我國(guó)創(chuàng)先的鼻咽癌免疫治療

魏忠濤

據(jù)媒體報(bào)道，今年2月19日，君實(shí)生物宣布，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液（拓益），可以用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者的治療。

鼻咽癌的免疫治療

鼻咽癌在我國(guó)廣東等南方地區(qū)高發(fā)。2018年全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球鼻咽癌新發(fā)病例約12.9萬(wàn)人，其中中國(guó)新發(fā)病例超過6萬(wàn)，占比接近50%，且主要集中于中國(guó)南方地區(qū)。

對(duì)于早期鼻咽癌患者，整體治療效果相對(duì)較好，根據(jù)各地較大規(guī)模腫瘤中心的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，治療有效率超過80%。

目前公認(rèn)鼻咽癌有效的根治性治療手段，是以放療為主的綜合治療。近年來，調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用使鼻咽癌的療效相比于常規(guī)放療有顯著提高。然而，一項(xiàng)關(guān)于鼻咽癌放化療的多中心臨床研究顯示，采用以IMRT 為基礎(chǔ)的放化療，其5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為14%，而局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為21%。顯然，腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。

鼻咽癌發(fā)病具有明顯的地域集中性和家族聚集性，70%的患者確診時(shí)已屬局部晚期。尤其是對(duì)于對(duì)既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者，以上治療方法及效果仍然不容樂觀。因此，從這個(gè)意義上講，抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液，對(duì)于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者來說，是一個(gè)巨大的福音。

什么是抗PD-1單抗

首先要介紹腫瘤的發(fā)病機(jī)制。腫瘤是細(xì)胞在生長(zhǎng)發(fā)育過程中異常分化導(dǎo)致的，是由致癌物質(zhì)誘導(dǎo)的細(xì)胞基因損傷的多步驟過程，包括啟動(dòng)、促進(jìn)和發(fā)展階段。用通俗的話說，就是在正常細(xì)胞在生長(zhǎng)過程中受到不良刺激后走上歧路，成為腫瘤細(xì)胞。

一般情況下，正常人體內(nèi)會(huì)有一些“警察部隊(duì)”，監(jiān)視和殺傷這些“異化”的腫瘤細(xì)胞。但是，有的人可能由于基因問題、致癌環(huán)境強(qiáng)、自身的“警察部隊(duì)”嚴(yán)重缺乏等原因，導(dǎo)致這些“腫瘤細(xì)胞”沒人管或得不到有效的監(jiān)管和殺滅，從而罹患癌癥。因此，基于腫瘤的發(fā)病機(jī)理，近年來，以提高機(jī)體內(nèi)“警察部隊(duì)”建設(shè)為主要目的的“免疫治療”，成為腫瘤治療研究和運(yùn)用的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。

所謂腫瘤的免疫治療，就是調(diào)動(dòng)患者機(jī)體自身的抵抗力，也就是免疫力，提高這些“警察部隊(duì)”的戰(zhàn)斗力，來抵御、殺死腫瘤細(xì)胞。PD-1單抗就是免疫治療的一種方式，是人體內(nèi)“警察部隊(duì)”中一顆冉冉升起的新星！

PD-1單抗是一種免疫檢查點(diǎn)阻斷藥。通俗地說，腫瘤細(xì)胞會(huì)借助PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，好像戴了頂帽子或穿了個(gè)馬甲。就這樣，“喬裝”后的腫瘤細(xì)胞，可以“欺騙”T細(xì)胞的檢查和監(jiān)管，繼續(xù)在體內(nèi)橫行霸道。使用PD-1抗體，可以幫助T細(xì)胞揭開腫瘤細(xì)胞偽善的面紗，讓T細(xì)胞能夠識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的“精準(zhǔn)打擊”。這就是鼻咽癌免疫治療的內(nèi)涵和優(yōu)點(diǎn)。

近幾年，免疫治療已成為腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，代表產(chǎn)品就是抗PD-1單抗。目前，抗PD-1單抗在多個(gè)癌種中的研究和治療上取得了顯著的成果，提高了腫瘤治療的療效。這次，免疫治療的曙光照進(jìn)了鼻咽癌領(lǐng)域，為晚期鼻咽癌的治療，尤其是免疫治療開啟了一扇大門。

