宋義蒙 潘燕 邵春林

復(fù)旦大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所放射生物研究部，上海 200032

自1895 年德國科學(xué)家倫琴發(fā)現(xiàn)X 射線以來，輻射技術(shù)在人類生活中得到了廣泛的應(yīng)用，放療已成為臨床腫瘤治療中的重要手段。近20 年來，研究者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，電離輻射除了可通過與細胞直接作用引起DNA 損傷等效應(yīng)之外，還可引起基因組的不穩(wěn)定性、遠位效應(yīng)和旁效應(yīng)等非靶效應(yīng)[1]，這些非靶效應(yīng)同樣影響輻射的進程與結(jié)果，最終對機體產(chǎn)生重要影響?？茖W(xué)家對中國倉鼠卵巢細胞（CHO）的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管只有0.1%～1%的細胞受到α 粒子的照射，但是在其他未受照射的30%～50%的細胞中也可產(chǎn)生姐妹染色單體交換這種DNA 損傷，這一發(fā)現(xiàn)揭開了輻射旁效應(yīng)（radiation-induced bystander effects，RIBE）研究的序幕，引起了研究者的研究興趣，其發(fā)生的途徑和機制也得到了深入地研究和闡釋[2]。免疫系統(tǒng)作為生物體重要的免疫監(jiān)視與防御系統(tǒng)，也參與到了RIBE 的發(fā)展過程之中。明確免疫系統(tǒng)在RIBE 中的作用及其機制，對完善放射生物學(xué)的理論體系具有重要的科學(xué)意義。

1 RIBE

RIBE 是指受到輻射的細胞通過一定的途徑將輻射損傷信號傳遞至未受到輻射的細胞，并引起其產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)的現(xiàn)象[3]。廣義的RIBE 也包括輻射誘導(dǎo)的生物體內(nèi)的遠端效應(yīng)[4]。RIBE 可以誘導(dǎo)旁細胞微核率升高、姐妹染色單體交換、基因突變、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡和壞死，體內(nèi)遠端效應(yīng)甚至?xí)T發(fā)癌癥的發(fā)生[5]。在低劑量輻射的許多模型中，RIBE 幾乎與直接輻射同樣有效，這表明在某些情況下，RIBE 可能在整體的輻射效應(yīng)中發(fā)揮著主導(dǎo)作用[4]。Yang 等[6]利用培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移的方法證明了X 射線照射肺癌A549 細胞能夠誘發(fā)RIBE，旁細胞A549 的凋亡率及G2/M 期阻滯在條件培養(yǎng)基處理后的72 h達到頂峰。楊雪嬌等[7]將X 射線照射后的腦膠質(zhì)瘤U251 細胞與未受照射的神經(jīng)干細胞共同培養(yǎng)，結(jié)果表明，受照射的膠質(zhì)瘤細胞可通過RIBE 抑制未受照射神經(jīng)干細胞的增殖、干性和分化能力。在體內(nèi)實驗中，研究者利用60Co γ 射線局部照射大鼠的骨盆區(qū)域，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遠處未受照射的心臟組織中內(nèi)皮素1 的基因表達水平較對照組顯著升高（P＜0.05），而內(nèi)皮素1 的表達被認為與擴張型心肌病、心肌纖維化等心臟類疾病的發(fā)生密切相關(guān)[8]。利用X 射線（1 Gy）照射小鼠的一側(cè)，6 h后即可在被屏蔽的對側(cè)未照射皮膚部位檢測到DNA 雙鏈斷裂和顯著高表達的磷酸化組蛋白H2AX（γ-H2AX）[9]。這些研究結(jié)果充分證明了在輻射條件下，RIBE 在體內(nèi)和體外的生物學(xué)過程中普遍存在。

研究結(jié)果表明，RIBE 的信號傳遞途徑主要包括以下2 種。（1）細胞間縫隙連接通訊（gap-junction intercellular communication，GJIC）：作為一種細胞間的直接聯(lián)系方式，廣泛存在于動物細胞的細胞膜上，由連接蛋白（如connexin43）聚合而成的跨越相鄰細胞的2 個半通道組成，控制著細胞間的信號選擇與傳遞，是RIBE 信號在緊密連接的細胞與細胞之間進行傳遞的重要途徑之一[4]。（2）可溶性細胞分泌物：在大多數(shù)RIBE 現(xiàn)象中，受照細胞與旁細胞并不直接接觸，受照細胞分泌的信號因子通過介質(zhì)傳遞至旁細胞，引起旁細胞產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)反應(yīng)。此外，受損或受到刺激的旁組織和（或）旁細胞可能會向介質(zhì)中釋放出信號因子，繼續(xù)對其他組織或細胞產(chǎn)生影響，最終引發(fā)次級RIBE[10]。研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多RIBE 信號因子，主要包括活性氧（ROS）、活性氮（RNS）、NO、細胞因子與炎癥因子[如轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）6、胞外DNA 以及外泌體等[11-13]]。

