難治性結(jié)節(jié)病的診治

熊偉 郭雪君 韓鋒鋒 劉松

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)疾病，常常在多個(gè)器官特別是肺和縱隔淋巴結(jié)形成非干酪樣肉芽腫。在約半數(shù)患者中，該疾病具有自限性。對(duì)于無(wú)法自愈的患者，治療方案通?？蓜澐譃樗木€(xiàn)。腎上腺糖皮質(zhì)激素常常被選作治療結(jié)節(jié)病的一線(xiàn)治療藥物。對(duì)于對(duì)激素治療反應(yīng)不佳或難以耐受的患者，則需要考慮應(yīng)用二線(xiàn)治療方案如甲氨蝶呤等藥物。而當(dāng)結(jié)節(jié)病患者在接受一線(xiàn)及二線(xiàn)治療后仍不能達(dá)到令人滿(mǎn)意的疾病控制，或無(wú)法達(dá)到糖皮質(zhì)激素的減量或停用，則被認(rèn)為是難治性結(jié)節(jié)病。對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病患者來(lái)說(shuō)，三線(xiàn)治療如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑的療效目前已被隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。此外，近年來(lái)，幾種結(jié)節(jié)病四線(xiàn)治療的免疫抑制劑如利妥昔單抗、托珠單抗、JAK抑制劑以及長(zhǎng)效促腎上腺皮質(zhì)激素等藥物的療效在一系列難治性結(jié)節(jié)病研究中也有相關(guān)報(bào)道。本文在此就難治性結(jié)節(jié)病的診療作一綜述。

一、結(jié)節(jié)病概述

自從大約130年前被認(rèn)識(shí)以來(lái)，結(jié)節(jié)病一直是一種病因不明的以非干酪樣肉芽腫組織浸潤(rùn)為特征的多系統(tǒng)疾病。該疾病全球各地均有發(fā)生，影響所有的種族及各年齡段的人。大約70%的患者年齡在25～45歲之間。而在歐洲和日本，發(fā)病率的第二個(gè)高峰則出現(xiàn)在50歲以上的婦女中。該病的患病率約為4.7～64 / 10萬(wàn)人，發(fā)病率為1.0～35.5 / 10萬(wàn)人。其中，北歐人和非裔美國(guó)人的發(fā)病率最高，日本人的發(fā)病率最低。男女比例約為1.20 ∶1.75[1-2]。

結(jié)節(jié)病患者的臨床病程各不相同。其中，半數(shù)患者在2年內(nèi)會(huì)自愈，余下的患者經(jīng)治療后5年內(nèi)多數(shù)會(huì)痊愈。不同的疾病病程導(dǎo)致結(jié)節(jié)病被分為急性結(jié)節(jié)病表型(≤2年)和慢性結(jié)節(jié)病表型(≥3～5年)兩種表現(xiàn)型[3-4]。 結(jié)節(jié)病目前尚無(wú)根治的方法，治療只能改變?nèi)庋磕[的進(jìn)程及其臨床表現(xiàn)。結(jié)節(jié)病需要治療的指征通常包括：結(jié)節(jié)病累及心臟、神經(jīng)系統(tǒng)或腎臟系統(tǒng);局部治療無(wú)效的眼結(jié)節(jié)?。怀霈F(xiàn)頑固性咳嗽及勞力性呼吸困難的肺結(jié)節(jié)?。缓砘虮切徒Y(jié)節(jié)??；嚴(yán)重的肝臟結(jié)節(jié)病；惡性高鈣血癥；肺功能逐漸惡化。出現(xiàn)上述指征時(shí)首選使用糖皮質(zhì)激素治療。而當(dāng)患者有激素禁忌癥，或出現(xiàn)激素抵抗，或激素需要減量，或因嚴(yán)重的心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病對(duì)激素耐藥時(shí)，則需要使用免疫抑制藥物治療[2,5]。

