抗結(jié)核藥物性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

顧宇人 唐佩軍

在抗結(jié)核治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥物所致肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATLI)最為多見，危害性最大，也是我國藥物性肝病的常見類型之一[1-2]。ATLI是指在使用抗結(jié)核藥物過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程，可以表現(xiàn)為無癥狀丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine amino-transferase，ALT)升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎[3]。輕者僅表現(xiàn)為一過性氨基轉(zhuǎn)移酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命。部分患者因ATLI不得不中止抗結(jié)核治療，從而影響抗結(jié)核治療療效[4]。因此，ATLI引起廣大臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注和重視。ATLI是影響抗結(jié)核治療成敗的關(guān)鍵因素之一，導(dǎo)致ATLI的危險(xiǎn)因素有很多，比如年齡、性別、肝炎病毒或HIV感染、遺傳因素、嗜酒和營養(yǎng)不良等都可對ATLI的產(chǎn)生造成一定的影響。筆者將近年來ATLI的相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期減少ATLI的發(fā)生率，提高抗結(jié)核治療效果。

一、宿主因素

(一)遺傳因素

ATLI的確切機(jī)制尚不清楚，盡管將抗結(jié)核藥物療程及多種環(huán)境因素納入考慮范圍，目前仍然難以對ATLI進(jìn)行預(yù)防。藥物因素及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)因素等都無法完全解釋多數(shù)情況下ATLI發(fā)生在抗結(jié)核治療早期的具體原因[5]。隨著藥物遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，研究人員一直致力于尋找可靠的遺傳標(biāo)記用于篩選ATLI敏感患者，從而幫助臨床對ATLI進(jìn)行有效預(yù)防和管理[6]。藥物代謝酶遺傳多態(tài)性是目前的研究熱點(diǎn)之一，該多態(tài)性能夠調(diào)控代謝酶mRNAs表達(dá)水平或酶活性，從而導(dǎo)致多種水平的活性代謝產(chǎn)物生成[7]。迄今為止，已有研究表明編碼藥物代謝酶的基因多態(tài)性，包括N-乙?；?(N-acetyltransferase 2，NAT2)、細(xì)胞色素P450家族2亞家族E成員1(cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1，CYP2E1)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferases，GSTs)與ATLI存在相關(guān)性[8-9]。進(jìn)一步研究表明，編碼藥物代謝酶關(guān)鍵基因(NAT2、CYP2E1等)單核苷酸多態(tài)性可能造成其活性代謝物的過量形成或者無法清除，最終導(dǎo)致代謝產(chǎn)物大量積累進(jìn)而增加ATLI的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

異煙肼作為最重要的抗結(jié)核藥品，同時(shí)也是誘導(dǎo)肝損傷的主要藥品。已有研究表明，編碼代謝酶關(guān)鍵基因的遺傳多樣性在異煙肼誘導(dǎo)肝損傷差異性中扮演重要作用，主要包括NAT2、CYP2E1、GSTM1及GSTT1等基因[11]。An等[12]研究表明，在中國人群中慢乙酰化NAT2基因型(尤其是NAT2*6A/7B和NAT2*6A/6A)是肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，NAT2*6A/7B的優(yōu)勢比達(dá)到9.57，P<0.001，NAT2*6A/6A的優(yōu)勢比為5.24，P=0.02[12]。在149例發(fā)生ATLI的巴西結(jié)核病患者中，82例(55.03%)為慢乙?；蛐?，60例(40.27%)為中間型，7例(4.7%)為快乙酰化基因型，logistic回歸分析結(jié)果提示慢乙酰化表型是異煙肼抗結(jié)核治療方案導(dǎo)致肝損傷發(fā)生的關(guān)鍵預(yù)測因子[11]。Chamorro等[13]研究表明，攜帶慢乙酰化譜和c2變體的患者發(fā)生ATLI 風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=7.068；95%CI：3.34～14.95；P<0.001)。Wang等[14]研究表明，ATLI患者出現(xiàn)NAT2*5B/5B、NAT2*6A/6A等表型的概率明顯高于無ATLI患者(OR=7.6，P=0.01；OR=15，P=0.029)，提示NAT2*5B/5B、NAT2*6A/6A、481T/T及590A/A等可能成為預(yù)測ATLI的新型生物標(biāo)志物。涉及37項(xiàng)研究、1527例患者及7184例對照者的Meta分析結(jié)果揭示，ATLI與NAT2慢乙酰化基因型的總優(yōu)勢比為3.15，其在不同種族人群中存在差異，最高的是西亞人群，總優(yōu)勢比為6.42，歐洲最低，總優(yōu)勢比為2.32[15]。綜上所述，NAT2慢乙酰化表型是ATLI易感性增加的重要預(yù)警因素，然而其相關(guān)性強(qiáng)弱在不同種族人群中存在一定差異。

