陳亮輝，李 婷

食管癌是上消化道主要的惡性腫瘤之一。2018年食管癌發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居第七位，是所有癌癥死亡的第六大原因[1]，多數(shù)患者就診時已達(dá)到癌癥中晚期[2]。早期食管癌及癌前病變在內(nèi)鏡下治療可以達(dá)到90%以上的治愈率[3]，改善患者的預(yù)后。然而，內(nèi)鏡醫(yī)師的臨床經(jīng)驗、專業(yè)水平以及病變大小等因素限制了早期食管癌內(nèi)鏡下的檢出率[4-7]。人工智能(artificial intelligence，AI)與消化內(nèi)鏡成像技術(shù)結(jié)合后，可以對大量內(nèi)鏡圖像進(jìn)行學(xué)習(xí)、訓(xùn)練，分析內(nèi)鏡圖像與疾病診斷之間的關(guān)聯(lián)，從而達(dá)到模仿人類認(rèn)知的水平，幫助醫(yī)師完成快速、精準(zhǔn)的診斷。Babu P等[8]的一項系統(tǒng)性評價表明，運(yùn)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法(convolution neural networks，CNN)的人工智能輔助診斷食管癌的合并準(zhǔn)確率為87.2%，敏感性為87.1%，特異性為87.3%。

本文綜述近幾年人工智能在評估食管癌前病變和食管腫瘤方面的研究文獻(xiàn)，重點探討了AI在評估不同類型內(nèi)鏡圖像上的應(yīng)用，以及他們的優(yōu)缺點，以期為醫(yī)生和計算機(jī)之間的協(xié)作以及這項技術(shù)在臨床實踐中的應(yīng)用提供參考。

1 AI在早期食管癌內(nèi)鏡檢查中的應(yīng)用

1.1 輔助識別巴雷特食管異型增生和早期食管腺癌

巴雷特食管(Barrett’s esophagus，BE)是食管腺癌最重要的危險因素之一，80%的食管腺癌發(fā)生在BE基礎(chǔ)上[9]，所以BE的篩查和診斷非常重要。BE黏膜的癌變是一個逐步發(fā)展的過程，然而對于普通內(nèi)鏡醫(yī)師來說，評估所有發(fā)展過程的病變，即區(qū)分無異型增生BE、低級別/高級別異型增生BE和早期腺癌，可能非常困難[10]。內(nèi)鏡醫(yī)師對BE早期異常識別的水平存在差異，病檢取材部位陽性率低，導(dǎo)致漏診時有發(fā)生[11]。

此外，通過早期檢測適合內(nèi)鏡下治療的BE及早期食管腺癌，患者的預(yù)后可能會從根本上得到改善。目前已經(jīng)發(fā)展出很多種先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)，如放大內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡、容積式激光內(nèi)鏡等，但大多數(shù)都是昂貴且耗時的，需要有一個很長的學(xué)習(xí)過程，一些技術(shù)只有專家和熟練的內(nèi)鏡醫(yī)師才能使用[12]。因此，人工智能將為早期食管癌的檢查提供一個很好的輔助工具。

1.1.1 在白光內(nèi)鏡和窄帶成像中的應(yīng)用

高清晰白光內(nèi)鏡(white-light endoscopy,WLE)是初步識別BE異型增生的最佳選擇[13]，人工智能可以提高普通內(nèi)鏡醫(yī)師對BE異型增生的診斷準(zhǔn)確性。de Groof等[14]開發(fā)了能夠滿足臨床實時應(yīng)用的深度學(xué)習(xí)輔助診斷系統(tǒng)，該AI 系統(tǒng)使用1 704例BE異型增生和非異型增生患者的高清WLE圖像進(jìn)行訓(xùn)練后，區(qū)分圖像為BE腫瘤和非異型增生的準(zhǔn)確率為89%，敏感性為90%，特異性為88%，其診斷的準(zhǔn)確率高于普通內(nèi)鏡醫(yī)師，同時可標(biāo)注腫瘤活檢的最佳位置，標(biāo)注結(jié)果與內(nèi)鏡專家有很好的一致性。因此，使用AI輔助內(nèi)鏡診斷可幫助較低年資內(nèi)鏡醫(yī)師識別 BE早期瘤變，并協(xié)助他們定位活檢部位。van der Sommen等[15]構(gòu)建了一個通過對病變部位顏色和紋理特征進(jìn)行學(xué)習(xí)的計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，其診斷早期腫瘤病變的敏感性和特異性均為83%。Ebigbo等[16]研發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，在兩個WLE圖像數(shù)據(jù)集中測試，其診斷早期食管腺癌的敏感性/特異性分別為97%/88%和92%/100%，在窄帶成像(narrow-band imaging,NBI)數(shù)據(jù)集中的敏感性/特異性為94%/80%，該系統(tǒng)還顯示了病變定位能力，與內(nèi)鏡專家分析結(jié)果的面積符合率達(dá)到72%。然而，以上研究存在一個相同的問題，即訓(xùn)練階段和驗證階段使用的圖像數(shù)據(jù)集是相同的。

