彭琳一 張文

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是近年新被定義的一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病，臨床上常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，血清IgG4水平升高，受累器官典型病理表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，特別是IgG4+漿細(xì)胞浸潤，合并席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎[1]。慢性、持續(xù)性的免疫炎癥導(dǎo)致受累器官腫塊樣病灶和纖維化可對(duì)受累臟器及周圍組織造成壓迫和不可逆損傷，甚至器官功能衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。

IgG4-RD為系統(tǒng)性疾病，慢性或亞急性起病。其自然病程不詳，少數(shù)輕癥患者可自發(fā)緩解，而大多數(shù)患者病情持續(xù)進(jìn)展，或復(fù)發(fā)與緩解交替。該病可累及全身多個(gè)器官和組織，臨床表現(xiàn)為受累器官腫大、硬化或壓迫的癥狀。患者全身癥狀不突出，發(fā)熱罕見，病情進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)乏力、體重下降等。該病合并過敏性疾病較為常見。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，IgG4-RD最常見受累的部位包括大唾液腺(頜下腺和腮腺)、淚腺、胰腺和腹膜后組織，其次為肺臟、膽道、腎臟和眶周組織，較少累及的器官包括硬腦膜、甲狀腺、主動(dòng)脈、腸系膜、前列腺等[3-4]。淺表和深部淋巴結(jié)無痛性腫大常伴隨臟器受累而出現(xiàn)，受累臟器(如腺體和實(shí)質(zhì)器官)因大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，并有顯著纖維化而發(fā)生腫大和硬化，造成器官功能損傷；也可由軟組織炎癥和硬化包繞周圍器官(如腹膜后纖維化壓迫輸尿管)造成梗阻和壓迫癥狀。本文主要介紹IgG4-RD胸部受累的特點(diǎn)。

一、IgG4-RD胸部受累的基本特點(diǎn)

IgG4-RD胸部病變可累及胸腔多個(gè)部位，包括肺實(shí)質(zhì)、氣道、血管、縱隔、胸膜和心包。其中肺實(shí)質(zhì)病變表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊或肺間質(zhì)病變，氣道病變表現(xiàn)為哮喘樣綜合征、支氣管管壁增厚、狹窄或腫物，縱隔病變表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大或硬化性縱隔炎，胸膜和心包病變表現(xiàn)為增厚或漿膜腔積液，血管病變表現(xiàn)為血管炎/血管周圍炎和肺動(dòng)脈高壓[5]。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，IgG4-RD胸部受累的發(fā)生率為17.6%～23.4%[5-6]。IgG4-RD胸部病變的基本特點(diǎn)包括以下3項(xiàng)：(1)受累部位、臨床和影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣且缺乏特異性；(2)胸部受累器官的病理改變符合IgG4-RD的組織病理學(xué)特征，相對(duì)較特異；(3)多數(shù)胸部受累的患者合并其他器官受累。

臨床上IgG4-RD胸部受累患者可無呼吸道癥狀，或出現(xiàn)干咳、哮喘、氣短、喘息、胸痛、聲嘶及胸腔積液等[7-8]，偶有發(fā)熱和咯血。氣道病變的患者以咳嗽和喘息癥狀多見，肺間質(zhì)病變的患者則以氣短和呼吸困難常見，縱隔炎的患者常表現(xiàn)為胸痛、胸悶或聲嘶。

二、IgG4-RD胸部受累的影像學(xué)特征[9-10]

胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和增強(qiáng)CT檢查是評(píng)估IgG4-RD胸部受累的首選方法，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F FDG-PET)對(duì)IgG4-RD的診斷、鑒別診斷、疾病活動(dòng)性判斷和治療反應(yīng)等具有較好的提示作用，也可用于該病的評(píng)估。IgG4-RD胸部受累的影像學(xué)表現(xiàn)包括以下5類：(1)肺實(shí)質(zhì)病變：CT檢查表現(xiàn)為肺內(nèi)局灶致密影、結(jié)節(jié)或腫塊樣病變，部分腫塊可伴有毛刺，18F FDG-PET檢查結(jié)果可提示為高攝取病灶，與肺部腫瘤難以鑒別，需要病理活檢結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷[11]；亦可出現(xiàn)多種不同影像或病理類型的間質(zhì)性肺炎，如機(jī)化性肺炎(OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、淋巴樣間質(zhì)性肺炎(LIP)等，尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)臨床上較罕見；影像學(xué)上表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格影、肺泡實(shí)變、小葉間隔增厚、支氣管血管束增厚等[12]。(2)氣道病變：影像學(xué)顯示平滑的或結(jié)節(jié)樣支氣管壁增厚、支氣管內(nèi)腫塊或管腔狹窄[13]；主氣管受累罕見，僅有個(gè)案報(bào)道，CT矢狀位影像學(xué)表現(xiàn)為胸內(nèi)段氣管呈“劍鞘樣”；氣道病變的癥狀主要為干咳和哮喘，此類患者常合并過敏性疾病，臨床上有時(shí)與過敏性哮喘難以區(qū)分[14]。(3)縱隔病變：縱隔和肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大在IgG4-RD患者中較常見；縱隔受累還包括硬化性縱隔炎[15]，即包繞胸椎或包繞升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓及降主動(dòng)脈的軟組織占位；我國一項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道的710例IgG4-RD患者中，有20例(2.8%)合并IgG4相關(guān)性縱隔炎；硬化性縱隔炎最常見的臨床表現(xiàn)為背痛(25%)、胸痛(25%)、聲嘶(20%)和咳嗽(20%)[16]。(4)胸膜和心包病變：胸膜增厚或腫塊較常見，少數(shù)患者有雙側(cè)或單側(cè)胸腔積液、滲出；偶有心包受累，表現(xiàn)為心包積液、心包增厚，甚至縮窄性心包炎；(5)血管病變：有個(gè)案報(bào)道IgG4相關(guān)血管炎/血管周圍炎繼發(fā)肺高壓的病例[17]。

三、IgG4-RD胸部病變的病理學(xué)特征

盡管IgG4-RD累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣，但不同受累部位具有相似的病理學(xué)特征，組織病理特點(diǎn)亦是診斷IgG4-RD最重要的依據(jù)[18]。該病的病理學(xué)典型特征為：(1)受累組織中大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野(HPF)，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比例>40%；(2)纖維組織增生，特征性表現(xiàn)為席紋狀或輪輻狀纖維化；(3)閉塞性靜脈炎。另外，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和管腔未閉塞的靜脈炎也是本病的病理特點(diǎn)，對(duì)IgG4-RD的診斷也有幫助[19]。IgG4-RD的胸膜和肺部病變與其他器官相似，主要原因?yàn)榇罅苛馨秃蜐{細(xì)胞(IgG4+漿細(xì)胞)在臟層胸膜、小葉間隔、肺泡間隔、支氣管血管基質(zhì)浸潤而導(dǎo)致多種多樣的臨床和影像學(xué)改變[20]。

目前對(duì)于肺組織標(biāo)本，用于診斷IgG4-RD肺受累IgG4+漿細(xì)胞浸潤的臨界值為：手術(shù)獲取標(biāo)本IgG4+漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF；非手術(shù)(如經(jīng)皮或經(jīng)支氣管鏡)穿刺標(biāo)本IgG4+漿細(xì)胞>20個(gè)/HPF；IgG4/IgG>40%。席紋狀纖維化是IgG4-RD特征性病理表現(xiàn)之一，但在肺部活檢組織中不常見，特別是非實(shí)性結(jié)節(jié)中少見。其中IgG4相關(guān)肺部受累的影像學(xué)與相對(duì)應(yīng)的病理表現(xiàn)為：(1)間質(zhì)性肺炎，病理表現(xiàn)為肺泡壁增厚，纖維化和淋巴漿細(xì)胞浸潤；(2)磨玻璃樣病變，病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤，偶見淋巴濾泡形成；(3)支氣管血管束增厚及小葉間隔增寬，病理表現(xiàn)為沿支氣管及間質(zhì)分布的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及纖維組織；(4)實(shí)性結(jié)節(jié)，常為炎性假瘤，病理表現(xiàn)為淋巴、漿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞浸潤、淋巴濾泡形成、纖維化、閉塞性動(dòng)靜脈炎；(5)蜂窩狀及支氣管牽拉，病理表現(xiàn)為肺泡間隔大量膠原纖維沉積。IgG4相關(guān)血管炎/血管周圍炎常見病理表現(xiàn)為血管周圍有密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤，可出現(xiàn)閉塞性靜脈炎和(或)閉塞性動(dòng)脈炎。

