何帆 王華萍 柴榮 殷鋼 韓一平

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海 200433;2鄭州聯(lián)勤保障中心 450000

2019年全球癌癥負(fù)擔(dān)報(bào)告指出癌癥的疾病負(fù)擔(dān)僅次于心血管疾病,位于第2位,肺癌是發(fā)病率第二,病死率第一的癌種[1]。國(guó)家癌癥中心近期發(fā)布的 《中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告》表明,我國(guó)肺癌的發(fā)生率與病死率均為各腫瘤的首位,與肺癌相關(guān)的病死率是美國(guó)的1.4倍[2]。肺癌的預(yù)后與其分期密切相關(guān),早期有手術(shù)機(jī)會(huì),可獲得較好的預(yù)后[3],但仍有部分早期肺癌患者不久后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移。近年來,隨著病理學(xué)的深入研究,發(fā)現(xiàn)了氣腔播散 (spread through air spaces,STAS)這一新的腫瘤侵襲模式,而STAS正是早期肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素。本文就STAS的相關(guān)特征和對(duì)肺癌預(yù)后影響等研究進(jìn)展作一綜述。

1 STAS定義及由來

根據(jù)2015年WHO 的肺癌病理分類標(biāo)準(zhǔn),STAS被定義為 “微乳頭狀簇,實(shí)心巢或單個(gè)細(xì)胞散布在主要腫瘤邊緣以外的氣腔空間內(nèi)”,是一種新的肺癌侵襲模式[4]。既往研究將肺腺癌侵襲方式分為三類,分別為:(1)間質(zhì)浸潤(rùn);(2)脈管浸潤(rùn)或胸膜浸潤(rùn);(3)非貼壁的生長(zhǎng)方式,例如乳頭狀、微乳頭狀、腺泡型、實(shí)性形式[5]。而STAS則被定義為肺腺癌侵襲的第四類。

在正式定義STAS之前,早期報(bào)道表明,肺腺癌引起的氣源性腫瘤擴(kuò)散、游離的漂浮細(xì)胞簇以及結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移都是導(dǎo)致肺癌預(yù)后不良的重要因素[6]。除此之外,另有研究也發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象,并提出腫瘤島的概念即存在于肺泡腔內(nèi)的一個(gè)孤立的、大量游離的腫瘤細(xì)胞群。腫瘤島以微乳頭狀結(jié)構(gòu)為特點(diǎn),位于主腫瘤灶周圍,又與其間隔幾個(gè)肺泡,常見于肺腺癌[7]。2015 年Kadota等[8]研究納入了Ⅰ期肺腺癌患者411例,其腫瘤最大直徑均小于2 cm,該研究證實(shí)了STAS是一種肺腺癌的侵襲模式,且大部分出現(xiàn)在鄰近主腫瘤灶的第一肺泡層中,少數(shù)也可出現(xiàn)在遠(yuǎn)處肺泡腔中。在同一年Warth 等[9]研究收集了病理切片觀察569例,該研究組將STAS分為兩類,廣泛STAS 和局部STAS,廣泛STAS是指細(xì)胞簇與主腫瘤灶間隔大于3個(gè)肺泡腔;局部STAS是指細(xì)胞簇與主腫瘤灶間隔小于3個(gè)肺泡腔。而2017年的一項(xiàng)回顧性研究則將STAS分為3類,即高STAS (≥5個(gè)實(shí)性癌巢或單腫瘤細(xì)胞或微乳頭樣細(xì)胞簇),低STAS (1～4個(gè)實(shí)性癌巢或單腫瘤細(xì)胞或微乳頭樣細(xì)胞簇),無STAS[10]。這是首次對(duì)STAS 進(jìn)行半定量評(píng)估,有助于預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)臨床指導(dǎo)意義重大。