在肝臟中，異煙肼首先通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝成為乙酰煙肼，然后水解成為乙酰肼。進(jìn)而乙酰肼在細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)作用下轉(zhuǎn)化成為肝毒性介質(zhì)[16]。Medina-Sanson等[17]研究表明，在45例發(fā)生ATLI的結(jié)核病患者中，CYP2E1 c1/c1純合子患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶平均水平明顯高于c1/c2和c2/c2雜合子患者。此外，在抗結(jié)核治療前2個(gè)月中，相比較于c1/c2和c2/c2雜合子患者，CYP2E1 c1/c1純合子患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平更有可能出現(xiàn)>3倍正常值上限，或發(fā)展成嚴(yán)重ATLI。Yang等[8]研究表明，CYP2B6多態(tài)性與中國人群ATLI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在一定關(guān)聯(lián)性，具有CYP2B6 *6/*6基因型的男性結(jié)核病患者發(fā)生ATLI的風(fēng)險(xiǎn)較低。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)在抗結(jié)核藥物-肝毒性代謝產(chǎn)物的解毒過程中發(fā)揮重要作用。祖麗婭·沙塔爾等[18]研究表明，GSTM1/GSTT1缺失突變與成年人ATLI風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)性，而GSTM1/GSTT1多態(tài)性與中國兒童結(jié)核病患者發(fā)生ATLI無明顯相關(guān)性。

在一項(xiàng)基于抗氧化通路中候選基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與ATLI易感性的相關(guān)研究中[19]，100例日本肺結(jié)核患者接受了包括異煙肼和利福平在內(nèi)的治療方案，其中18例患者發(fā)生了ATLI。通過PCR限制性片段長度多態(tài)性或PCR直接DNA測序分析了10個(gè)基因中的34個(gè)標(biāo)簽SNP。在3種不同的遺傳模型中比較了有和沒有ATLI患者的等位基因和基因型的頻率。統(tǒng)計(jì)分析顯示，NOS2A中rs11080344處的C/C基因型、BACH1中rs2070401處的C/C 基因型和MAFK中rs4720833處的G/A或A/A基因型獨(dú)立賦予ATLI易感性。值得注意的是，后兩個(gè)標(biāo)簽SNP與ATLI易感性的關(guān)聯(lián)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，優(yōu)勢比為9.730。這項(xiàng)研究證明，NOS2A、BACH1和MAFK似乎是日本結(jié)核病患者發(fā)生ATLI的遺傳決定因素。

在一項(xiàng)有280例患者參與的TXNRD1多態(tài)性與ATLI易感性之間關(guān)聯(lián)的前瞻性研究中，單倍型TCAGCC與ATLI 易感性風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，[OR(95%CI)=6.273(1.023～38.485)]，進(jìn)一步的分層分析表明，單倍型TCAGCC與女性受試者[OR(95%CI)=5.711(0.917～35.560)]和非吸煙者[OR(95%CI)=6.008(0.971～37.158)]的ATLI易感性相關(guān)[20]。該研究結(jié)果提示，TXNRD1變體可能會(huì)增加女性和非吸煙者的ATLI易感性。

一項(xiàng)在746例中國西部的結(jié)核病患者中進(jìn)行的ATP結(jié)合盒亞家族C(ATP-binding cassette，subfamily C，ABCC)基因的遺傳變異與ATLI的相關(guān)性研究表明，ABCC2 rs3740065基因型可能是抗結(jié)核藥物引起肝毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。

一項(xiàng)評(píng)估ABO血型系統(tǒng)在中國ATLI患者中的研究表明，ABO血型可能與中國人群對ATLI的易感性有關(guān)，在服用利福平的A、B和AB血型患者中表現(xiàn)更為明顯[22]。