四、IgG4-RD肺部受累患者的其他輔助檢查

與其他IgG4-RD患者相似[21]，絕大多數(shù)IgG4-RD肺部受累患者的血清IgG4水平顯著升高。血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征，也是該病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，IgG4水平與受累器官數(shù)量和病情活動(dòng)性[如IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)(RI)]呈正相關(guān)。經(jīng)有效治療后，幾乎所有患者的IgG4水平均顯著下降，但約有2/3患者血清IgG4水平不能完全降至正常水平[21]。在維持治療階段，盡管血IgG4水平再升高不等于疾病復(fù)發(fā)，但其水平顯著升高提示疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高。其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果還包括外周血嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgG、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和總IgE水平升高。

IgG4-RD患者的肺功能改變?nèi)Q于肺部受累的類型[22-23]。胸腔淋巴結(jié)腫大的患者肺功能多正常，而肺實(shí)質(zhì)性或胸膜疾病可能導(dǎo)致限制性通氣障礙。氣道病變可會(huì)造成氣流阻塞，肺間質(zhì)病變常伴發(fā)通氣和彌散功能下降，肺血管病變則可能僅表現(xiàn)為彌散功能下降。

五、IgG4-RD肺部病變的診斷和鑒別診斷

IgG4-RD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷需要綜合患者的臨床病史、體征、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。我國近期公布的IgG4-RD中國專家診治共識(shí)[24]中推薦IgG4-RD的診斷采用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(該標(biāo)準(zhǔn)于2021年進(jìn)行修訂，內(nèi)容相似)[25-26]或2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)制定的IgG4-RD國際分類標(biāo)準(zhǔn)[27]進(jìn)行診斷。特定器官受累(如淚腺、頜下腺、腎臟、肺、垂體等)時(shí)也可參考不同?？浦贫ǖ奶禺愋云鞴偈芾鄣脑\斷標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上許多疾病需要與IgG4-RD鑒別，如腫瘤、慢性感染、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(AAV)、結(jié)締組織病、羅道病(Rosai-Dorfman Disease)、脂質(zhì)肉芽腫病(Erdheim-Chester Disease)等。同樣，IgG4-RD肺受累亦需要與之進(jìn)行鑒別，常見模擬IgG4-RD肺部病變的疾病包括干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、AAV(肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、肺癌、淋巴瘤、感染、多中心Castleman’s病 (漿細(xì)胞型)、脂質(zhì)肉芽腫病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、羅道病等[28]。上述疾病的肺部和胸腔受累以及其他器官受累均與IgG4-RD有相似之處，且部分患者血清IgG4水平升高，組織病理學(xué)檢查結(jié)果也可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤等特點(diǎn)。因此需要進(jìn)行鑒別，避免誤診。

六、IgG4-RD胸部受累的治療

IgG4-RD患者胸部受累的治療應(yīng)遵循該病總的治療原則[29-30]。由于多數(shù)患者合并其他多種器官受累，應(yīng)由風(fēng)濕免疫科主導(dǎo)，聯(lián)合呼吸科進(jìn)行診治。由于肺臟為重要臟器，IgG4-RD相關(guān)的肺臟病變可造成不可逆的損害，故治療強(qiáng)度需高于單純淺表器官受累患者。

迄今為止，糖皮質(zhì)激素仍是IgG4-RD緩解誘導(dǎo)的一線藥物。通常應(yīng)用劑量為0.5～0.6 mg·kg-1·d-1，病情嚴(yán)重者可適當(dāng)增加初始治療劑量。絕大多數(shù)患者治療反應(yīng)良好。病情控制后糖皮質(zhì)激素劑量逐漸遞減至維持量。由于該病停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，目前建議小劑量糖皮質(zhì)激素長期維持，維持時(shí)間尚無定論。

免疫抑制劑可輔助糖皮質(zhì)激素減量及維持疾病穩(wěn)定作用。多項(xiàng)國內(nèi)外研究結(jié)果均表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑治療反應(yīng)率較單用糖皮質(zhì)激素高，如環(huán)磷酰胺、霉酚酸脂，且可減少復(fù)發(fā)率，特別是對(duì)于初始治療時(shí)受累器官多、病情活動(dòng)指數(shù)高以及血清IgG4水平高者，聯(lián)合治療獲益更多。

生物制劑近年來越來越廣泛地應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療?？笴D20單克隆抗體，即利妥昔單抗通過清除患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，可有效控制IgG4-RD疾病進(jìn)展。目前尚有其他類型生物靶向藥物正在或即將進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望在不久的將來有更多治療藥物用于該病，改善患者的預(yù)后。