值得注意的是，免疫系統(tǒng)常在輻射過程中表現(xiàn)異?；钴S，并深刻影響著輻射的進程。研究結(jié)果表明，輻射誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)失調(diào)是放射性血液病、放射性外周淋巴組織與肺組織損傷的重要誘因，且免疫細胞的持續(xù)累積和活化會導(dǎo)致炎癥和其他不良反應(yīng)，甚至誘發(fā)癌癥[10,14-15]。這提示我們需要深刻認識免疫系統(tǒng)在RIBE 中的作用，將有助于規(guī)避腫瘤放療引發(fā)的不良反應(yīng)。

2 免疫系統(tǒng)在RIBE 中的作用

免疫系統(tǒng)是人體重要的免疫監(jiān)視和防御系統(tǒng)，是由淋巴器官（骨髓、脾臟和胸腺等）、免疫細胞、體液因子和細胞因子組成的相互作用的網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)免疫效應(yīng)機制的不同，通常將免疫分為固有免疫和適應(yīng)性免疫，單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)、淋巴細胞、細胞因子和補體等免疫細胞及分子在免疫應(yīng)答中均發(fā)揮著重要作用[16]。研究結(jié)果證實，免疫器官和免疫細胞的輻射敏感性較強，在輻射中較易受到損傷或受信號因子的刺激而激活，從而引發(fā)免疫反應(yīng)，并影響機體正常的生物學(xué)功能[17-18]。例如，全身暴露在0.5～4 Gy 的輻射劑量下，即可引起機體的免疫抑制，在這個過程中，骨髓受到損傷，淋巴細胞顯著減少，導(dǎo)致機體的抗感染能力降低[17]。若單次大劑量輻射（約7.8 Gy），則會引起骨髓造血干細胞的長期抑制（小鼠中長達16 個月），最終影響機體正常的造血和免疫功能[19]。在靈長類動物的實驗中，可以觀察到6～8 Gy 的全身輻射會引起血液中促炎因子IL-8 和IL-6 的顯著升高，在24 h 達到峰值，且數(shù)天后會有二次升高，并在體內(nèi)形成炎癥微環(huán)境，進而對生物體產(chǎn)生長期持續(xù)的二次損傷[14]。而免疫系統(tǒng)對RIBE 具有顯著影響：Koturbash 等[9]屏蔽小鼠的不同部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脾臟受照射引起小鼠未受照射部位皮膚的DNA 損傷更為明顯，推測脾臟作為重要的外周免疫器官在RIBE 中發(fā)揮著重要作用；El-Din 等[20]利用X 射線（2 Gy）照射大鼠的顱腦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遠端未受照射脾臟中的p53、Bax、半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）等表達水平顯著升高（P＜0.05），細胞的DNA 損傷加劇。脾臟是人體最大的外周免疫器官和淋巴細胞的定居地，脾臟的損傷或刺激勢必會影響機體正常的免疫功能，繼而引發(fā)局部甚至周身性的免疫失調(diào)。

這些研究結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)可以在直接照射或間接刺激的條件下被機體調(diào)動，參與RIBE 的發(fā)展過程。

