氯胺酮抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙作用的研究進(jìn)展

杜雨欣綜述，張利東審校

0 引 言

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是指?jìng)€(gè)體在遭受?chē)?yán)重的應(yīng)激源威脅后延遲出現(xiàn)的精神障礙，其發(fā)病率較高、病程長(zhǎng)、治療效果差[1]，主要癥狀包括再次體驗(yàn)(例如閃回、噩夢(mèng))、持續(xù)性回避，對(duì)情景記憶的過(guò)度反應(yīng)(例如高度警惕、憤怒和易怒)以及情緒負(fù)面改變(例如自我否定、分離性遺忘和情感麻痹)[2-3]。目前只有兩種藥物(即帕羅西汀和舍曲林)被FDA批準(zhǔn)用于PTSD的治療[4]，但其對(duì)PTSD的療效較為局限不如預(yù)期，且其能引起嗜睡，惡心，性功能障礙等一系列的不良反應(yīng)[5-6]。其次，由于PTSD癥狀的復(fù)雜多樣性使得僅使用針對(duì)某種特定神經(jīng)遞質(zhì)的藥物不足，大部分患者須采用多種藥物聯(lián)合治療的方法以控制PTSD的核心癥狀[6]，故仍需迫切尋求其他治療PTSD更為有效的藥物。氯胺酮是一種非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體拮抗劑，于1962年首次合成，1970年被批準(zhǔn)為麻醉劑[7]。有研究表明，PTSD的癥狀是由突觸連接喪失引起的[8]，使用氯胺酮會(huì)增強(qiáng)這些回路中的突觸連通性，最終逆轉(zhuǎn)應(yīng)激的影響。因此越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始研究氯胺酮在治療PTSD中的作用。本文就近年來(lái)氯胺酮抗PTSD作用的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述,重點(diǎn)闡述氯胺酮在治療PTSD中臨床應(yīng)用，可能的分子機(jī)制及相關(guān)的安全性評(píng)估。

1 氯胺酮在PTSD中的臨床應(yīng)用

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有快速、高效的抗抑郁作用后，學(xué)者們開(kāi)始研究氯胺酮在臨床上治療PTSD的作用。Feder等[9]對(duì)慢性PTSD患者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，與咪達(dá)唑侖相比，輸注低劑量氯胺酮(0.5 mg/kg)的患者24 h后PTSD的癥狀顯著減少，氯胺酮耐受性良好，且無(wú)臨床上明顯的持續(xù)性分離癥狀。Ross等[10]的研究提示了高劑量氯胺酮治療過(guò)程中所產(chǎn)生的致幻作用可能是其產(chǎn)生抗PTSD作用的關(guān)鍵因素，研究中PTSD的患者在應(yīng)用6次每次為時(shí)1 h的高劑量氯胺酮(1 mg/kg)輸注后，90%的參與者PTSD癥狀核查量表(PTSD/PCL-5)評(píng)分較使用之前明顯下降，僅3例參與者(10%)認(rèn)為PTSD的癥狀增加(其中有2例患者自述抑郁癥狀改善)，但長(zhǎng)期高劑量氯胺酮治療的有效性及潛在的成癮性尚不清楚，仍需更大規(guī)模的研究。Keizer等[11]的研究發(fā)現(xiàn)患有PTSD合并神經(jīng)病理性疼痛的患者接受氯胺酮聯(lián)合心理治療后，患者的PTSD癥狀獲得了較大的緩解，這項(xiàng)研究提示在使用氯胺酮改善神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵時(shí)期聯(lián)合以心理療法能夠更為高效的治療PTSD[12]。但目前在PTSD患者中氯胺酮聯(lián)合心理治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍較少，未來(lái)仍需大量的臨床試驗(yàn)來(lái)研究單獨(dú)應(yīng)用氯胺酮治療與接受多模式治療的患者之間長(zhǎng)期療效的差別，以及不同伴隨癥狀的PTSD患者(如是否伴有慢性疼痛或抑郁)是否有不同的療效。未來(lái)研究方向還可從多種給藥方式，不同的給藥時(shí)間來(lái)研究氯胺酮對(duì)治療PTSD療效的影響。