判斷結(jié)節(jié)病患者治療后的臨床療效及臨床緩解的客觀依據(jù)，主要因患者結(jié)節(jié)病器官累及的不同而異。對(duì)于肺結(jié)節(jié)病而言，用力肺活量(FVC)是最常使用的指標(biāo)，通常FVC上升10%以上提示患者病情有所改善[6]。對(duì)于心臟結(jié)節(jié)病而言，心臟彩超左心室射血分?jǐn)?shù)的改善和PET/CT上18氟脫氧葡萄糖攝取的下降提示治療有效[7-8]。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病而言，結(jié)節(jié)病肺外器官?lài)?yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是最常用的臨床療效評(píng)估指標(biāo)[9]。而視力改善，皮損面積減小，耀斑減少，及激素可以減量，是眼結(jié)節(jié)病與皮膚結(jié)節(jié)病病情緩解的指標(biāo)[10-11]。

難治性結(jié)節(jié)病的診斷及鑒別診斷

大約有10%的慢性結(jié)節(jié)病患者在使用激素及至少一種免疫抑制藥物后仍然療效欠佳，病情仍處于活動(dòng)期，無(wú)法達(dá)到臨床緩解，這種結(jié)節(jié)病在治療后病情仍有進(jìn)展的情況，則稱(chēng)之為難治性結(jié)節(jié)病[12]。難治性結(jié)節(jié)病至今尚無(wú)統(tǒng)一的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前認(rèn)為在同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和二線(xiàn)的免疫抑制劑等治療后，當(dāng)激素減量至10 mg/d以下時(shí)，患者結(jié)節(jié)病病情無(wú)法達(dá)到臨床緩解時(shí)則可考慮為難治性結(jié)節(jié)病[5]。

難治性結(jié)節(jié)病相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制及基因?qū)W特征目前尚不明確。一些現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)其可能的鑒別診斷進(jìn)行了相關(guān)的研究總結(jié)?；颊叱霈F(xiàn)難治性結(jié)節(jié)病時(shí)通常要排除以下幾種情況。

一、結(jié)節(jié)病的診斷不準(zhǔn)確

結(jié)節(jié)病的診斷通常是建立在排除了其他肉芽腫性疾病之后的組織活檢病理結(jié)果提示非干酪樣肉芽腫的證據(jù)之上。然而多種肉芽腫疾病及其病理表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病非常相似。與肺結(jié)節(jié)病相鑒別的其他疾病通常包括：結(jié)核病和分枝桿菌感染、霍奇金病和非霍奇金病、淋巴瘤、組織胞漿菌病、球孢子菌、曲霉病、塵肺、過(guò)敏性肺炎、藥物反應(yīng)、肉芽腫多血管炎病、嗜酸性肉芽腫性多血管炎等。與肺外結(jié)節(jié)病相鑒別的其他疾病通常包括：結(jié)核病和分枝桿菌感染、布魯氏菌病、梅毒、弓形體病、真菌感染、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、腫瘤相關(guān)的結(jié)節(jié)樣反應(yīng)、克羅恩病，原發(fā)性膽汁性肝硬化、藥物誘導(dǎo)的結(jié)節(jié)病、常見(jiàn)的各種免疫缺陷等[2,5]。

因此，當(dāng)患者符合難治性結(jié)節(jié)病的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，首先必須要重新審視患者結(jié)節(jié)病診斷的準(zhǔn)確性是否可靠。對(duì)此，可以首先使用世界結(jié)節(jié)病及其他肉芽腫疾病協(xié)會(huì)的結(jié)節(jié)病器官評(píng)估工具對(duì)患者結(jié)節(jié)病診斷的可能性進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估結(jié)果分為高度可能，很可能，可能三種[13]。另外，也可以利用近年來(lái)被提出的結(jié)節(jié)病診斷評(píng)分來(lái)協(xié)助確定患者結(jié)節(jié)病的診斷[14]。其次，對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病患者，強(qiáng)烈建議臨床醫(yī)生再次給予患者組織病理學(xué)檢查，以及微生物學(xué)分析，包括標(biāo)準(zhǔn)染色和培養(yǎng)及特異性聚合酶鏈反應(yīng)分析等[5]。

