（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016）

肺癌是中國和世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤死亡總數(shù)的22.7%，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）死亡約占肺癌總體死亡的85%[1]。肺癌早期缺乏特異性的診斷方法以及易轉(zhuǎn)移性是導(dǎo)致患者死亡率居高不下的原因。肺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于肺癌骨轉(zhuǎn)移，分為濕性胸膜轉(zhuǎn)移（wet pleural dissemination，WPD）和干性胸膜轉(zhuǎn)移（dry pleural dissemination，DPD）。國際抗癌聯(lián)盟（union for international cancer control，UICC）第8 版肺癌TNM 分期，將胸膜轉(zhuǎn)移劃分為Ⅳ期（MIa）。Ⅳ期NSCLC 患者5 年生存率僅有2%～4%，而MIa 患者的中位生存期為9.5～11.5 個月，愈后極差，原則上不建議行手術(shù)干預(yù)[1]。臨床上，干性胸膜轉(zhuǎn)移往往因術(shù)前檢查無法發(fā)現(xiàn)或疑似胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)缺乏組織學(xué)依據(jù)而無法引起重視，造成醫(yī)療資源浪費、延誤患者的治療時機。為此，本文將對非小細(xì)胞肺癌干性胸膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床對該病的認(rèn)識。

1 DPD 的特征及發(fā)病機理

胸膜播散是非小細(xì)胞肺癌重要的轉(zhuǎn)移方式之一，也是預(yù)后較差的因素之一。UICC 將胸膜播散統(tǒng)一納入MIa，但胸膜播散并不是單一疾病實體，而是一系列疾病的總稱，包括局限性胸膜結(jié)節(jié)到惡性胸腔積液。干性胸膜轉(zhuǎn)移是胸膜播散的相對早期階段，為無胸腔積液的肺癌實體胸膜轉(zhuǎn)移，在臨床可切除的肺癌患者中，DPD 的檢出率為1.2%～2%[2]，預(yù)后相對較好。

肺癌易發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移可能與其解剖位置靠近腫瘤有關(guān)。肺癌發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移的機制主要可分為三類[3]：①血源性傳播：通常發(fā)生在腫瘤侵犯血管之后（包括肉眼可見的肺動脈癌栓或微觀層面的血管侵襲）；②腫瘤的直接侵襲；③縱隔的逆行淋巴擴散。就具體轉(zhuǎn)移部位而言，臟層胸膜的轉(zhuǎn)移率要顯著高于壁層胸膜的轉(zhuǎn)移率。Rodriguez-Panadero F 等[4]回顧了55 例胸膜轉(zhuǎn)移患者（包括24 例原發(fā)性肺癌）發(fā)現(xiàn)，所有原發(fā)性肺癌患者均累及臟層胸膜，僅有18例患者累及壁層胸膜，該研究認(rèn)為壁層胸膜轉(zhuǎn)移的患者臟層胸膜轉(zhuǎn)移率為100%。同時該研究還發(fā)現(xiàn)：除靠近原發(fā)腫瘤外，無一例患者侵犯胸腔頂部的壁層胸膜。目前，繼發(fā)性壁層胸膜轉(zhuǎn)移的機制普遍認(rèn)為是因為臟層胸膜受侵犯后，腫瘤細(xì)胞通過胸腔粘連擴散或者從臟層胸膜脫落到胸膜腔造成種植轉(zhuǎn)移[3，4]。金晶等[5]研究表明，發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移的患者中腺癌、女性、非吸煙患者所占比例更大。隨著技術(shù)的進(jìn)步，基因突變對于肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的影響逐漸被揭開。Kim YK 等[6]研究顯示，伴有EGFR 突變以及EML4-ALK1 重排的腺癌患者更容易發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移。王居正等[7]通對67 例胸膜轉(zhuǎn)移患者回顧性發(fā)現(xiàn)，NOK 基因在非小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移中處于高表達(dá)，且與患者的生存期存在負(fù)相關(guān)。相關(guān)基因的不斷發(fā)現(xiàn)或許表明基因的表達(dá)與突變是肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動因素。

2 DPD 的診斷

在非小細(xì)胞肺癌患者中，準(zhǔn)確區(qū)分良性胸膜結(jié)節(jié)和干性胸膜轉(zhuǎn)移是很重要的。已用于檢測胸膜轉(zhuǎn)移的診斷試驗包括計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（FDG PET）、胸腔穿刺術(shù)和胸膜活檢。