2 氯胺酮抗PTSD的作用機(jī)制

2.1 氯胺酮與谷氨酸能受體的相互作用

2.1.1 氯胺酮對(duì)NMDA受體的拮抗作用NMDA 受體是重要的谷氨酸受體，由 GluN1、GluN2A、GluN2B、GluN2C、GluN2D、GluN3A 和GluN3B受體亞型組成[13]。NMDA受體的高活性是發(fā)生PTSD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，過(guò)度刺激NMDA受體可通過(guò)過(guò)度動(dòng)員胞內(nèi)游離Ca2+增加闖入性記憶的形成[14]。Asim等[15]的研究發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量的氯胺酮可逆轉(zhuǎn)小鼠恐懼記憶泛化后顯著增加的GluN2B的表達(dá)，而增加的GluN2A則不能被逆轉(zhuǎn)。而將GluN2B拮抗劑注入邊緣前額葉皮層(inferior-limbic prefrontal cortex，IL-PFC)后可改善恐懼記憶的泛化，而注入基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)時(shí)，則不能。Akashi等[16]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)盡管NMDAR亞基仍然存在，但GluN2B亞型的缺失導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)的突觸電流和突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)幾乎完全喪失。結(jié)果表明GluN2B 亞基在恐懼記憶遠(yuǎn)期泛化以及NMDAR通道功能、突觸后大分子復(fù)合物的調(diào)控中起著不可或缺的作用，是氯胺酮發(fā)揮抗創(chuàng)傷后應(yīng)激作用的靶標(biāo)之一，且具有腦區(qū)特異性[15]。

2.1.2 氯胺酮對(duì)AMPA 受體的激活作用α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA)受體也是一種興奮性谷氨酸受體。氯胺酮可通過(guò)激活A(yù)MPA受體促進(jìn)恐懼記憶消退。Girgenti等[17]的研究發(fā)現(xiàn)大鼠使用選擇性AMPA受體阻滯劑能部分阻斷氯胺酮所促進(jìn)的恐懼記憶消退作用。結(jié)果表明氯胺酮促進(jìn)恐懼記憶消退的作用與AMPA受體有關(guān)。AMPA受體還可通過(guò)改變突觸可塑性來(lái)影響恐懼記憶的消退。在正常情況下，刺激突觸前神經(jīng)元釋放谷氨酸，可導(dǎo)致突觸后谷氨酸AMPA受體的激活和去極化，從而導(dǎo)致多條細(xì)胞內(nèi)通路的激活，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-酪氨酸激酶受體B信號(hào)通路和雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，而這些通路對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[18]。

2.2 氯胺酮激活mTOR信號(hào)通路雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin, mTOR)是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與幾種蛋白質(zhì)結(jié)合形成兩種不同的復(fù)合物: 雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)和mTORC2。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)是mTOR信號(hào)通路的上游調(diào)節(jié)劑。mTOR調(diào)控的信號(hào)通路可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能，如神經(jīng)元發(fā)育、突觸可塑性、記憶儲(chǔ)存和認(rèn)知功能[19]。氯胺酮通過(guò)mTORC1信號(hào)通路增加內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)內(nèi)第五層錐體神經(jīng)元中突觸的數(shù)量和功能[20]，進(jìn)而增強(qiáng)mPFC與控制恐懼條件反射和消退相關(guān)的目標(biāo)區(qū)域(如杏仁核)的突觸連接[21]。Girgenti等[17]研究發(fā)現(xiàn)大鼠注射氯胺酮后激活了mPFC中依賴(lài)的mTORC1的信號(hào)通路，增加了mPFC中的p-ERK，增加了其恐懼記憶消退的能力，該作用可因選擇性mTOR抑制劑雷帕霉素注入mPFC所完全阻斷。Zhang等[22]的研究還發(fā)現(xiàn)輸注氯胺酮可劑量依賴(lài)性和腦區(qū)特異性改變mTOR信號(hào)通路相關(guān)的蛋白質(zhì)。

