原發(fā)性胃淋巴瘤治療進展>

詹夢娜，尹麗，許恬，薛珂，裴帥，胡新宇，陳潔，何俠，3>

(1.南京醫(yī)科大學 附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇省腫瘤醫(yī)院，江蘇省腫瘤防治研究所，江蘇 南京 210009；2.南京醫(yī)科大學 第四臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210000； 3.徐州醫(yī)科大學，江蘇 徐州 221000)

原發(fā)性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma，PGL)發(fā)病率低，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL)和黏膜相關淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤是該疾病的兩種主要組織學亞型，具有不同的臨床病理特征[1- 3]。世界各地PGL的發(fā)病率一直在增加，一些可能的危險因素，如免疫抑制、幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染、HIV感染、腹腔疾病、EB病毒等與其發(fā)病相關[4],但非特異性腹部癥狀(如腹部不適、惡心嘔吐和體重減輕)往往導致診斷延遲[5]。盡管對這種類型的腫瘤已經(jīng)有了更多的了解，且目前治療方法多樣，但由于PGL的異質性，在最優(yōu)的治療模式上還沒有共識[6]。作者將對不同病理類型PGL的治療進展作一綜述。

1 胃DLBCL

原發(fā)性胃DLBCL具有高度侵襲性,治療方法多種多樣，但最佳治療方法仍不清楚。因胃DLBCL從分子生物學和形態(tài)學上與結內(nèi)DLBCL并無區(qū)別,所以其治療方法遵循一般DLBCL的原則[7]。

1.1 手術

直到21世紀初，手術治療胃部病變一直是達到治愈目的的標準方法。然而，隨著非手術治療的不斷發(fā)展，以及不斷報道術后并發(fā)癥，如傾倒綜合征、吸收不良綜合征和生活質量下降，使根治性胃切除術治療原發(fā)性胃DLBCL引發(fā)爭議。一項在墨西哥的胃DLBCL臨床試驗比較了手術、手術+放療、手術+化療 或單獨化療的療效和毒性，發(fā)現(xiàn)接受手術治療并沒有提高患者的完全緩解率和總生存(overal survival，OS)期，反而觀察到嚴重得多的晚期毒性[8]。Sel?ukbiricik等報道了79例患者的回顧性研究，與保守治療相比，手術沒有提供生存優(yōu)勢[9]，所以手術目前是建議用于出現(xiàn)嚴重穿孔、出血或阻塞的患者的緊急治療，以及作為姑息治療[10]。但在Wang等[2]研究中卻顯示出手術治療的優(yōu)勢，75例手術聯(lián)合化療患者和33例單獨化療患者的5年總生存率分別為80.1%和49.8%(P=0.046)。Lin等[11]研究顯示，接受手術治療的低風險患者(年齡<75歲，Ⅰ/Ⅱ期，有/沒有化療)可能受益于長期生存。因此，手術對原發(fā)性胃DLBCL的治療價值尚需大樣本的前瞻性隨機對照研究進一步驗證。

1.2 化療與免疫治療

化療是原發(fā)性胃DBLCL的重要治療方法。利妥昔單抗(rituximab)是對B細胞表面抗原CD20具有特異性的嵌合小鼠抗人CD20單克隆抗體，能夠通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(antibody dependent cell—mediated cytotoxicity)消耗成熟的B細胞。它已被廣泛用于治療CD20陽性非霍奇金淋巴瘤，在惰性和侵襲性B細胞淋巴瘤中均可以作為單一藥物或與化學療法聯(lián)合使用。大量臨床研究[12- 13]表明，將利妥昔單抗添加到環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松龍(CHOP)化療中形成R- CHOP方案，可改善無進展生存期(progression free survival，PFS)和OS期。因原發(fā)性胃DLBCL的治療原則遵循一般DLBCL的原則，所以早期胃DLBCL大多研究采用6個周期的R- CHOP方案或3～4個周期的R- CHOP聯(lián)合放療，觀察到可以獲得持久的完全緩解，患者的5年OS期可以達到95%[14]。但目前在胃DLBCL中CHOP方案是否一定劣于R- CHOP還沒有定論，所以利妥昔單抗的價值仍存在爭議。韓國的一項研究[15]顯示，患者分別采用CHOP和R- CHOP方案治療，但兩組疾病完全緩解率及預后差異均無統(tǒng)計學意義。而Yang等[16]研究認為，化學療法和利妥昔單抗的聯(lián)合治療優(yōu)于單純化療或其他治療原發(fā)性胃DLBCL的策略。