2.1 免疫細胞與RIBE

2.1.1 巨噬細胞

巨噬細胞是生物體內(nèi)重要的免疫細胞，能夠吞噬并清除機體內(nèi)的細胞碎片和各類病原體，促進組織修復(fù)，維持機體內(nèi)的免疫平衡。巨噬細胞受到照射或被信號因子刺激激活后可釋放出多種細胞因子（如TNF-α），對未受照射的旁細胞產(chǎn)生影響[21]。Dong 等[10]利用不同劑量的碳離子及γ 射線照射肺癌NCI-H446 細胞，隨后用培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移以及細胞共同培養(yǎng)的方式處理巨噬細胞U937，再將巨噬細胞U937 與旁細胞Beas-2B 進行共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 種輻射方式均能造成旁細胞Beas-2B 的微核率顯著升高；而H446 細胞受照射后釋放的IL-1α可以觸發(fā)巨噬細胞U937 的活化，使U937 細胞釋放出TNF-α 和IL-1α，導(dǎo)致次級旁細胞Beas-2B 出現(xiàn)DNA 損傷。有趣的是，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由巨噬細胞介導(dǎo)的次級RIBE與γ 射線的劑量有關(guān)，而與碳離子的劑量無關(guān)，這說明巨噬細胞在RIBE 中的作用受射線種類及輻射劑量的綜合影響。未受照射的旁細胞還會對直接受照射細胞產(chǎn)生反向影響。Fu 等[22]將經(jīng)α 粒子照射后的支氣管上皮Beas-2B細胞與巨噬細胞U937 進行共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，旁細胞U937 內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路被激活，其IL-8 和TNF-α 的mRNA 水平在共同培養(yǎng)2 h 后顯著升高，且激活后的旁細胞U937 會反過來影響受照射的支氣管上皮Beas-2B 細胞，提高支氣管上皮Beas-2B 細胞的凋亡率，這證明了RIBE信號可以通過巨噬細胞U937 傳遞。此外，Calveley等[23]發(fā)現(xiàn)，大鼠的下肺部受到γ 射線（10 Gy）局部照射16 周后，依然可以在肺部檢測到巨噬細胞的活化。臨床研究結(jié)果也證明，放療184 周后患者受照組織活檢可以檢測到巨噬細胞（CD68+）數(shù)量的顯著增加（P＜0.01）[24]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞活化是炎癥過程的關(guān)鍵步驟，活化后的巨噬細胞能夠產(chǎn)生活性氧（ROS）、前列腺素、細胞因子和NO 等促炎分子，這些因子通過募集中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞來促進炎癥反應(yīng)[25]。因此，由巨噬細胞激活引發(fā)的RIBE 被認為是加劇放射性肺損傷的原因之一[26]。

2.1.2 淋巴細胞

淋巴細胞是一類對輻射較敏感的細胞，在RIBE 中的表現(xiàn)十分活躍。Lei 等[27]利用12C6+離子束（15 Gy）對大鼠的腦局部進行照射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未受照射的大鼠胸腺和脾臟中的CD3+CD4?CD8+T 淋巴細胞的比例顯著增加（P＜0.01）。Lei 等[27]將神經(jīng)元樣SH-SY5Y 細胞和星形膠質(zhì)瘤U87 細胞共同培養(yǎng)，并用碳離子束進行照射，收集照射后的培養(yǎng)基，將其應(yīng)用于免疫細胞（人白血病單核細胞系THP-1 和人白血病T 細胞系Jurkat），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由碳離子束照射引起的神經(jīng)細胞損傷可以增強單核細胞和外周免疫T 細胞的增殖，但減少了單核細胞的遷移和侵襲。Demaria 等[28]將乳腺癌細胞分別接種于小鼠身體的不同部位，待其成瘤后照射其中的一個腫瘤，并給予刺激DC 生長的細胞因子Flt3-L進行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，另一未受照射的腫瘤也出現(xiàn)損傷及生長抑制的情況。然而利用同樣的方法處理T 淋巴細胞缺陷的裸鼠并沒有發(fā)現(xiàn)相同的現(xiàn)象，這證明了T 淋巴細胞在抗腫瘤RIBE 中的關(guān)鍵作用。

除上述的巨噬細胞與淋巴細胞外，其他免疫細胞也被發(fā)現(xiàn)參與RIBE 過程。NK 來源于骨髓，屬于固有免疫細胞，是生物體抗感染和抗腫瘤免疫的第一道天然防線。有研究結(jié)果證實，癌細胞經(jīng)照射后可誘發(fā)其細胞內(nèi)NKG2D 配體MIC-A/B 和ULBP1-3的上調(diào)，從而促進NK 細胞的激活，并因此提高癌細胞對NK 的敏感性[29]。DC 是一類抗原提呈細胞，能夠啟動T 細胞免疫應(yīng)答。腫瘤細胞受照射后會暴露出腫瘤抗原，并向DC 傳遞“進食”信號，促進DC 攝取垂死的腫瘤細胞。此外，輻射誘導(dǎo)的免疫球蛋白M（IgM）結(jié)合壞死腫瘤細胞激活補體后釋放的補體過敏毒素，能夠直接促進DC 募集和成熟，并最終促進T 細胞免疫[30]。