Hashimoto的研究組建立了一個AI系統(tǒng)，用916張BE腫瘤(高度異型增生/T1腫瘤)WLE/NBI圖像和919張正常BE圖像進(jìn)行預(yù)先訓(xùn)練，隨后以“異型增生”或“非異型增生”的二分類進(jìn)行微調(diào)[17]。該AI系統(tǒng)驗證階段使用了另外458張測試圖像，其檢測出早期腫瘤的準(zhǔn)確率為95.4%，敏感性和特異性為96.4% 和94.2%，能夠以較高的精度(平均精度為0.7533)定位異型增生區(qū)域。

de Groof等[18]前瞻性收集了40例異型增生BE和20例非異型增生BE患者的白光內(nèi)鏡圖像作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。由內(nèi)窺鏡專家對腫瘤圖像進(jìn)行勾畫，將至少4個圈定區(qū)域的重疊區(qū)定義為“最佳點”。他們開發(fā)的模型通過對BE圖像顏色和紋理特征的訓(xùn)練，從最佳點中提取正面特征，從非異型增生圖像中提取負(fù)面特征。該系統(tǒng)對腫瘤檢測的準(zhǔn)確性可達(dá)92%，敏感性、特異性為95%和85%。

1.1.2 在容積式激光顯微內(nèi)鏡中的應(yīng)用

容積式激光顯微內(nèi)窺鏡(volumetric laser endomicroscopy，VLE)是使用光學(xué)相干斷層掃描產(chǎn)生實時顯微橫截面的成像技術(shù)，它能對食管壁層深達(dá)3 mm處的病變進(jìn)行識別。內(nèi)鏡醫(yī)師必須對大量復(fù)雜的圖像信息進(jìn)行分析，人工智能輔助則有助于對病變的快速識別。Swager等[19]使用60張VLE圖像對他們的輔助診斷系統(tǒng)進(jìn)行交叉驗證，其檢測早期腫瘤性病變的敏感性為90%，特異性為93%。隨后，該小組又評估了采用多幀VLE圖像人工智能對早期腫瘤病變自動識別的可行性，用3 060幀VLE圖像對多幀人工智能診斷系統(tǒng)進(jìn)行測試，與采用單幀圖像的相比，多幀圖像診斷系統(tǒng)有更高的曲線下面積(P<0.001)，AUC中位數(shù)為0.91，圖像分析總用時為3.9 s[20]。

1.1.3 在內(nèi)鏡實時診斷中的應(yīng)用

早前的大多數(shù)研究都是通過使用高質(zhì)量、靜態(tài)的內(nèi)鏡圖像來實現(xiàn)的，這可能不能準(zhǔn)確地反映臨床實踐的真實情況。Seghal等[21]收集了非異型增生和異型增生BE患者的高清內(nèi)鏡視頻，使用了嵌入視頻處理器的實時圖像映射技術(shù)的軟件算法，以內(nèi)鏡專家對圖像的評估構(gòu)成系統(tǒng)的決策樹，結(jié)果模型的準(zhǔn)確率提高到92%，靈敏度和特異度分別為97%和88%。隨后，非專家人員使用該決策樹，在訓(xùn)練前后解讀了相同的視頻。在經(jīng)過正式訓(xùn)練后，非專家組發(fā)現(xiàn)異型增生的準(zhǔn)確率明顯提高，敏感性從71%提高到83%。Ebigbo等[22]開發(fā)了一個能實現(xiàn)圖像快速分析和概率預(yù)測人工智能診斷系統(tǒng)，并依據(jù)癌癥發(fā)生的概率呈現(xiàn)彩色密度分布圖。該系統(tǒng)從實時內(nèi)鏡影像中隨機(jī)提取圖像，檢測早期食管腺癌的敏感性為83.7%，特異性為100.0%，準(zhǔn)確率為89.9%。

1.2 輔助識別早期食管鱗狀細(xì)胞癌

我國食管癌以食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主要亞型，占食管癌的90%以上，5 a總生存率<20%。因此，食管鱗癌及癌前病變的早期診斷對提高患者治療效果和預(yù)后至關(guān)重要[23]。內(nèi)鏡檢查為食管癌及癌前病變篩查的常規(guī)手段，人工智能在有效提高內(nèi)鏡篩查的靈敏度與診斷的準(zhǔn)確率上能起到積極作用。