二、患者治療依從性差

當(dāng)給予結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合二線(xiàn)免疫抑制劑治療時(shí)，通常多數(shù)患者都會(huì)對(duì)治療反應(yīng)良好，故而對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病患者來(lái)說(shuō)，除了考慮患者結(jié)節(jié)病的診斷是否有誤之外，最主要的就是要排除因患者依從性差而導(dǎo)致的臨床療效欠佳、無(wú)法達(dá)到臨床緩解甚至病情進(jìn)展的可能性。通常對(duì)于接受二線(xiàn)免疫抑制劑治療的患者，檢測(cè)患者的羥基氯喹水平、硫唑嘌呤代謝物及霉酚酸酯濃度，就可以很容易地明確患者的接受治療的依從性[5]。

三、結(jié)節(jié)病的并發(fā)癥對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)

對(duì)于一些糖皮質(zhì)激素療效欠佳的結(jié)節(jié)病患者，激素不能改善病情的真正原因，往往是因?yàn)榛颊叩囊恍┡c活動(dòng)性肉芽腫無(wú)關(guān)的并發(fā)癥無(wú)法得到改善從而影響了總體的治療效果，最終導(dǎo)致了臨床療效欠佳[15]。 與結(jié)節(jié)病相關(guān)的一些伴隨癥狀如疲勞及副結(jié)節(jié)病綜合征往往是治療過(guò)程中很大的挑戰(zhàn)。另外，小纖維神經(jīng)病變、結(jié)節(jié)病肌病和神經(jīng)病變等并發(fā)癥，在結(jié)節(jié)病患者中也非常常見(jiàn)，而糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物對(duì)此類(lèi)病變往往無(wú)明顯療效。并發(fā)癥難以緩解在一定程度上又會(huì)影響到患者接受治療的依從性，從而形成惡性循環(huán)[5,16]。

難治性結(jié)節(jié)病的治療

一般情況下，對(duì)于非難治性結(jié)節(jié)病來(lái)說(shuō)，一線(xiàn)和/或二線(xiàn)治療方案，通常能取得比較令人滿(mǎn)意的治療效果。而對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病來(lái)說(shuō)，如果結(jié)節(jié)病診斷無(wú)誤且患者依從性尚可時(shí)，則往往需要三線(xiàn)及三線(xiàn)以上的治療方案才能奏效。

一、結(jié)節(jié)病一線(xiàn)治療方案

對(duì)于診斷為結(jié)節(jié)病的患者是否需要治療、何時(shí)開(kāi)始治療以及如何開(kāi)始治療，目前尚無(wú)明確的指南。到目前為止，全身腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍然是結(jié)節(jié)病首選的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而關(guān)于糖皮質(zhì)激素的劑量和治療時(shí)間，目前尚無(wú)公認(rèn)的方案可循[2]。

對(duì)于大多數(shù)結(jié)節(jié)病患者來(lái)說(shuō)，初始治療通常是給予患者每天20至40mg強(qiáng)的松或等效劑量的激素，在一些危及生命的情況下，如結(jié)節(jié)病涉及心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟，或嚴(yán)重的眼結(jié)節(jié)病，初始劑量可為每天1mg/kg。在持續(xù)1至3個(gè)月的糖皮質(zhì)激素治療后，可以給予患者激素減量。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)至少給予結(jié)節(jié)病患者12個(gè)月的糖皮質(zhì)激素維持治療，以防止復(fù)發(fā)，但也有一些學(xué)者認(rèn)為對(duì)于急性結(jié)節(jié)病患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)該在開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療后的6個(gè)月內(nèi)逐漸減少激素到5-10mg/d直至停用，停藥后應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者個(gè)體的病情決定治療方案，而慢性結(jié)節(jié)病患者，可能需要多年的低劑量糖皮質(zhì)激素治療[17-18]。結(jié)節(jié)病治療中，糖皮質(zhì)激素管理的6步經(jīng)典方案為:1)給予患者初始高劑量糖皮質(zhì)激素以控制炎癥反應(yīng)；2)給予患者維持劑量糖皮質(zhì)激素以維持炎癥控制及降低激素的毒副作用；3)繼續(xù)給予患者維持劑量糖皮質(zhì)激素直到做出激素減量的決定；4)逐漸減少糖皮質(zhì)激素；5)觀察何時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)；6)復(fù)發(fā)后再次開(kāi)始糖皮質(zhì)激素的治療[17]。