難治、復發(fā)仍然是臨床面臨的棘手問題，近些年來免疫治療已上升為DLBCL的第5種主要治療方式，各種突破性進展給胃淋巴瘤患者帶來新的希望[17]，如曾輝等[18]發(fā)現(xiàn)腫瘤程序性死亡配體- 1(Programmed Death- Ligand 1，PD- L1)和B細胞活化因子受體在胃DLBCL的腫瘤組織中顯著高表達且與分期及病理分型均有明顯相關性。目前細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白- 4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen- 4)、程序性死亡受體- 1(programmed cell death1)和PD- L1已單獨或與抗CD20抗體組合使用用于DLBCL的治療[19]。Smith等[20]評估了先前未經(jīng)治療的DLBCL患者R- CHOP與PD- L1的組合，在30例先前未經(jīng)治療的DLBCL患者中，其客觀緩解率為90%，包括77%的完全緩解率，2年PFS為83%，且無安全性問題。FDA還批準了兩種嵌合抗原受體T用于復發(fā)和難治性B細胞淋巴瘤、Kymriah和Yescarta。有研究[21]發(fā)表了Yescarta的真實世界的數(shù)據(jù)，顯示患者的最佳總體和完全緩解率分別為82%和64%，且安全性可控。免疫治療方案的未來管理將更多地取決于患者的生物標志物，而不是組織學類型和亞型[22]。作為DLBCL的一種特殊類型，應積極探索原發(fā)性胃DLBCL特有的生物標志，這可能有助于發(fā)現(xiàn)對該疾病的更安全有效的治療方法。

1.3 放療

過去胃部病變較局限(直徑<5 cm)的患者僅接受放射治療，但由于全胃對放射線的耐受有限，即使在現(xiàn)代放療技術下仍難達到局部根治性治療劑量，所以如今放射治療更多的是作為胃DLBCL的綜合治療方式之一。西南腫瘤小組(SWOG)0014研究[23]顯示，R- CHOP結合放射療法治療早期胃DLBCL表現(xiàn)出良好的預后。一項來自韓國的回顧性研究[24]探索了R- CHOP化療治療原發(fā)性胃DLBCL的失敗模式發(fā)現(xiàn)，以局部復發(fā)為主，尤其是在胃部，且與僅接受R- CHOP化療的患者相比，接受局部胃部治療的患者5年隨訪顯示出明顯改善的胃部控制(100%vs88.2%，P=0.044)，因此建議對于有不利預后因素的患者采用R- CHOP化療并輔以局部治療來治療胃部病變。有研究人員[25]也報道了局部治療對局部控制的益處，10年的隨訪結果顯示接受鞏固性放療的患者實現(xiàn)了100%的局部控制(P=0.028)。胃淋巴瘤放療的副作用在很大程度上取決于目標體積、治療技術、總施用劑量和分級方案，所以目前很多研究在探索減少放療劑量以減少急性和長期副作用。一項日本的研究[26]證明，對高度化學敏感的胃DLBCL患者可能不必使用超過30.6 Gy的放射療法。Kelsey等[27]發(fā)現(xiàn)通過更有效的全身治療(例如加用利妥昔單抗)和更精細的化療反應評估(如PET- CT掃描)，放療劑量有可能降至20 Gy即可以實現(xiàn)出色的局部控制。但最近的一項薈萃分析表明，化療后完全緩解的患者不太可能從鞏固放療中受益[28]。一項大型回顧性研究也顯示結外Ⅰ期DLBCL才可能受益于鞏固放療，免疫化學療法結束時的PET可能有助于選擇結外患者進行放療鞏固[29]。在歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)指南中，已經(jīng)建議對患有大塊疾病的老年患者和中高危年輕患者進行DLBCL的鞏固放療[30]，而在NCCN中則不太明確，所以放療在胃DLBCL的作用還有待進一步研究。

1.4 抗Hp治療

雖然Hp在胃DLBCL中的檢出率不高，但部分文獻報道抗炎治療可以使胃DLBCL的完全緩解率達到80%[31]。一項多中心前瞻性研究一線采用抗生素治療含有MALT成分的早期胃DLBCL的結果顯示患者的完全緩解率為80%，8年總生存率可以達到90%[32]，Kuo等[33]研究還顯示Hp相關的胃DLBCL往往具有較低的侵襲性和較高的化學敏感性，可能與Hp和毒素相關基因A蛋白表達密切，促使其在惡性B淋巴瘤細胞中表達和免疫交叉反應相關。