以上研究結(jié)果表明，免疫細胞是在輻射過程中較為活躍的一類細胞，受輻射的組織和細胞會釋放出多種免疫因子，激活或募集免疫細胞參與RIBE過程，從而促進損傷組織修復(fù)或引起正常的組織損傷。值得一提的是，盡管人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了免疫細胞在RIBE 中的重要作用，但在放療過程中，免疫反應(yīng)往往是由多細胞多因子共同參與，且免疫系統(tǒng)除了受輻射的調(diào)控外，也會受到腫瘤微環(huán)境的影響。若在相關(guān)研究中僅僅只關(guān)注某種或某幾種免疫細胞的作用，無法表征免疫系統(tǒng)的整體性和協(xié)同性。因而，明確免疫細胞在RIBE 中的具體作用機制，對臨床上制定科學(xué)的治療方法具有一定的指導(dǎo)意義。

2.2 細胞因子與RIBE

細胞因子是介導(dǎo)RIBE 的常見信號因子之一，細胞因子的釋放與功能發(fā)揮往往伴隨著免疫系統(tǒng)的激活與應(yīng)答。細胞因子在調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血、誘導(dǎo)細胞凋亡和促進組織修復(fù)等方面發(fā)揮著重要作用。有研究結(jié)果表明，細胞因子會對輻射產(chǎn)生積極響應(yīng)，并影響著生物體的放射損傷及修復(fù)過程[31]。因此，研究細胞因子對于我們深刻了解免疫系統(tǒng)以及RIBE 具有重要的意義。

2.2.1 TGF-β1

TGF-β1 是一種典型的“促纖維化因子”，可由多種細胞釋放。TGF-β1 被認為是導(dǎo)致各類因輻射誘導(dǎo)的纖維化病癥的重要原因，其中TGF-β1/Smad信號通路的失調(diào)是組織纖維化的主要致病機制[32]。Shao 等[33]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 是輻射誘導(dǎo)的NO 的下游產(chǎn)物，當(dāng)靶細胞受到照射時，被激活的誘導(dǎo)型NO 合酶（iNOS）誘導(dǎo)NO 產(chǎn)生，其下游產(chǎn)物TGF-β1 由靶細胞釋放出來，并誘發(fā)旁細胞產(chǎn)生NO，最終導(dǎo)致旁細胞DNA 損傷，形成一個“NO- TGF-β1- NO”通路，TGF-β1 在這個通路中發(fā)揮著中樞紐帶的作用。臨床研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，肺癌放療患者血漿中的TGF-β1 水平與外周血中CD4+T 細胞、CD8+T 細胞的百分比以及CD4+/CD8+T 細胞的比值顯著相關(guān)（P＜0.05），TGF-β1 水平的升高一般伴隨著CD4+/CD8+比值的降低，此時患者的預(yù)后也較差，這揭示了作為RIBE 因子，TGF-β1 可能在放療過程中發(fā)揮對抗腫瘤免疫的作用[34]。

2.2.2 IL-6

IL 是一類由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的細胞因子。其中，IL-6 是一類最常見的“促炎癥因子”，在輻射過程中的反應(yīng)極為活躍。人結(jié)直腸癌SW480 細胞、膠質(zhì)瘤T98G 和LN-229 細胞、人纖維肉瘤HT1080 細胞、肺癌A549 細胞以及人乳腺癌MCF-7 細胞等在照射后均檢測到了IL-6 表達水平的顯著性變化[17]。Calveley 等[23]利用γ 射線照射大鼠肺的局部，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，整個肺組織內(nèi)巨噬細胞被顯著激活，IL-6、TGF-β1 等因子在RNA 水平上都發(fā)生了改變。另有研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，輻射誘導(dǎo)的IL-6 與旁細胞表面上的受體相結(jié)合，可以激活JAK2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT-3）通路，介導(dǎo)旁細胞NF-κB，環(huán)氧合酶2（COX-2）、Bcl-2等因子的表達，進而影響旁細胞凋亡的進程[35]。