2.1 影像學(xué)檢查 DPD 無明顯臨床癥狀，因此術(shù)前進(jìn)行全面的檢查以及充分的病情分析尤為重要。隨著低劑量計算機斷層掃描（LDCT）廣泛應(yīng)用于肺癌篩查，胸部CT 在DPD 的診斷中具有決定性的作用。DPD 的胸部CT 主要表現(xiàn)為大小不一的胸膜小結(jié)節(jié)或帶狀、不均勻增厚，包括膈胸膜、壁層胸膜以及葉間胸膜[8]。研究顯示，當(dāng)小結(jié)節(jié)數(shù)目大于6 個時，DPD的確診概率顯著上升[6]。高分辨率CT 憑借更窄的截面寬度（通常1～2 mm）和高分辨率的圖像重建算法進(jìn)一步提升了診斷DPD 的靈敏度及準(zhǔn)確度。胸部CT 的局限性在于僅能觀察到胸膜結(jié)節(jié)，無法進(jìn)一步明確其性質(zhì)。因此，PET-CT 被廣泛應(yīng)用于DPD 的術(shù)前診斷。PET-CT 通過病變攝取18F 脫氧葡萄糖辨別胸膜結(jié)節(jié)性質(zhì)。研究表明，單純PET 診斷DPD 的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為25%、90%和87%，PET 聯(lián)合HRCT 的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性則上升為100%、100%和100%[9]。PET 對于檢測干性胸膜轉(zhuǎn)移的低靈敏度可以用已知的PET 對直徑小于5 mm的病變的有限分辨率以及圖像模糊和與呼吸運動相關(guān)的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值的降低來解釋[10]。而HRCT 可以幫助辨別PET 中未顯示18F 脫氧葡萄糖攝取的微小的異常結(jié)節(jié)。因此，PET 及HRCT 的聯(lián)合診斷對DPD 具有重要作用。

2.2 胸膜活檢 胸膜活檢是診斷非小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。采取更安全、創(chuàng)傷更小、簡便易行的技術(shù)行胸膜活檢是臨床追求的目標(biāo)。Abrams L[11]在1958 年首次報告了使用閉式胸膜活檢術(shù)（closed pleural biopsy，CPB)的經(jīng)驗。受限于設(shè)備及技術(shù)的落后，CPB 作為一項無法提供實時影像的"盲目"技術(shù)，60 年來，實施這項手術(shù)的技術(shù)幾乎沒有改變。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，局麻胸腔鏡技術(shù)（local anaesthetic thoracoscopy，LAT）被廣泛應(yīng)用于胸膜疾病檢查，可視性胸膜活檢逐漸成為可能。臨床因為DPD 無胸腔積液易損傷肺臟層胸膜而無法廣泛開展，隨著可彎曲胸腔鏡的產(chǎn)生以及胸膜冷凝技術(shù)的進(jìn)步，該技術(shù)的應(yīng)用逐步成為可能。Lao AM 等[12]成功使用可彎曲胸腔鏡，經(jīng)超聲定位、局麻下形成人工氣胸，行胸膜冷凝活檢，并證實為肺腺癌干性胸膜轉(zhuǎn)移。作為一種新型技術(shù)，局麻下使用可彎曲胸腔鏡行胸膜冷凝活檢面臨活檢鉗較小，無法抓取足夠的組織進(jìn)行后續(xù)的檢測。另外，干性胸膜轉(zhuǎn)移情況下，人工氣胸造成的肺塌陷較弱，無法形成安全的操作環(huán)境等缺點。胸膜冷凝技術(shù)同時也面臨出血的風(fēng)險而無法廣泛應(yīng)用于臨床。但該技術(shù)也具有明顯的優(yōu)勢，如胸腔易操縱性、切口面積小、麻醉要求低等，其敏感性為91%，特異性為100%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為1.5%[13]。同時，LAT 允許患者在清醒狀態(tài)下進(jìn)行操作，是一種安全有效的診斷方法，具有很高的準(zhǔn)確性。

3 DPD 與惡性胸腔積液的關(guān)系

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的危險因素。研究表明，40%的非小細(xì)胞肺癌患者均存在MPE；而在晚期非小細(xì)胞肺癌患者初次診斷時，其患病率約為16%[14，15]。干性胸膜轉(zhuǎn)移臨床無明顯癥狀，也無法針對DPD 行特殊治療。但DPD 可以進(jìn)展為MPE，影響患者生活質(zhì)量，最終需要侵入性手術(shù)。DPD 進(jìn)展為MPE 的時間與肺癌的進(jìn)展情況呈負(fù)相關(guān)，臨床上可用無積液間期（effusion-free interval，EFI）來描述這一進(jìn)程，指從手術(shù)之日起至放射學(xué)檢查提示MPE 的時間。Li C等[16]報道43 例術(shù)中診斷為DPD（無影像學(xué)證據(jù)）的患者中，3 年隨訪期內(nèi)發(fā)生MPE 的比例為18.6%。Kim YK 等[17]一項關(guān)于DPD 與WPD 的回顧性報道發(fā)現(xiàn)，無論是否手術(shù)，DPD 患者均會發(fā)生MPE，進(jìn)展至MPE 的平均時間為（19±16.7）個月。Kim W 等[18]研究表明，49%的非小細(xì)胞肺癌DPD 患者發(fā)生了MPE，中位間隔時間為42 個月。EFI 明顯差異的原因可能是不同研究之間對于放射學(xué)診斷DPD 及MPE 的標(biāo)準(zhǔn)不同所致，但可說明MPE 為DPD 的晚期階段。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)可預(yù)測MPE 發(fā)生的臨床因素。Wu SG 等[19]研究了肺腺癌與MPE 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)未進(jìn)展的MPE 患者比疾病進(jìn)展后存在更多的EGFR 基因突變，但無證據(jù)表明EGFR 基因突變與EFI 存在顯著關(guān)聯(lián)。MPE 預(yù)后極差，研究表明合并和不合并MPE 患者的中位生存期分別為41.3 個月和31.7 個月[18]，且在伴有MPE 的非小細(xì)胞肺癌患者中，腫瘤切除無法延長患者的生存期[20]，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療對DPD 患者具有重要的臨床意義。