2.3 BDNF及TrkB在氯胺酮抗PTSD中的作用腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，是突觸傳遞過(guò)程中一種重要的蛋白質(zhì)。BDNF主要通過(guò)與其酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)結(jié)合發(fā)揮其生理作用[23-24]。TrkB與BDNF結(jié)合后，TrkB發(fā)生二聚化及自磷酸化，這些翻譯后修飾進(jìn)一步啟動(dòng)了其他酪氨酸殘基的磷酸化，引發(fā)了復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[25]。Asim等[15]研究發(fā)現(xiàn)往BLA或IL-PFC中注射TrkB的拮抗劑可阻斷氯胺酮對(duì)恐懼泛化的影響。氯胺酮發(fā)揮作用可能是通過(guò)提高BDNF水平，增強(qiáng)CREB信號(hào)傳遞，促進(jìn)突觸生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)生來(lái)增加突觸連通性[18]。Ju等[26]研究表明，長(zhǎng)期的氯胺酮治療結(jié)合恐懼消退訓(xùn)練增加了BDNF mRNA的表達(dá)，消退過(guò)程中BDNF基因的CpG島位點(diǎn)甲基化可能是介導(dǎo)恐懼消除過(guò)程中內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬中BDNF基因表達(dá)的一種機(jī)制。Hou等[27]的研究發(fā)現(xiàn)單次注射氯胺酮(15 mg/kg)能顯著抑制改良單次延長(zhǎng)應(yīng)激(single prolonged stress and foot shock，SPS&S)誘導(dǎo)的PTSD大鼠的癥狀，并逆轉(zhuǎn)mPFC中BDNF蛋白水平的降低和超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道1(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1，HCN1)蛋白水平的升高，提示SPS&S動(dòng)物mPFC中BDNF的表達(dá)可能是通過(guò)調(diào)節(jié)HCN1的表達(dá)而發(fā)揮作用的。

2.4 氯胺酮抑制NOS的產(chǎn)生發(fā)揮抗PTSD作用一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)有三種亞型，神經(jīng)型一氧化氮合酶(neurons nitric oxide synthase,nNOS)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)，損傷后表達(dá)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)。應(yīng)激情況下，鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞在iNOS作用下中持續(xù)產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide, NO)，過(guò)度釋放的NO可轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)氧亞硝酸鹽，最終可導(dǎo)致局部神經(jīng)元損傷和海馬萎縮[28]。抑制iNOS可改善應(yīng)激導(dǎo)致海馬中異常的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)以及小鼠異常行為和和記憶缺陷[29]。NMDA受體-NOS-NO信號(hào)通路也與PTSD的發(fā)生密切相關(guān)，谷氨酸能神經(jīng)元作用于NMDA受體后引起Ca2+內(nèi)流，在鈣調(diào)蛋白幫助下，激活nNOS，促進(jìn)NO產(chǎn)生。nNOS參與PTSD改變的過(guò)程，如情緒反應(yīng)、記憶形成和認(rèn)知表現(xiàn)[30-31]。周文文[32]研究中對(duì)單次短暫電擊后的小鼠連續(xù)應(yīng)用小劑量氯胺酮后，逆轉(zhuǎn)了其在電擊下延長(zhǎng)的僵直反應(yīng)時(shí)間以及海馬中顯著增高的iNOS、nNOS，也提示NMDA-NOS-NO通路可能為其抗PTSD的重要機(jī)制之一。