2.2.3 TNF-α

TNF-α 是一種有效的免疫刺激細胞因子，在腫瘤微環(huán)境中具有局部和潛在的全身作用。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，TNF-α、IL-1β 和IL-6 等血清細胞因子的水平與肺癌的發(fā)病率顯著相關(guān)（P＜0.05）[36]。當(dāng)機體受到照射時，巨噬細胞通過立即產(chǎn)生TNF-α、IL-1 和其他趨化因子來響應(yīng)炎癥刺激[4]。Lepleux等[37]用X 射線和碳離子束照射軟骨肉瘤SW1353 細胞后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細胞培養(yǎng)基中TNF-α 的水平顯著升高（P＜0.05），且該條件培養(yǎng)基可顯著降低人軟骨細胞T/C28a2 的存活率；研究者繼續(xù)用不同濃度的TNF-α 作用于T/C-28a2 細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T/C-28a2細胞的存活率與TNF-α 的濃度呈負相關(guān)，推測TNF-α 可能是造成旁細胞損傷的重要原因。多方面研究結(jié)果表明，包括TNF-α 在內(nèi)的多種細胞因子在照射過程中主要通過MAPKs[c-Jun 氨基末端激酶（N-terminal kinase，JNK）、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、p38]信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、NF-κB 以及活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的產(chǎn)生發(fā)揮RIBE 作用，并造成旁細胞DNA 損傷[4]。

2.2.4 趨化因子

趨化因子在輻射引起的非靶效應(yīng)中的作用同樣得到了人們的關(guān)注。低劑量分次照射后，血清中趨化因子配體（C–C motif chemokine ligand ，CCL）2 的水平呈劑量依賴性增加，且低劑量照射后血清中CCL2 的升高會增加心血管疾病的風(fēng)險[2]。巨噬細胞炎性蛋白1α (MIP-1α) 和CCL3 是T 淋巴細胞或單核細胞衍生的趨化因子，其能夠募集表達趨化因子受體（chemokine receptor，CCR）1 或CCR5 的白細胞（單核細胞、DC、NK 和T 細胞）。Shiraishi等[38]對荷瘤小鼠的腫瘤進行照射（6 MeV 電子束，6 Gy），并同時對小鼠的尾靜脈注射MIP-1α 的活性變體MIP 的衍生物（ECI301），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，照射部位及未受照射部位腫瘤的生長均受到抑制，腫瘤中均檢測到了CD4+和CD8+細胞的浸潤。Johnston等[39]用12.5 Gy 劑量照射纖維化敏感型C57BL/6J小鼠和纖維化耐受型C3H/HeJ 小鼠的胸腔，照射后第26 周對2 組小鼠的肺部RNA 進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C57BL/6 小鼠肺部多種趨化因子（Scyb13、Scya6 等）及趨化因子受體（CCR1、CCR2、CCR5、CCR6）的表達顯著升高，而C3H/HeJ 小鼠肺部僅有趨化因子Sdf1 和趨化因子受體CCR1 的表達出現(xiàn)顯著升高。趨化因子在纖維化敏感型小鼠肺組織中的顯著變化，刺激并調(diào)動了未受照射的免疫細胞的參與，這也說明了RIBE 導(dǎo)致的單核/巨噬細胞和淋巴細胞的募集和激活可能是放射性肺纖維化的重要原因，證明了RIBE 引起的免疫系統(tǒng)響應(yīng)造成了組織的持續(xù)損傷。除上述提到的細胞因子外，在RIBE中發(fā)揮作用的細胞因子還包括IL-1β、IL-33、IL-8 和胰島素樣生長因子（ IGF）等[40]，它們通常在RIBE中互相影響，共同作用于旁細胞[23]。Hei 等[41]提出一種機制，將許多參與非靶效應(yīng)信號傳導(dǎo)的分子歸納在一起，通過NF-κB、JNK、ERK 或p38 信號通路誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2（COX-2），最終刺激NO 的產(chǎn)生并造成旁細胞的損傷。

免疫系統(tǒng)參與RIBE 的一種重要途徑是受照射細胞產(chǎn)生的各類細胞因子刺激免疫細胞，激發(fā)炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)更加復(fù)雜的生物學(xué)過程[17]。總之，免疫系統(tǒng)介導(dǎo)RIBE 往往是多器官、多細胞、多因子共同參與，其產(chǎn)生途徑廣泛，作用機制較為復(fù)雜，有時會涉及局部甚至整體的免疫反應(yīng)和細胞損傷，對輻射的進程和生物體的發(fā)展產(chǎn)生深刻影響。