(二)非遺傳因素

1.年齡：流行病學(xué)研究表明，高齡是抗結(jié)核藥物所致ATLI的重要危險(xiǎn)因素之一[23-24]。一方面，高齡患者一般患有多種慢性疾病，需長期服藥或聯(lián)合用藥，用藥情況復(fù)雜。另一方面，隨著年齡增加，患者肝、腎功能減退，藥物代謝清除減慢，易在體內(nèi)蓄積；血漿白蛋白水平又偏低，游離藥物濃度偏高，故更易發(fā)生ATLI。周媛[25]的研究表明，患者的平均年齡大于40歲更易發(fā)生ATLI。我國的一項(xiàng)回顧性研究顯示，2011年8月至2015年9月我國東北地區(qū)的4272例結(jié)核病患者ATLI的發(fā)生率為9.5%，其中老年患者ATLI的發(fā)生率為20.8%[26]。

2.性別：女性是ATLI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ATLI患者中女性多于男性，原因可能與男女生活習(xí)慣、基因型、代謝酶差異有關(guān)[27-28]。但是，也有研究認(rèn)為女性不是引起ATLI的風(fēng)險(xiǎn)因素，ATLI患者中性別比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。因此，目前對于ATLI患者性別比例的差異尚存在爭議。

3.基礎(chǔ)疾?。簽轭A(yù)防ATLI，患者自身合并的基礎(chǔ)疾病應(yīng)予以重視，如肝臟基礎(chǔ)疾病、HIV感染、糖尿病、貧血及低蛋白血癥等。因肝臟基礎(chǔ)疾病(病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、脂肪肝等)導(dǎo)致肝細(xì)胞的藥物代謝功能受限，藥物的清除能力下降，從而延長了藥物的半衰期，致使藥物易蓄積在肝內(nèi)。因此，并發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病的結(jié)核病患者ATLI發(fā)生率明顯高于單純結(jié)核病患者。在抗結(jié)核治療過程中，病毒性肝炎患者發(fā)生ATLI的危險(xiǎn)性是非病毒性肝炎患者的3～5倍[30-31]。有研究表明，結(jié)核病并發(fā)乙型肝炎病毒感染，抗結(jié)核治療前未給予抗病毒治療的乙型肝炎患者更容易發(fā)生嚴(yán)重的ATLI、肝功能衰竭甚至死亡[32]。Lee等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，結(jié)核病并發(fā)酒精性肝病、乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染患者發(fā)生ATLI的OR值及95%CI值分別為3.57(1.38～9.27)、5.61(2.04～15.46)、4.81(1.39～16.65)。并發(fā)酒精性肝病或脂肪肝等基礎(chǔ)肝病時(shí)，ATLI的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高[34]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HIV感染是抗結(jié)核治療中ATLI的高危因素[35-36]?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療(ART)藥物本身造成的肝損傷是中途停藥患者發(fā)病和死亡的重要影響因素。Naidoo等[35]研究表明，與結(jié)核病患者相比，HIV與MTB雙重感染患者更易發(fā)生ATLI(發(fā)生率分別為71.2%和51.2%)，同時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平下降亦較慢[35]。Rajasingham等[36]報(bào)道在南非對HIV與MTB雙重感染患者采用紙層析法進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移酶酶活性的臨床監(jiān)測，對預(yù)防ATLI的發(fā)生具有重要意義。此外，糖尿病、貧血、低蛋白血癥等基礎(chǔ)疾病也與抗結(jié)核治療中引起的ATLI密切相關(guān)[37-38]。糖尿病患者免疫力低下，是結(jié)核病的高危人群。肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者在治療過程中應(yīng)及早使用胰島素有效控制血糖，糾正代謝紊亂及營養(yǎng)不良，減少糖化血紅蛋白增多致低氧血癥的發(fā)生，同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注口服降糖藥引起的肝損傷[39]。

4.其他：除年齡、性別和基礎(chǔ)疾病外，ATLI的非遺傳因素還包括超體質(zhì)量、低體質(zhì)量、營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、貧血等。營養(yǎng)不良者可使肝內(nèi)具有保護(hù)作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機(jī)體對藥物肝毒性的易感性。營養(yǎng)不良、貧血、低蛋白血癥患者體內(nèi)具有激素調(diào)節(jié)及藥物代謝功效的血清白蛋白含量下降，則會(huì)導(dǎo)致藥物的肝臟結(jié)合率及清除率下降。這些均會(huì)對患者肝臟造成損傷，因此成為抗結(jié)核治療ATLI發(fā)病的危險(xiǎn)因素。英國學(xué)者Abbara等[40]研究結(jié)果提示，低體質(zhì)量系A(chǔ)TLI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)遲旭等[41]分析了528例初治肺結(jié)核患者發(fā)生ATLI的危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果提示BMI≥28、貧血、低蛋白血癥、呼吸衰竭為初次ATLI發(fā)生時(shí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

