逐步進入個體化精準放療時代。同時，放化療相結(jié)合的綜合治療成為鼻咽癌治療的主流，但化療方案的選擇需要進一步探討。個體化的分子靶向治療結(jié)合放化療，也進一步提高了鼻咽癌患者的生存獲益。但上述新技術(shù)的應(yīng)用，以及如何對晚期復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者更好地施展鼻內(nèi)鏡手術(shù)，還都需要更多的研究和臨床應(yīng)用來證明療效。目前，各種方案為鼻咽癌的治療提供了廣闊前景，個體化綜合治療將會為患者帶來更多受益。■