1.2.1 在白光內(nèi)鏡和窄帶成像中的應(yīng)用

Guo L等[24]開發(fā)了一個輔助食管癌診斷的人工智能系統(tǒng)，可實時對早期食管鱗癌和癌前病變進(jìn)行自動識別。該系統(tǒng)使用6 473張癌前病變、早期食管鱗癌和非癌性病變的NBI圖像進(jìn)行訓(xùn)練，并使用內(nèi)鏡圖像和視頻數(shù)據(jù)集進(jìn)行了驗證。該系統(tǒng)為每個圖像生成一個概率熱圖，黃色表示癌變的可能性很高，藍(lán)色表示非癌性病變。該系統(tǒng)對1 480張癌變NBI圖像的敏感性為98.04%，對5 191張非癌性NBI圖像敏感性為95.03%，曲線下面積為0.989。在27個非放大視頻中，每幀的靈敏度為60.8%，每病變的靈敏度為100%。對于20個放大視頻，每幀的敏感度為96.1%，每病變的敏感度為100%。對于正常食管影像(包括33段影像)，每幀特異性為99.9%，每例特異性為90.9%。在識別內(nèi)窺鏡圖像和視頻數(shù)據(jù)集中的癌前病變和早期食管鱗癌上有很高的靈敏性和特異性，該系統(tǒng)在內(nèi)窺鏡輔助診斷上有廣闊的應(yīng)用前景。

日本的Ohmori研究小組開發(fā)了一個用于檢測和鑒別淺表食管鱗癌的系統(tǒng)[25]。訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包含非放大和放大的正常食管病變及淺表食管鱗癌圖像，驗證數(shù)據(jù)集由另外135名患者的內(nèi)鏡圖像構(gòu)成。該AI系統(tǒng)在非放大NBI圖像的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為100%、63%和77%；在放大內(nèi)鏡圖像組的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為98%、56%和77%，診斷性能優(yōu)于經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師。Cai等[26]開發(fā)了一個使用深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network，DNN)的計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，可在普通白光內(nèi)鏡成像下定位并識別早期食管鱗癌，訓(xùn)練和驗證過程采用不同的圖像數(shù)據(jù)集，結(jié)果該系統(tǒng)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別為97.8%、85.4%和91.4%，正預(yù)測值和負(fù)預(yù)測值為86.4%和97.6%，優(yōu)于低年資內(nèi)鏡醫(yī)師，且具有實時病灶標(biāo)注提示功能，幫助內(nèi)鏡醫(yī)師檢測出之前忽略的病變。AI 對提高低年資內(nèi)鏡醫(yī)師識別早期食管癌的能力具有較高的價值。由Horie等[27]開發(fā)的運(yùn)用CNN的人工智能系統(tǒng)檢測食管癌的靈敏度達(dá)到98%，并能夠檢測出所有<10 mm的食管癌病變。區(qū)分淺表或晚期食管癌的準(zhǔn)確率達(dá)到了98%，對食管鱗狀細(xì)胞癌和食管腺癌的診斷準(zhǔn)確率分別為99%和 90%。這些結(jié)果證明了人工智能能夠快速分析大量的內(nèi)窺鏡圖像，從而在將來的臨床實踐中提高對早期食管癌檢測的能力。

1.2.2 在內(nèi)窺鏡系統(tǒng)中的應(yīng)用

內(nèi)窺鏡系統(tǒng)是一種通過活體染色對食管上皮細(xì)胞進(jìn)行實時評估的放大內(nèi)鏡技術(shù)。內(nèi)鏡醫(yī)師可以清楚地觀察到食管黏膜上皮細(xì)胞，達(dá)到與病理診斷相似的效果[28]。但是，內(nèi)窺鏡醫(yī)生若想獨立地完成實時檢測，需要具備堅實的病理學(xué)基礎(chǔ)，這顯然是不實用的。因此，人工智能可輔助其虛擬實現(xiàn)組織病理學(xué)的診斷。Kumagai等[29]應(yīng)用深度學(xué)習(xí)技術(shù)探索一種用內(nèi)鏡檢查取代組織活檢的人工智能，該系統(tǒng)對55例患者(27例ESCC和28例非腫瘤病變)中的1 520張經(jīng)染色的圖像進(jìn)行測試，人工智能在27例鱗狀細(xì)胞癌中正確診斷了25例，敏感性為92.6%；28個非癌性病變中有25個被診斷為非惡性，特異性為89.3%，總體準(zhǔn)確性為90.9%。