單平面及萬向椎弓根螺釘均可有效矯正Lenke 5型AIS患者冠狀位失平衡并保持腰椎前凸，使用單平面椎弓根螺釘可更加有效地矯正頂椎的旋轉(zhuǎn)畸形并維持其去旋轉(zhuǎn)效果，從而使患者術(shù)后獲得滿意的外觀，降低側(cè)凸的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

二、藥物因素

在抗結(jié)核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異酰胺和對氨基水楊酸等導(dǎo)致ATLI的發(fā)生率較高，而氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、克拉霉素、阿莫西林克拉維酸鉀等導(dǎo)致ATLI的發(fā)生率較低，氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等鮮見導(dǎo)致ATLI的事件[6]。

1.異煙肼：異煙肼在體內(nèi)有兩種方式代謝，其一，通過NAT2代謝為非毒性產(chǎn)物乙酰肼；其二，通過酰胺酶代謝為毒性產(chǎn)物聯(lián)氨或直接經(jīng)水解酶水解為聯(lián)氨。乙?；褪撬幬锿ㄟ^NAT2代謝的過程，而根據(jù)乙?；俾实目炻蓪⒁阴；竸澐譃槁傩秃涂焖傩?。慢速型者更易發(fā)生異煙肼導(dǎo)致藥源性肝損傷，其原因是乙?；俣嚷?，導(dǎo)致更多的異煙肼直接被水解成聯(lián)氨或通過酰胺酶途徑代謝為聯(lián)氨。利福噴丁/異煙肼治療結(jié)核分枝桿菌潛伏感染3個(gè)月出現(xiàn)ATLI發(fā)生率較采用異煙肼單藥治療9個(gè)月低，提示異煙肼可導(dǎo)致ATLI發(fā)生率增加，且與療程長有一定關(guān)系[42]。

2.利福平：利福平在肝臟內(nèi)通過兩個(gè)途徑代謝，其一，通過去乙?；^程生成去乙酰利福平；其二，水解生成3-甲酰利福平。然而尚無證據(jù)證明其中任何一種代謝產(chǎn)物具有肝毒性，因此利福平致肝損傷的機(jī)制尚不明確。利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能增強(qiáng)微粒體活酶的活性，促進(jìn)異煙肼水解，增加中間代謝產(chǎn)物乙酰化異煙肼，直接損傷肝細(xì)胞[42]，導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生率約為1%[43]。日本Ito[44]對61例接受利福平單藥治療結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，利福平導(dǎo)致肝損傷的程度低于異煙肼，利福平導(dǎo)致的肝損傷并不總是與堿性磷酸酶和(或)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase，γ-GGT)水平的異常有關(guān)。利福平的肝毒性也具有劑量依賴性，大劑量應(yīng)用可引起肝脂肪變性。所以Satyaraddi 等[45]表示血漿中利福平的濃度能夠獨(dú)立預(yù)測后續(xù)肝損傷的發(fā)展。

3.吡嗪酰胺：吡嗪酰胺屬于煙酸衍生物，在肝臟內(nèi)脫酰胺生成活性成分吡嗪酸，后者可干擾結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。Goh等[46]在時(shí)間依從性的Cox回歸分析中發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物的藥源性肝損傷有眾多獨(dú)立影響因素，其中吡嗪酰胺是最常見的誘發(fā)肝損傷的藥物。肝損傷是吡嗪酰胺導(dǎo)致的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不過其肝損傷機(jī)制至今尚不明確。因吡嗪酰胺與異煙肼具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以目前認(rèn)為其肝損傷機(jī)制可能同異煙肼存在相似的地方。吡嗪酰胺在酸性環(huán)境下可殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，主要用于抗結(jié)核短程強(qiáng)化治療，肝毒性比異煙肼或利福平更嚴(yán)重，女性比男性患者吡嗪酰胺誘導(dǎo)的肝毒性更嚴(yán)重且更常見[47]。并且肝臟毒性與服用劑量呈正相關(guān)[48]，較少單獨(dú)使用，一般與其他藥物合用。一項(xiàng)納入3007例肺結(jié)核患者的研究發(fā)現(xiàn)，利福平+異煙肼治療的患者ATLI的發(fā)生率為0.8%，加用吡嗪酰胺后該比例增至2.8%，提示利福平、異煙肼、吡嗪酰胺三聯(lián)用藥可增加ATLI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[49]。另外，約有5.7%的初治結(jié)核病患者是多重耐藥結(jié)核分枝桿菌攜帶者，而在復(fù)治結(jié)核病患者中，這一比例高達(dá)26%[50]，多重耐藥性導(dǎo)致治療時(shí)間延長，更易加重ATLI的發(fā)生率。值得注意的是，以上結(jié)核病患者多為男性，男女比例為2.1∶1[51]。