在特殊情況下，如危及生命的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟結(jié)節(jié)病，或嚴(yán)重結(jié)節(jié)病視神經(jīng)炎，可以考慮使用甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法[19]。對(duì)于特殊器官受累，有激素使用禁忌癥，激素需要減量，以及激素耐藥的患者，則需給予激素的替代治療或附加治療[2]。

二、結(jié)節(jié)病二線(xiàn)治療方案

除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病之外，激素抵抗在結(jié)節(jié)病中并不常見(jiàn)，而更為多見(jiàn)的是激素依賴(lài)，即患者的糖皮質(zhì)激素?zé)o法減量至停藥。而通常來(lái)說(shuō)，如果患者腎上腺糖皮質(zhì)激素維持劑量不能減至10mg/d以下，則提示患者病情控制欠佳[1,2]。在此情況下，則需要使用二線(xiàn)細(xì)胞毒藥物來(lái)進(jìn)行治療。

1 甲氨蝶呤

在結(jié)節(jié)病的激素替代治療方案中，甲氨蝶呤是唯一一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證的藥物。 到目前為止，甲氨蝶呤仍然是結(jié)節(jié)病二線(xiàn)治療方案的首選[5]。甲氨蝶呤最常用的劑量為每周10～15mg(或0.3 mg/kg/周)。其最大的副作用就是肝臟毒性，尤其是對(duì)于本身就具有肝功能異常的患者[2]。

2 抗瘧藥

對(duì)于某些難治性結(jié)節(jié)病[20]患者來(lái)說(shuō)，氨基喹啉200-400 mg/d可能會(huì)有一定的療效。抗瘧藥的安全性良好，但仍有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)抗瘧藥肌病、抗瘧藥心肌病和抗瘧藥黃斑病等[21]。

3 咪唑硫嘌呤

咪唑硫嘌呤是6-巰基嘌呤的前體，它的免疫抑制作用與對(duì)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性有關(guān)[22]。在一項(xiàng)非隨機(jī)回顧性比較研究中，使用咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤的肺結(jié)節(jié)病患者的肺總量、第一秒用力肺活量及一氧化碳彌散能力均得到了相似的改善，咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤在肺結(jié)節(jié)病的治療中具有相當(dāng)?shù)寞熜23]。

4 來(lái)氟米特

來(lái)氟米特是一種通過(guò)代謝物對(duì)二氫乳酸菌脫氫酶進(jìn)行選擇性抑制的免疫調(diào)節(jié)劑。在一項(xiàng)回顧性研究中，研究者觀察到來(lái)氟米特20mg/d對(duì)皮膚、眼睛和肺結(jié)節(jié)病有潛在的療效[24]。

三、結(jié)節(jié)病三線(xiàn)治療方案

對(duì)于結(jié)節(jié)病患者，如果在已經(jīng)使用了可接受劑量的激素及二線(xiàn)治療藥物后患者的病情仍無(wú)法得以控制，即考慮為難治性結(jié)節(jié)病時(shí)，則應(yīng)該考慮三線(xiàn)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑治療方案。在結(jié)節(jié)病三線(xiàn)治療中，TNF-α抑制劑是首選的治療藥物。