2 胃MALT淋巴瘤

2.1 手術

全胃切除既往是胃MALT淋巴瘤的傳統(tǒng)治療方法，但多灶性MALT淋巴瘤病例需行廣泛的胃切除術，對生活質量產(chǎn)生很大影響。部分研究顯示與保守治療相比，手術治療對MALT淋巴瘤OS期幾乎沒有影響。目前由于保留器官的治療可以獲得良好的長期效果，因此手術不再是治療胃MALT淋巴瘤的一線治療方法。

2.2 抗Hp治療

胃MALT淋巴瘤與Hp感染密切相關，感染率可達70%～90%[34]。因此ESMO推薦胃MALT淋巴瘤需通過13C或14C尿素呼氣試驗、胃鏡組織學、Hp血清學抗體或糞便Hp抗原檢測來進行Hp檢測[35]。自1991年以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了慢性Hp感染與胃MALT淋巴瘤之間的關系，Hp根除治療已被稱為一線治療，尤其是對早期、病灶比較局限、無淋巴結受累、無t(1∶18)基因改變的患者。根據(jù)指南，一般建議采用質子泵抑制劑與2～3種抗生素同時或依次組合7～14 d來治療Hp感染。日本的一項前瞻性的研究[36]結果顯示，Hp陽性的早期胃MALT淋巴瘤患者僅通過根除Hp可以達到86.6%的完全緩解率。法國一項基于胃MALT淋巴瘤的研究[37]也顯示，有78%的局限期(ⅠE/ⅡE期)患者獲得了完全緩解。即使在沒有Hp感染跡象的胃MALT淋巴瘤病例中，根除Hp的治療也可被視為主要治療方法，但總體反應率低于Hp陽性胃MALT淋巴瘤病例。

2.3 放療

一些Hp陽性的胃MALT淋巴瘤對根除Hp沒有反應，并且少部分胃MALT淋巴瘤患者沒有Hp感染的跡象，在這種情況下觀察和等待、化療、放療均是可選擇的方式。韓國的一項回顧性研究[38]顯示，對根除Hp無反應或Hp陰性胃MALT淋巴瘤采用放療，完全緩解率達到100%。日本一項研究[39]對局部胃MALT淋巴瘤采取中位劑量為30 Gy的放療，10年以上隨訪結果顯示所有患者在治療后的內(nèi)鏡活檢中均獲得完全緩解，5年和10年OS期分別為92%和87%，且沒有嚴重的晚期胃、肝、腎等臟器并發(fā)癥。鑒于MALT患者的轉歸非常好，再加上30 Gy放療后的優(yōu)異結果，與胃DLBCL研究的方向相似，胃MALT淋巴瘤研究放療已往降低放療劑量、減少毒副作用方向發(fā)展。Pinnix等[40]評估了接受調(diào)強放療的胃MALT淋巴瘤患者的預后，2年無局部治療失敗率是100%，2年總生存率為97%，與接受30～36 Gy的標準放療劑量的患者相比，接受24 Gy降低的放療劑量的患者在預后方面沒有差異，完全緩解率為100%，沒有觀察到局部或遠處復發(fā)。Schmelz等[41]研究也顯示，25.2 Gy的降低放療劑量被證明與36 Gy的標準劑量一樣有效。

2.4 化學和免疫治療

研究[42]表明，利妥昔單抗和口服烷化劑(苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺)或嘌呤核苷類似物(克拉屈濱、氟達拉濱)的組合可以提高胃MALT淋巴瘤患者的疾病緩解率和生存率。對于具有大塊腫瘤、組織學轉化或國際預后指數(shù)不佳的的患者，應使用含有蒽環(huán)類藥物的侵襲性化療方案。苯達莫司汀也是年輕胃MALT淋巴瘤患者的良好選擇[43]。隨著對MALT淋巴瘤病因、病理及分子免疫機制更深入的探索，未來會出現(xiàn)更多的靶向及免疫治療，如來那度胺、依布替尼單獨或與利妥昔單抗聯(lián)合使用，從而減少化療的不良反應。

3 總結與展望

PGL仍然是罕見的病理類型，研究的未來在于治療方案的發(fā)展，手術治療已經(jīng)不是首選，化療和放療等綜合治療的療效在不斷提高。雖然許多低級別的MALT淋巴瘤已經(jīng)成功地使用抗生素及放療治療，但難治性或非Hp感染的患者顯然需要進一步的干預。胃DLBCL的首選治療方法是利妥昔單抗聯(lián)合蒽環(huán)類化療，化療后胃鞏固放療以及根除Hp的作用值得進一步研究。但無論是胃MALT淋巴瘤還是胃DLBCL，如果病情已是進展期則均沒有統(tǒng)一的治療方案，化療、放療、免疫治療和手術治療的最佳應用需要進一步的研究。