實(shí)現(xiàn)鼻咽癌免疫治療制劑領(lǐng)域零的突破

今年6月28日，有媒體報(bào)道，世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊THELANCETOncology（《柳葉刀腫瘤》）在線全文發(fā)表“卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌研究（CAPTAIN-1ST研究）”。據(jù)悉，這是卡瑞利珠單抗鼻咽癌領(lǐng)域研究第二次登上《柳葉刀腫瘤》，也是世界范圍內(nèi)首個(gè)全文發(fā)表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的III期對(duì)照研究。

卡瑞利珠單抗是源于特瑞普利單抗由君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液，在今年2月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗藥物，實(shí)現(xiàn)了該領(lǐng)域內(nèi)免疫治療零的突破。這也是繼黑色素瘤之后，特瑞普利單抗在國(guó)內(nèi)獲批的第二個(gè)適應(yīng)證，將為中國(guó)鼻咽癌患者帶來創(chuàng)新的治療方案和更長(zhǎng)的生存獲益。

“特瑞普利單抗的新適應(yīng)證獲批，開創(chuàng)了中國(guó)乃至全球鼻咽癌免疫治療的新紀(jì)元?！敝猩酱髮W(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授表示，“特瑞普利單抗作為中國(guó)創(chuàng)新型藥企生產(chǎn)的藥物，引領(lǐng)國(guó)際治療方案，通過全球多中心臨床研究定義全新的鼻咽癌治療方法，為鼻咽癌免疫一線治療做出了突出貢獻(xiàn)?！?/p>

同時(shí)，研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗為接受過一線、二線，甚至三線治療的患者帶來了更長(zhǎng)生存獲益，為晚期鼻咽癌患者帶來新希望。

免疫治療+，形成組合拳

任何疾病，早期發(fā)現(xiàn)早期治療效果肯定優(yōu)于中晚期，鼻咽癌也不例外。然而，臨床中存在相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者。

總體來說，鼻咽癌患者5年生存率超過80%。不過，還是有10%～15%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，10%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)-轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，治療難度會(huì)加大。一是大部分患者會(huì)出現(xiàn)包括多部位或多器官轉(zhuǎn)移的全身轉(zhuǎn)移病灶，二是出現(xiàn)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者再次化療療效很差。一項(xiàng)回顧性研究表明，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，化療或聯(lián)合化療的客觀有效率不到一半，僅為10%～40%。平均生存時(shí)間為1年左右。近年來，采取靶向治療治療鼻咽癌有一定的療效，但是療效未見顯著提高。

所以，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的患者，亟需更新、更好、更有效的治療方案。因此，治療鼻咽癌，還是要打組合拳，采取免疫治療和其他治療相結(jié)合的方式來綜合治療，包括采取單藥化療、多藥聯(lián)合化療以及聯(lián)合靶向治療等。

據(jù)中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授介紹，在卡瑞利珠單抗單藥治療以及聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的I期臨床研究中，研究結(jié)果數(shù)據(jù)令人欣喜。隨后的隨機(jī)對(duì)照、Ⅱ期臨床研究中，卡瑞利珠單抗單藥三線及以上治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的客觀緩解率（ORR）達(dá)到28.2%，中位無進(jìn)展生存（mPFS）達(dá)到3.7個(gè)月，中位總生存（mOS）達(dá)到17.1個(gè)月，且安全性良好。在隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GP方案）一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌，中位無進(jìn)展生存（mPFS）達(dá)到10.8個(gè)月，較吉西他濱+順鉑（GP方案）提高3.9個(gè)月。

基于此，卡瑞利珠單抗相繼獲批復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌三線以及一線治療適應(yīng)證，并得到《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）鼻咽癌診療指南》重磅推薦，成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的新標(biāo)準(zhǔn)方案。

2021年是中國(guó)晚期鼻咽癌領(lǐng)域具有革新意義的一年。相信在未來，還會(huì)有更多更新的免疫聯(lián)合治療方式、免疫治療藥物的創(chuàng)新和發(fā)明問世，從而造福鼻咽癌患者，值得我們共同期待。