2 STAS機(jī)制

由于對(duì)STAS 機(jī)制研究較少,我們對(duì)其認(rèn)識(shí)尚淺。STAS發(fā)生可能與細(xì)胞-細(xì)胞間及細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用有關(guān)。腫瘤細(xì)胞在基底膜上增殖,繼而從基底膜上脫落,游離于氣腔中,可在支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)脫落的腫瘤細(xì)胞;隨后腫瘤細(xì)胞再附著于另一處基底膜并在其上生長(zhǎng)[11],可以用Liotta[12]的三步入侵模型來解釋:黏附,降解和移動(dòng)。此外,黏附分子、層黏連蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)的表達(dá),癌細(xì)胞與超微結(jié)構(gòu)之間的松動(dòng),以及腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞的刺激都可能與STAS有關(guān)[13]。多項(xiàng)研究表明,癌細(xì)胞的生物學(xué)行為可能受到其所處微環(huán)境的影響,該環(huán)境不僅由癌細(xì)胞組成,還包括多種基質(zhì)細(xì)胞?；|(zhì)細(xì)胞通過分泌可溶性因子,例如生長(zhǎng)因子或炎癥趨化因子,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。有研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞可以誘發(fā)肺癌腫瘤細(xì)胞脫落,繼而導(dǎo)致肺癌的氣腔播散,致使生存期縮短,這可能是腺癌進(jìn)展的一種重要因素。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的主要細(xì)胞成分,可以調(diào)控腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[14]。Qiu等[15]分析了208例α平滑肌肌動(dòng)蛋白(Alpha smooth muscle action,α-SMA)陽性腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞 (cancer-associated fibroblasts,CAF)和CD204 陽性血清腫瘤相關(guān)物質(zhì) (TAM)的Ⅰ～ⅢA 期肺腺癌標(biāo)本,結(jié)果顯示STAS的存在與較多數(shù)量的α-SMA 陽性CAF 和CD204陽性TAM 相關(guān)。STAS的精確分子機(jī)制尚不明確,還需要?jiǎng)游锬Ｐ蛠矸治觥?/p>

3 STAS的病理特征及檢測(cè)難點(diǎn)

STAS是一種病理學(xué)概念,包括3種形態(tài)學(xué)模式:(1)單個(gè)腫瘤細(xì)胞,是由肺泡腔內(nèi)游離的單個(gè)腫瘤細(xì)胞形成的;(2)微乳頭狀細(xì)胞簇,是由缺少中央纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)形成的,偶可見環(huán)狀結(jié)構(gòu); (3)實(shí)性癌巢,是由充滿肺泡腔內(nèi)的實(shí)性成團(tuán)的腫瘤細(xì)胞形成的[16]。值得注意的是,單個(gè)腫瘤細(xì)胞或STAS 群不能沿肺泡間隔貼壁生長(zhǎng),必須位于肺泡腔內(nèi)。此外,這些腫瘤細(xì)胞與主腫瘤灶邊緣之間必須間隔一個(gè)肺泡層以上[8]。

雖然STAS的形態(tài)學(xué)模式很明確,但其檢測(cè)仍存在以下兩個(gè)方面困難:首先,肺泡腔中的腫瘤細(xì)胞與肺泡巨噬細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上不易區(qū)分,吸煙者肺泡腔中的巨噬細(xì)胞,其胞質(zhì)通常含有黑色碳顆粒和淡褐色色素,而STAS陽性的腫瘤細(xì)胞通常無胞質(zhì)色素,較易區(qū)分;但不吸煙者肺泡腔中的巨噬細(xì)胞通常也無胞質(zhì)色素,區(qū)分二者難度較大,需要更細(xì)致的辨別,巨噬細(xì)胞胞核較小,核仁不明顯,無核異型性,而腫瘤細(xì)胞核仁大而多,且有核異型性,此外還可借助免疫組化等其他方法加以鑒別[17]。其次,病理切片制作時(shí),刀切割可能會(huì)使腫瘤破碎,而碎片堆積則看上去與STAS病變極為相似,難以區(qū)分[18]。有研究認(rèn)為從主腫瘤灶起始的氣腔就持續(xù)有腫瘤細(xì)胞簇的是STAS,而與主腫瘤灶無聯(lián)系又遠(yuǎn)離的腫瘤細(xì)胞簇則是人工假象[8]。但目前的病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,Shiono和Yanagawa[19]與孫平麗等[20]研究STAS的發(fā)生率分別為14.8%∶61.8%,竟相差4倍之多。綜上可見,對(duì)于STAS的病理檢測(cè)尚需要更多的實(shí)踐。