1 英夫利昔單抗

一系列研究表明英夫利昔單抗對(duì)難治性結(jié)節(jié)病有一定的療效[13,25]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Baughman等人報(bào)道，結(jié)節(jié)病患者經(jīng)英夫利昔單抗治療24周后肺功能得到了明顯的改善，且英夫利昔單抗對(duì)肺外結(jié)節(jié)病亦有一定的療效[4]。 Judson等人在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)肺外結(jié)節(jié)病的臨床試驗(yàn)中也觀察到了英夫利昔單抗治療可獲得相同的療效[25]。在Sarcoidosis Treated with Anti TNF(STAT)研究中，TNF拮抗劑，對(duì)約三分之二的患者有效，并可以使得患者潑尼松使用的劑量從23mg/d減少至11mg/d。目前研究表明英夫利昔單抗在肺、皮膚、眼部和多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病中有一定的療效，其推薦使用劑量通常為于第一周、第二周及第六周每次給予患者靜脈注射5mg/kg，而對(duì)于肺結(jié)節(jié)病來(lái)說(shuō)，每次給予患者3mg/kg即可[13]。

2 阿達(dá)木單抗

阿達(dá)木單抗是另外一種經(jīng)常使用于難治性結(jié)節(jié)病的TNF-α抑制劑。對(duì)于阿達(dá)木單抗來(lái)說(shuō)，建議給予患者首次負(fù)荷劑量80～120mg，之后每周給予患者40mg即可[13]。

在一些回顧性研究中，在TNF-α抑制劑使用過(guò)程中患者可能會(huì)發(fā)生一些嚴(yán)重的不良事件，如嚴(yán)重的感染等[13,26-27]。而出現(xiàn)治療失敗時(shí)，建議臨床醫(yī)生將TNF-α抑制劑與其他抗炎藥物如甲氨蝶呤或糖皮質(zhì)激素等藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合使用時(shí)TNF-α抑制劑的療效可有所增加。而如果TNF-α抑制劑血清檢測(cè)水平在正常范圍內(nèi)時(shí)，則可考慮由一種TNF-α抑制劑改變?yōu)榱硪环N[28]。

四、結(jié)節(jié)病四線(xiàn)治療方案

對(duì)于三線(xiàn)治療仍無(wú)法獲得臨床緩解的結(jié)節(jié)病患者，則需考慮四線(xiàn)治療。近年來(lái)，針對(duì)難治性結(jié)節(jié)病涌現(xiàn)出了一些新的靶向藥物，如利妥昔單抗和托珠單抗等，在結(jié)節(jié)病多重耐藥的情況下可以作為備選方案。

1 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種以?xún)?yōu)先表達(dá)在B細(xì)胞上的CD20為靶向的單克隆嵌合抗體。研究表明，盡管有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重感染等副反應(yīng)，使用利妥昔單抗對(duì)難治性結(jié)節(jié)病具有一定的療效[29]。

2 托珠單抗

Semiz等學(xué)者發(fā)現(xiàn)了成人Still病和結(jié)節(jié)病的相關(guān)性，同時(shí)表明兩種疾病在重組人源化抗人白介素6 (IL-6)受體單克隆抗體托珠單抗的治療下病情均得到顯著改善[30]。然而，目前尚無(wú)確鑿的證據(jù)支持可以使用托珠單抗治療結(jié)節(jié)病。盡管抗IL-6治療可能是治療多藥耐藥性結(jié)節(jié)病的一種有趣的治療方法，但確切的療效仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

3 其他的方案

近些年來(lái)，包括環(huán)孢素A、JAK抑制劑、雷帕霉素靶蛋白抑制劑、沙利度胺、優(yōu)特克單抗、阿巴西普、阿普斯特等藥物也被考慮為結(jié)節(jié)病的四線(xiàn)治療藥物，然而，上述藥物對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病的療效仍處于臨床試驗(yàn)研究階段[5]。