3 RIBE 與腫瘤免疫學(xué)

免疫系統(tǒng)在腫瘤放療中的作用和功能一直是腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的一個關(guān)鍵問題。近年來，免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的RIBE 在腫瘤放療中的研究和應(yīng)用受到了人們的重視。放療可動員抗腫瘤免疫，使腫瘤微環(huán)境向著有利于效應(yīng)T 細胞的募集和功能發(fā)揮的方向演變。電離輻射具有誘導(dǎo)效應(yīng)T 細胞募集趨化因子的能力，能夠有效地將腫瘤轉(zhuǎn)化為易受T 細胞攻擊的“發(fā)炎”組織[30]。放療還可以通過局部血管內(nèi)皮炎癥增強腫瘤內(nèi)的T 細胞轉(zhuǎn)運，例如可通過增強內(nèi)皮細胞中細胞表面細胞間黏附分子1（ICAM-1）的表達，促進白細胞內(nèi)皮遷移[42]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次10 Gy 劑量的γ 射線照射能夠顯著增強體內(nèi)過繼性T 細胞轉(zhuǎn)移的能力，促進腫瘤的消退[43]。此外，輻射可促進腫瘤細胞表面的抗原暴露以及抗原呈遞細胞的活化，使腫瘤細胞更加容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊[30]。

隨著腫瘤放療研究的日益深入，研究者發(fā)現(xiàn)，“抓免疫”既可以強化腫瘤的放療效果，也可以控制RIBE 損傷。例如，CTL 抗原4 是一種免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)受體，在T 細胞應(yīng)答下調(diào)中起關(guān)鍵作用。放療期間對CTL 抗原4 受體進行阻斷，可以增加放療效果并可以抑制遠處腫瘤的轉(zhuǎn)移。此外，放療導(dǎo)致的心血管疾病是輻射引發(fā)的一種不良反應(yīng)，也是眾多癌癥患者共同面臨的問題。Christersdottir等[24]利用X 射線對小鼠上胸部和頸部進行局部照射（14 Gy），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它可引起小鼠照射區(qū)域動脈的趨化因子CCL2、CCL5 和血管細胞黏附分子（VCAM1）的mRNA 水平的顯著升高，且浸潤的巨噬細胞數(shù)量也有所增加。而抑制IL-1 能夠顯著降低受照射小鼠血液中炎性趨化因子和黏附分子的表達，使免疫細胞向血管壁的浸潤減少和慢性炎癥減少，為緩解放療引發(fā)的心血管疾病提供了新的思路。

上述研究結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)在腫瘤放療的過程中具有重要作用，合理利用免疫系統(tǒng)能夠有效提高腫瘤的放療效果。然而，值得關(guān)注的是，在放療過程中，不同的腫瘤細胞在不同的射線類別及輻射劑量下往往呈現(xiàn)出不同的生物學(xué)效應(yīng)，免疫系統(tǒng)也在此過程中呈現(xiàn)出不同的反應(yīng)。如何確定引發(fā)這種現(xiàn)象的機制和原因仍是當(dāng)下亟待解決的問題之一。

4 小結(jié)與展望

關(guān)于RIBE 的研究已取得了豐富的研究成果。輻射信號因子通過GJIC 以及可溶性細胞分泌物等方式發(fā)揮作用，導(dǎo)致旁細胞出現(xiàn)基因突變、細胞核損傷等現(xiàn)象。免疫系統(tǒng)在機體生物學(xué)效應(yīng)中始終扮演著重要的角色，RIBE 同樣受到免疫系統(tǒng)的影響和調(diào)節(jié)，免疫器官、免疫細胞以及各類免疫因子以多種形式參與了RIBE 的發(fā)生發(fā)展過程。RIBE 是一把雙刃劍，一方面，受照射的細胞產(chǎn)生的信號對于其他未受照射的正常細胞來說可能是毒性因子，致使機體產(chǎn)生不良反應(yīng)，甚至誘發(fā)癌癥。另一方面，對于腫瘤的治療來說，RIBE 或許可以放大癌細胞的殺傷作用，提高放療的效果。不僅如此，免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的RIBE 同樣具有兩面性，正常的免疫反應(yīng)對于維護生命系統(tǒng)的平衡和穩(wěn)定具有重要作用，但長期或者過度的炎癥環(huán)境往往不利于機體的恢復(fù)和正常功能的發(fā)揮。在未來腫瘤治療的研究中，應(yīng)向著精細化的方向發(fā)展，積極探索合理的輻射劑量及分割模型，使機體內(nèi)的免疫效應(yīng)發(fā)揮最大的作用。此外，單一的放療往往無法達到最佳的治療效果，放化療聯(lián)合治療以及免疫治療的綜合應(yīng)用正逐步進入人們的視野。可以預(yù)見的是，研究免疫系統(tǒng)在RIBE 中的作用，對于我們正確運用輻射技術(shù)，合理規(guī)避輻射風(fēng)險具有非常重要的意義。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明宋義蒙負責(zé)文獻的調(diào)研、綜述的撰寫；潘燕、邵春林負責(zé)綜述的審閱與修改。