2.5 氯胺酮改變突觸可塑性突觸可塑性是指神經(jīng)細(xì)胞間的突觸連接強(qiáng)度可調(diào)節(jié)的特性，主要包括短期突觸可塑性與長(zhǎng)期突觸可塑性。短期突觸可塑性主要包括突觸的易化，抑制和增強(qiáng)。長(zhǎng)期突觸可塑性主要表現(xiàn)形式為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)[33]。氯胺酮可通過(guò)快速增強(qiáng)突觸連接和快速增加皮層淺層錐體神經(jīng)元頂端樹(shù)突的樹(shù)突棘來(lái)發(fā)揮作用，從而逆轉(zhuǎn)應(yīng)激的影響[20]。Wei等[34]一項(xiàng)研究中，在恐懼消退實(shí)驗(yàn)前2 h對(duì)小鼠腹腔注射了10 mg/kg的氯胺酮，與等滲鹽水對(duì)照組相比，氯胺酮組促進(jìn)了小鼠恐懼記憶的消退，并逆轉(zhuǎn)了在恐懼消退第3天和第4天誘導(dǎo)的增加的LTP，對(duì)第1天和第2天突觸誘導(dǎo)的LTP無(wú)影響，結(jié)果表明氯胺酮可能是通過(guò)突觸前介導(dǎo)的突觸可塑性改變從而促進(jìn)恐懼記憶的消退來(lái)發(fā)揮的抗PTSD作用。

2.6 氯胺酮對(duì)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的激活多巴胺能系統(tǒng)功能障礙可能在PTSD的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用[35]。多巴胺能系統(tǒng)的變化改變了應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的行為反應(yīng)。左旋多巴誘導(dǎo)的多巴胺能活動(dòng)的爆發(fā)通過(guò)增加自發(fā)的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活來(lái)增加消退記憶的鞏固[36]。氯胺酮可增強(qiáng)人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的多巴胺能神經(jīng)傳遞，其對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的激活依賴(lài)于功能完整的多巴胺D3受體[37]。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元同時(shí)表達(dá)NMDA受體和AMPA受體，這些神經(jīng)元從許多皮層(如海馬和前額葉)和皮質(zhì)下(如背外側(cè)被蓋區(qū)、終紋床核和上丘)接受直接的谷氨酸能輸入[38]，氯胺酮對(duì)多巴胺能系統(tǒng)產(chǎn)生的作用可能是由于體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)傳遞的間接影響。總體而言，氯胺酮抗PTSD作用與多巴胺能系統(tǒng)的關(guān)系還不太明確，仍需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

3 氯胺酮的安全性評(píng)估

氯胺酮治療后的急性不良反應(yīng)很常見(jiàn)，但大多數(shù)不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，主要包括焦慮，嗜睡、頭暈、惡心、視覺(jué)和知覺(jué)改變，以及劑量依賴(lài)性的分離效應(yīng)[39]。雖然氯胺酮的急性精神癥狀通常被認(rèn)為是不良反應(yīng)，但從其輔助心理療法的角度來(lái)看，其中一些效應(yīng)被認(rèn)為具有治療價(jià)值。氯胺酮還通過(guò)模仿交感神經(jīng)的作用提高心率和血壓。因此，某些形式的高血壓和嚴(yán)重的心血管疾病應(yīng)被視為禁忌證[40]?？偟膩?lái)說(shuō)，短期小劑量使用氯胺酮不會(huì)對(duì)人體造成太大影響[41]。但目前關(guān)于氯胺酮長(zhǎng)期不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)或其他潛在不良反應(yīng)，包括認(rèn)知、泌尿系癥狀或?yàn)E用的風(fēng)險(xiǎn)，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中很少被評(píng)估，其長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)人體產(chǎn)生的影響仍需要進(jìn)一步被評(píng)估。

4 結(jié) 語(yǔ)

迄今為止，氯胺酮主要以小劑量單次用藥的形式用于PTSD的治療。氯胺酮促進(jìn)了恐懼記憶的消退，將其與心理治療相結(jié)合可能更有助于增強(qiáng)其治療效果。但目前缺乏長(zhǎng)期應(yīng)用氯胺酮治療PTSD的臨床證據(jù)，其有效性及安全性有待進(jìn)一步的研究探討。氯胺酮抗PTSD的作用機(jī)制復(fù)雜且不完全清楚，未來(lái)將進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，找到其治療靶點(diǎn)，為下一步臨床治療PTSD提供理論基礎(chǔ)和研究方向，從而更好地將氯胺酮應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。