4.乙胺丁醇：乙胺丁醇約10%～20%在肝臟代謝，常見視神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)，如球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)中心纖維損傷等。與乙硫異煙胺合用可增加黃疸性肝炎等并發(fā)癥[52]。

5.對氨基水楊酸：對氨基水楊酸在肝臟中代謝，50%以上經(jīng)乙?；蔀闊o活性代謝物。給藥后85%在7～10 h內(nèi)經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌迅速排出；14%～33%以原形經(jīng)腎臟排出，50%為代謝物。對氨基水楊酸有效地延緩和阻滯異煙肼在體內(nèi)的乙?；^程，可能影響利福平的吸收，可干擾肝臟內(nèi)凝血酶原的合成，造成出血傾向，停藥后可恢復(fù)。使用對氨基水楊酸約有0.3%～5%可發(fā)生超敏反應(yīng)，其中40%患者的氨基轉(zhuǎn)移酶升高[52]。

6.對氨基水楊酸異煙肼：對氨基水楊酸異煙肼是異煙肼與對氨基水楊酸的化學(xué)合成物?？菇Y(jié)核療效明顯優(yōu)于異煙肼抗結(jié)核效力，約為異煙肼的5倍，按照劑量10 mg/(kg·d)服用，治療效果明顯優(yōu)于異煙肼[20 mg/(kg·d)]+對氨基水楊酸[200 mg/(kg·d)]的物理混合，可增強(qiáng)甲氨蝶呤、乙硫異煙胺的不良反應(yīng)。其對肝臟的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于常規(guī)用量的異煙肼或?qū)Π被畻钏醄53]。

三、環(huán)境因素

飲酒可造成酒精性肝損傷，可使體內(nèi)谷胱甘肽的消耗過多或合成不足，不能有效地清除體內(nèi)的反應(yīng)性代謝物，還可引發(fā)肝臟酶系統(tǒng)功能降低，從而增加ATLI的發(fā)生率。英國的一項(xiàng)研究分析了1529例接受抗結(jié)核治療的活動(dòng)性肺結(jié)核患者，一共有105例發(fā)生ATLI，其發(fā)生率為6.9%，研究結(jié)果提示過量飲酒是ATLI發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[40]。國內(nèi)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，飲酒患者ATLI發(fā)病率達(dá)到不飲酒患者的4.5倍[56]。長期酗酒者血液中濃度過高的乙醇使肝臟長期處于高負(fù)荷工作中，可導(dǎo)致酒精性肝硬化或肝組織纖維化，使肝臟解毒功能下降。過量飲酒可能增加ATLI的風(fēng)險(xiǎn)，飲酒量越大，發(fā)生ATLI的風(fēng)險(xiǎn)越高，其發(fā)生頻率可增高2～4倍[57]。

吸煙可通過影響NAT2、細(xì)胞色素CP4502E1和細(xì)胞色素CP4503A4的基因多態(tài)性而對ATLI產(chǎn)生影響[58]。國內(nèi)的一項(xiàng)研究結(jié)果提示，吸煙為ATLI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[41]。

電離輻射可直接與靶分子(如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì))相互作用或被水的輻射分解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化事件和生物活性發(fā)生變化[59]。肝臟是輻射敏感器官，其輻射敏感性僅次于骨髓、淋巴、胃腸組織、性腺、胚胎和腎臟。此外，作為哺乳動(dòng)物的重要器官，肝臟具有一系列功能，包括膽汁的產(chǎn)生、營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、廢物的排除、糖原的儲(chǔ)存和蛋白質(zhì)的合成。因此，肝臟容易發(fā)生各種病理生理變化。

綜上所述，ATLI的危險(xiǎn)因素復(fù)雜，早期識(shí)別各類危險(xiǎn)因素并對其進(jìn)行提前干預(yù)，對不同患者采用不同針對性預(yù)防措施，如對ATLI易感性增加的患者，在治療期間協(xié)助早期診斷和監(jiān)測ATLI，以及指導(dǎo)臨床用藥及肝功能的監(jiān)測，可減少ATLI的發(fā)生率，保證化療方案的實(shí)施，是提高抗結(jié)核治療療效的關(guān)鍵因素。