五、難治性結(jié)節(jié)病的輔助治療

1 長(zhǎng)效促腎上腺皮質(zhì)激素

除了糖皮質(zhì)激素之外，長(zhǎng)效促腎上腺皮質(zhì)激素是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可以使用于結(jié)節(jié)病的藥物。對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病中，激素耐藥或激素使用后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的患者，長(zhǎng)效促腎上腺皮質(zhì)激素似乎是一個(gè)很好的糖皮質(zhì)激素的替代方案[31-32]。然而，有關(guān)長(zhǎng)效促腎上腺皮質(zhì)激素治療結(jié)節(jié)病的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍在進(jìn)行之中。

2 抗微生物治療

Drake等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福平對(duì)慢性皮膚結(jié)節(jié)病有一定的療效[33]，然而，這些研究結(jié)果仍需要通過(guò)大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)。

3 對(duì)癥治療

難治性結(jié)節(jié)病后期可能會(huì)出現(xiàn)纖維化的表現(xiàn)。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了尼達(dá)尼布對(duì)包括纖維化型肺結(jié)節(jié)病在內(nèi)的各種肺纖維化的療效，結(jié)果顯示尼達(dá)尼布可以延緩患者用力肺活量的下降[34]。

對(duì)于一些難治性結(jié)節(jié)病可能會(huì)伴隨的一些并發(fā)癥如疲勞、副結(jié)節(jié)病綜合征、小纖維神經(jīng)病變、結(jié)節(jié)病肌病、結(jié)節(jié)病神經(jīng)病變等來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素等抗炎治療往往無(wú)明顯療效,此時(shí)則需要給予患者一些對(duì)癥治療,例如可以給予患者利他林等治療緩解疲勞等結(jié)節(jié)病伴隨癥狀[35]。另外可以給予患者靜脈免疫球蛋白改善小纖維神經(jīng)病變[36]、以及結(jié)節(jié)病肌病[37]。其他措施包括出現(xiàn)高鈣血癥時(shí)，減少鈣攝入量，避免日光，下丘腦受累時(shí)給予激素替代治療，出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可以給予氧療等[3]。

小 結(jié)

現(xiàn)有的觀點(diǎn)主張將難治性結(jié)節(jié)病或耐多藥結(jié)節(jié)病定義為對(duì)糖皮質(zhì)激素和常規(guī)的二線(xiàn)細(xì)胞毒免疫抑制劑均無(wú)反應(yīng)的結(jié)節(jié)病。難治性結(jié)節(jié)病是結(jié)節(jié)病臨床治療中較為棘手的情況，且目前沒(méi)有明確的指南可以遵循。然而，在將患者診斷為難治性結(jié)節(jié)病之前，應(yīng)該再次審視患者結(jié)節(jié)病的診斷是否正確，同時(shí)評(píng)估患者接受治療的依從性，以及進(jìn)行結(jié)節(jié)病藥物抗體濃度檢測(cè)等。目前認(rèn)為，給予一線(xiàn)糖皮質(zhì)激素和/或二線(xiàn)細(xì)胞毒藥物治療可以控制多數(shù)結(jié)節(jié)病患者的病情。而對(duì)于難治性結(jié)節(jié)病來(lái)說(shuō)，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑TNF-α抑制劑是治療中最常用的免疫抑制劑。對(duì)于TNF-α抑制劑治療療效欠佳的難治性結(jié)節(jié)病來(lái)說(shuō)，更換TNF-α抑制劑的藥物種類(lèi)，與其他的免疫抑制劑聯(lián)用，或嘗試使用四線(xiàn)靶向治療往往會(huì)取得比較令人滿(mǎn)意的療效。隨著新的結(jié)節(jié)病治療方法的不斷涌現(xiàn)及其療效的不斷證實(shí)，難治性結(jié)節(jié)病這一難題在未來(lái)將有希望得以解決。