4 影響STAS相關(guān)因素

STAS是早期肺癌術(shù)后重要的預(yù)后指標(biāo),那么STAS的發(fā)生與哪些因素有關(guān)呢? 許多研究均表明STAS與性別、年齡及吸煙均無關(guān)[21-24]。部分研究認(rèn)為腫瘤直徑大小對(duì)STAS發(fā)生有影響,Uruga 等[10]認(rèn)為腫瘤直徑≥1 cm,Toyokawa等[22]認(rèn)為腫瘤直徑>2 cm,徐艷等[24]認(rèn)為腫瘤直徑≥2.7 cm 時(shí),STAS發(fā)生率更高;而有研究則表明當(dāng)腫瘤直徑≤2 cm 時(shí),STAS發(fā)生率與腫瘤大小無關(guān)[8]。另有部分研究發(fā)現(xiàn)STAS 與肺癌相關(guān)分子之間關(guān)系密切。Warth等[9]研究發(fā)現(xiàn)STAS 與EGFR 突變發(fā)生率較低,BRAF突變發(fā)生率較高相關(guān),而與KRAS 突變,TTF1,Napsin或CK7表達(dá)無關(guān)。有研究也提示STAS 與野生型EGFR 顯著相關(guān)[19]。而另有研究得出STAS與EGFR 突變或PD-L1表達(dá)無顯著相關(guān)性[22]。Lee等[23]研究顯示野生型EGFR 和ALK 重排的肺癌中更易出現(xiàn)STAS,Kim 等[25]研究也表明STAS與較低的EGFR 突變發(fā)生率和較高的ALK重排發(fā)生率有關(guān)。由于樣本差異及病理檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同,導(dǎo)致各研究結(jié)果有所差異,STAS與各因素之間的關(guān)系尚需要更多大樣本、前瞻性的實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。

5 STAS與影像學(xué)

STAS只能在手術(shù)切除的標(biāo)本中檢測(cè)到,而不能在CT引導(dǎo)或支氣管鏡活檢標(biāo)本中檢測(cè)到,在手術(shù)前無法可靠地識(shí)別出該現(xiàn)象,因此術(shù)前對(duì)該現(xiàn)象的預(yù)測(cè)具有重要意義。一項(xiàng)回顧性研究納入了以實(shí)性結(jié)節(jié)為特征并行手術(shù)切除的肺腺癌患者80例,結(jié)果顯示,STAS陽性結(jié)節(jié),其固體成分占總結(jié)節(jié)的比例、結(jié)節(jié)直徑大小均顯著大于STAS陰性結(jié)節(jié)[26]。Kim 等[25]研究共納入了接受手術(shù)切除的肺腺癌患者276例,以探索用于預(yù)測(cè)STAS的CT 成像特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)STAS在實(shí)體瘤中比在部分實(shí)體或磨玻璃樣病變中更常見; (2)STAS還與中央低衰減、支氣管造影和固體成分百分比 (percentage of solid component,PSC)有關(guān);(3)PSC 是STAS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其靈敏度為89.2%,特異性為60.3%。有研究根據(jù)術(shù)前CT 和術(shù)后病理特征進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn),STAS與腫瘤直徑大小、分葉征、血管征、毛刺征、胸膜牽拉相關(guān),而與磨玻璃樣結(jié)節(jié)無關(guān)[27]。由于許多其他因素可能會(huì)導(dǎo)致CT 檢查發(fā)生變化,因此無法在CT 上可靠地檢測(cè)到STAS現(xiàn)象。

6 STAS與肺癌術(shù)后預(yù)后

許多研究發(fā)現(xiàn)STAS與肺癌術(shù)后預(yù)后密切相關(guān),其中大部分研究集中在肺腺癌。Kadota等[8]一項(xiàng)納入了手術(shù)切除的Ⅰ期肺腺癌患者411例的回顧性研究,得出結(jié)論,在局限性切除組中,STAS陽性患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于沒有STAS的患者;但是在肺葉切除術(shù)組中,STAS陽性患者與沒有STAS患者相比,復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多變量分析顯示,STAS是肺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性,納入了研究接受局限性切除的早期肺腺癌患者508例,并得出結(jié)論,STAS是局限性切除的早期肺腺癌術(shù)后預(yù)后不良的重要因素,且與手術(shù)切緣復(fù)發(fā)相關(guān)[28]。另有研究也表明STAS是行局限性切除但未進(jìn)行肺葉切除術(shù)的IA 期肺腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。Toyokawa等[22]研究也認(rèn)為經(jīng)手術(shù)切除的STAS陽性腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存率 (recurrence-free survival,RFS)和總生存期(overall survival,OS)均短于沒有STAS患者,特別是行局限性切除的STAS陽性腺癌患者術(shù)后生存率明顯縮短。Eguchi等[30]對(duì)T1N0 M0 肺腺癌患者1 497例進(jìn)行了分析,并得出結(jié)論,在STAS陽性的T1N0M0肺腺癌患者中,肺葉切除術(shù)比局限性切除術(shù)會(huì)具有更好的結(jié)局。綜上可見,STAS與肺癌不良預(yù)后密切相關(guān),并建議STAS陽性的早期肺癌患者行肺葉切除。