4 肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的治療

DPD 臨床難以診斷，大部分患者在手術(shù)時意外發(fā)現(xiàn)，但是否手術(shù)以及手術(shù)切除原發(fā)腫瘤的遠(yuǎn)期療效仍存在爭議。根據(jù)《NCCN 肺癌指南》，Ⅳ期NSCLC肺癌是手術(shù)的禁忌證，建議采取以化學(xué)治療或靶向治療為主的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，是否行手術(shù)治療未明確說明。但大量研究表明，在有干性胸膜轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者中，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤是有益的。Ichinose Y 等[21]于2020 年首次報告了腫瘤切除對伴有局部胸膜轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者的預(yù)后具有較好的療效，患者3 年和5 年生存率分別為31.8%和22.8%。研究表明[22]，完整切除原發(fā)腫瘤、女性、更低的N 分期是預(yù)后的有利因素，與文獻(xiàn)報道一致[21，23-25]。Park S 等[26]研究表明，切除組5 年生存率（34.7%±9.4%）優(yōu)于活檢組（15.9%±4.3%）。分析原因：切除原發(fā)病灶可能會局部控制疾病進(jìn)展，同時輔以化療或靶向治療可延緩疾病的進(jìn)展，因此患者生存期顯著延長。

有報道顯示，原發(fā)腫瘤切除術(shù)對NSCLC 伴有干性胸膜轉(zhuǎn)移患者的生存有利，且不同手術(shù)方式之間患者生存率基本一致[16]。但Li S 等[27]研究表明，行肺葉切除+胸膜切除術(shù)的患者5 年生存率顯著上升，其中肺葉+胸膜切除組的5 年生存率和中位生存期分別為71.6%和62.6 個月，而亞肺葉切除術(shù)組的5年生存率和中位生存期為25.6%和40.0 個月，單純開胸探查術(shù)患者的5 年生存率為23.4%，中位生存期為30.2 個月。同時該研究表明性別、更晚的T 分期、N 分期、影像學(xué)胸膜侵犯、無手術(shù)干預(yù)及表皮生長因子受體突變陰性是預(yù)后的危險因素。目前研究均為回顧性研究，無法控制選擇偏椅可能是造成不同結(jié)局的原因，但術(shù)中發(fā)現(xiàn)干性胸膜轉(zhuǎn)移行手術(shù)治療可改善預(yù)后已被廣泛接受。然而，由于缺乏多中心的前瞻性隨機試驗，目前關(guān)于手術(shù)中檢測到意外局限性胸膜擴散的肺癌的治療尚無循證共識，尚無指南推薦手術(shù)代替保守治療，當(dāng)前的研究也不足以改變這一結(jié)論。

自從酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對表皮生長因子受體突變的敏感性被發(fā)現(xiàn)以來，NSCLC 的治療策略發(fā)生了很大的變化。目前《NCCN 肺癌指南》推薦EGFR-TKIs 作為晚期NSCLC 的一線治療藥物已得到臨床的廣泛支持[1]。多項研究表明，EGFR-TKIs 作為一線治療藥物對NSCLC 伴干性胸膜轉(zhuǎn)移EGFR突變陽性的患者可顯著提高其生存率[27-30]。Sequist LV 等[31]研究顯示，在EGFR 突變陽性的局限性轉(zhuǎn)移NSCLC 患者中使用TKIs 可顯著延長患者的總體生存率及無進(jìn)展生存期。該研究發(fā)現(xiàn)，與單藥靶向治療比較，多藥聯(lián)合療效未見顯著差異。Li Y 等[32]對美國電子健康數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)，對于晚期NSCLC 患者，接受EGFR-TKIs 治療的患者與接受其他一線系統(tǒng)治療的患者相比，兩次治療時間間隔顯著延長。這間接表明對于EGFR 突變陽性的DPD 患者，TKIs具有更高的細(xì)胞毒性。

5 總結(jié)

非小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移預(yù)后差，早發(fā)現(xiàn)早治療可以延長患者的生存期。DPD 為非小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的早期階段，準(zhǔn)確預(yù)測可以令患者獲得合適、規(guī)范而及時的個體化治療。目前最棘手的難題正是在于通過術(shù)前檢查明確肺癌干性胸膜轉(zhuǎn)移。隨著技術(shù)的進(jìn)展，我們有理由相信DPD 診斷將會更加便捷、準(zhǔn)確，避免患者遭受不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。同時，隨著新的技術(shù)以及藥物不斷更新，非小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的治療方式將會進(jìn)一步發(fā)展，患者的愈后生存期將會進(jìn)一步延長。