1.3 AI在預(yù)測食管癌浸潤深度和分型中的應(yīng)用

內(nèi)鏡下治療比外科食管癌根治術(shù)的并發(fā)癥少，所以推薦M1或M2期食管癌為內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證[23]。因此，準(zhǔn)確地識別浸潤深度對于避免過度治療，從而提高術(shù)后生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。近年來，人們發(fā)現(xiàn)食管鱗狀上皮內(nèi)乳頭狀毛細(xì)血管袢(Intra-epithelial papillary capillary loop，IPCL)在內(nèi)窺鏡下的形態(tài)學(xué)改變與腫瘤浸潤深度相關(guān)[29]。根據(jù)日本食管學(xué)會提出的基于放大內(nèi)鏡的IPCL分型法，不同的IPCL分型代表不同的病變和浸潤深度，然而分類仍然需要內(nèi)鏡醫(yī)師有足夠的經(jīng)驗。因此，運(yùn)用AI技術(shù)輔助診斷將提供一個更有效、更客觀的解決方案。

日本Tokai等[30]評估了AI系統(tǒng)測量食管鱗癌浸潤深度的能力。作者收集了1 751個ESCC圖像和浸潤深度信息，以此來訓(xùn)練他們開發(fā)的運(yùn)用CNN的人工智能診斷系統(tǒng)。隨后，該診斷系統(tǒng)和13名內(nèi)鏡專家審查了55例患者的291張測試圖像，其診斷ESCC的準(zhǔn)確率為95.5%，預(yù)測浸潤深度的準(zhǔn)確率為80.9%，靈敏度為84.1%。該系統(tǒng)對ESCC浸潤深度的診斷準(zhǔn)確性高于內(nèi)鏡專家，可作為ESCC評估的輔助工具。Everson研究小組開發(fā)了一種能夠?qū)?nèi)鏡圖像中腫瘤或非腫瘤形態(tài)實時分類的AI系統(tǒng)[31]。采用CNN技術(shù)，通過使用17例患者的7 046張放大NBI圖像進(jìn)行訓(xùn)練，正常的IPCL被分為A型，異常者分為B1-3型，對IPCL形態(tài)的正常/異常分類準(zhǔn)確率為93.7%，敏感性為89.3%，特異性為98%。該系統(tǒng)以實時方式運(yùn)行，診斷預(yù)測時間在26.17 ms 到37.48 ms 之間。然而，目前所開發(fā)的模型還不能對所有的特定亞型進(jìn)行分類。

2 展望和挑戰(zhàn)

人工智能技術(shù)與內(nèi)鏡檢查相結(jié)合，通過算法在大量的內(nèi)鏡圖像或視頻中進(jìn)行訓(xùn)練，可以達(dá)到專家級別的診斷水平，有效減少食管癌及癌前病變的漏診，實現(xiàn)快速、準(zhǔn)確的診斷[32]。人工智能技術(shù)將會為醫(yī)療資源缺乏、水平欠佳的地區(qū)獲得頂尖醫(yī)療技術(shù)提供一個很好的途徑，并惠及當(dāng)?shù)孛癖?，實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的共享。AI輔助診斷系統(tǒng)可作為醫(yī)師完成內(nèi)鏡下準(zhǔn)確診斷的重要輔助手段，同時也為未來培訓(xùn)低年資內(nèi)鏡醫(yī)師提供了一個有效的工具。

盡管AI在輔助腫瘤診斷領(lǐng)域取得了一定成果，但在向臨床實踐轉(zhuǎn)化的道路上仍面臨諸多挑戰(zhàn)[10,33]。首先，大多數(shù)研究通常只收集高質(zhì)量的內(nèi)鏡圖像構(gòu)成訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，而病變部位被黏液、膽汁覆蓋的低質(zhì)量圖像被排除。這種做法可能會導(dǎo)致模型的過度擬合[34-35]，從而夸大了AI系統(tǒng)診斷的準(zhǔn)確度。其次，因為大多圖像數(shù)據(jù)集是回顧性的，病變部位有比較典型的特征，而更多的非典型病變則可以用來改善AI模型的性能。人工智能模型應(yīng)該通過使用完全獨立的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和測試集進(jìn)行評估，以反映系統(tǒng)的實際性能[36]。AI在收集使用患者數(shù)據(jù)時，應(yīng)遵守倫理道德和相關(guān)法律，避免泄露患者隱私，研究人員應(yīng)開發(fā)以達(dá)到患者最佳服務(wù)滿意度為中心的AI診療技術(shù)。

未來AI診斷系統(tǒng)能否代替內(nèi)鏡醫(yī)師做出診斷，尚需在未來繼續(xù)檢驗。但可以肯定的是，AI可以協(xié)助內(nèi)鏡醫(yī)師完成食管癌的診療工作，減輕醫(yī)師的臨床工作量，同時緩解醫(yī)療資源分布的不均衡。目前，已有基于人工智能的三類醫(yī)療器械獲得我國藥品監(jiān)督管理局的審批，這些產(chǎn)品可以幫助醫(yī)生完成復(fù)雜的醫(yī)學(xué)判斷，協(xié)助其作出診斷。隨著研究的不斷深入，相信人工智能技術(shù)也將在食管癌篩查、診斷和治療等臨床實踐中得到逐步應(yīng)用。