為進(jìn)一步探究STAS程度對(duì)肺癌預(yù)后的影響,有研究發(fā)現(xiàn)STAS的數(shù)量可能是影響肺癌預(yù)后的一個(gè)重要因素,STAS越高,RFS越差[10]。Warth等[9]則探究了STAS距離與肺癌預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),廣泛STAS 與局部STAS相比,患者預(yù)后差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但無論廣泛還是局部STAS 陽性患者預(yù)后明顯差于沒有STAS 患者,這可能表明STAS陽性對(duì)肺癌預(yù)后有不良影響,但STAS距離與肺癌預(yù)后關(guān)系差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

為探究STAS 和腫瘤大小對(duì)肺癌預(yù)后的影響,Dai等[31]研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤直徑>2 cm 的患者中,STAS陽性提示預(yù)后不良;當(dāng)腫瘤直徑≤2 cm 時(shí),STAS對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用弱。Yang等[32]研究也表明在行根治性肺葉切除術(shù)的肺腺癌>2 cm 的Ⅰ期患者中,STAS陽性是預(yù)后明顯較差的預(yù)測(cè)指標(biāo),而在腫瘤≤2 cm 的患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見,如果STAS可以成為肺癌分期中的一個(gè)參數(shù),尤其對(duì)于肺腺癌,可能會(huì)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)其預(yù)后。

盡管大多數(shù)研究都與肺腺癌相關(guān),但研究人員還發(fā)現(xiàn)STAS也與肺鱗癌患者的復(fù)發(fā)和生存有關(guān)。Lu等[17]分析了切除的Ⅰ～Ⅲ期肺鱗癌445例,其中有30.0%的病例存在STAS征象,并且隨肺癌分期增加,STAS發(fā)生率也隨之增加,與STAS陰性患者相比,STAS陽性患者的復(fù)發(fā)率及病死率明顯增高。在多變量分析中,STAS是復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)納入肺鱗癌患者220例的回顧性研究,其中有42例 (19.1%)STAS陽性,研究發(fā)現(xiàn)STAS與Ⅰ期肺鱗癌的復(fù)發(fā)和不良生存相關(guān) (5 年RFS:37.4% 比68.4%,P=0.000 6;5 年 OS:50.2% 比71.4%,P=0.007 8),而與Ⅱ～Ⅲ期肺鱗癌的相關(guān)性不明顯,他們認(rèn)為STAS是Ⅰ期肺鱗癌復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)[33]。然而,Toyokawa等[34]分析了手術(shù)切除的30 例鱗癌患者的腫瘤標(biāo)本,其中19 例 (63.3%)為高STAS,6 例 (20.0%)為低STAS,5 例 (16.7%)為無STAS,研究結(jié)果顯示,STAS高的患者與STAS陰性/低的患者之間的復(fù)發(fā)率和總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能因?yàn)闃颖据^少,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

綜上可見,在肺腺癌中,STAS與患者預(yù)后不良密切相關(guān),且STAS的數(shù)量越多預(yù)后越差,但STAS的距離對(duì)預(yù)后的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義等。除了肺腺癌,STAS也與鱗癌、多形性癌患者預(yù)后相關(guān),且STAS陽性是其復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,STAS陽性的早期肺癌患者建議行肺葉切除。

7 總結(jié)與展望

目前,在肺癌中越來越多地發(fā)現(xiàn)STAS,并且大多數(shù)研究表明,這種新的征象具有重要的預(yù)后價(jià)值,它是獨(dú)立于腫瘤分期和生長(zhǎng)方式的預(yù)后因素,也是Ⅰ期肺腺癌和Ⅰ期肺鱗癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8,33],這將對(duì)臨床治療決策產(chǎn)生重要影響。但目前仍存在許多問題,STAS精確分子機(jī)制不明確,病理檢測(cè)仍有難點(diǎn),也沒有良好的能夠預(yù)測(cè)STAS的特異性指標(biāo),STAS是否可以成為肺癌分期中的一個(gè)參數(shù),STAS陽性患者是否均需行肺葉切除,若行亞肺葉切除后化療能否獲益,這些都是我們今后努力和研究的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突