邢雁青 任壽安

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030000

阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnea,OSA）屬于發(fā)病率高的睡眠呼吸異常的疾病。目前最新的研究分離出一個(gè)表達(dá)于肝和脂肪組織的分泌型蛋白質(zhì),它是Betatrophin。研究表明這種蛋白與肥胖、糖尿病、血脂等存在相關(guān)性,但其具體關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。目前Betatrophin與OSA 的關(guān)系研究較少。因此,想以肥胖為中間橋梁,探討B(tài)etatrophin在OSA 患者中的臨床意義,為尋找評(píng)估OSA 患者代謝異常的血清學(xué)指標(biāo)奠定基礎(chǔ)。

1 OSA

OSA 是最重要的睡眠呼吸障礙性疾病,已經(jīng)成為世界性的重要疾病,具有一定的潛在危險(xiǎn)作用。長(zhǎng)時(shí)間的上呼吸道的塌陷或者阻塞引起的夜間多次低氧和睡眠結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致OSA 的原因,會(huì)導(dǎo)致多個(gè)靶器官一定程度的損害,患者的生活質(zhì)量和壽命均受到威脅。它的臨床癥狀是睡眠時(shí)打鼾、微覺醒、呼吸暫停、睡眠周期異常,進(jìn)而引起氧和血紅蛋白飽和度低、低氧血癥以及高碳酸血癥并伴有白天過度嗜睡、注意力不集中等。OSA 的主要特征是夜間睡眠時(shí)微覺醒、胸腔內(nèi)壓力變化、低氧血癥,進(jìn)而引起一系列交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的變化。它與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、腦血管病以及糖尿病等顯著相關(guān)[1],它是一種全身性疾病,累及機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)和器官。OSA 目前已經(jīng)成為威脅人群健康的重要衛(wèi)生安全問題,我國(guó)人群中的發(fā)病率正在進(jìn)一步的升高,最新調(diào)查計(jì)算的患病率為2%～7%[2],男性比女性的發(fā)病率高,男女比例為2～4∶1。

2 OSA與肥胖的關(guān)系

目前的研究認(rèn)為OSA 的風(fēng)險(xiǎn)因子包括年齡、男性、肥胖等,在這之中最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子是肥胖。肥胖與糖尿病、脂代謝紊亂、心血管系統(tǒng)疾病、呼吸紊亂、代謝型疾病等相關(guān),是一種慢性病理障礙有關(guān)的低度炎癥性疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)約有70%的OSA 患者同時(shí)伴有肥胖[3]。隨著全球肥胖率的增加,OSA 的發(fā)病率也增加。肥胖導(dǎo)致OSA 的機(jī)制有上氣道順應(yīng)性的變化、頸部脂肪堆積、腹部脂肪堆積等。與體質(zhì)量指數(shù) （body mass index,BMI）正常的人群相比,BMI高的人群OSA 風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,BMI與呼吸暫停低通氣指數(shù) （apnea hypopnea index,AHI）呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在BMI＞35 kg/m2的人群中,OSA 的發(fā)病率顯著增加[4]。更有研究發(fā)現(xiàn)在BMI＞40 kg/m2的重度肥胖患者中,OSA 的發(fā)病率跟普通大眾相比,要高出12～30倍[3]。在同時(shí)掃描OSA 患者和肥胖患者的基因組時(shí),Palmer和Redline[5]觀察到分別調(diào)控BMI和AHI的染色體非常相似,因此,猜測(cè)在調(diào)節(jié)OSA 與肥胖的過程中,人體內(nèi)可能存在一樣的基因?qū)SA 患者及肥胖患者起作用。在一項(xiàng)研究中,黃祥亞等[6]觀察到了肥胖和OSA 之間呈正相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著患者BMI增加,OSA 患者的臨床癥狀越嚴(yán)重,AHI也越高。肥胖和OSA 之間的這種關(guān)系對(duì)治療OSA 患者有巨大的臨床價(jià)值,證實(shí)了肥胖是其中能夠逆轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因子,可以通過減輕體質(zhì)量來改善OSA 患者的臨床癥狀。

研究表明OSA 自身也可以導(dǎo)致體質(zhì)量增加。王洪洪等[7]發(fā)現(xiàn)OSA 患者病情的嚴(yán)重程度與頸圍和AHI成正比。而且OSA 患者長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài),更容易產(chǎn)生細(xì)胞和組織損傷,出現(xiàn)水腫,導(dǎo)致咽側(cè)壁肌肉及周圍軟組織病理性肥厚,從而OSA 患者呼吸抑制的狀況進(jìn)一步加重。睡眠期間多次的低氧以及呼吸暫停使患者多次憋醒,造成了睡眠周期的異常,引起脂肪代謝異常,從而促進(jìn)了OSA 患者肥胖的發(fā)生。

3 Betatrophin

Betatrophin是一種在肝和脂肪組織中表達(dá)的分泌型蛋白質(zhì),它又被稱作肝細(xì)胞癌相關(guān)蛋白、脂蛋白脂酶抑制因子、肝和脂肪細(xì)胞再喂養(yǎng)誘導(dǎo)因子、19號(hào)染色體開放閱讀框80和血管生成素樣蛋白8 （angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8）,已被多個(gè)類群鑒定,研究表明它與糖尿病、胰島素抵抗有關(guān),并參與脂代謝的調(diào)節(jié)作用。

3.1 Betatrophin的基因結(jié)構(gòu)和功能特征 Betatrophin是由人和鼠類的基因編碼的一種相對(duì)分子質(zhì)量為22 000的蛋白,它由198個(gè)氨基酸構(gòu)成。Betatrophin在鼠類中基因定位于9號(hào)染色體、基因編碼是Gm6484,主要在肝臟和棕色脂肪中表達(dá),在心臟、腎臟、腎上腺周圍脂肪、皮下脂肪、小腸等表達(dá)有限[8-10]。Betatrophin在人類中基因定位于19p13.2號(hào)染色體,基因編碼是19號(hào)染色體開放閱讀框80,主要在肝臟表達(dá),在心臟、脂肪組織、直腸、腦內(nèi)的表達(dá)很少[8-10]。在人和鼠類中,Betatrophin有73%的序列相似度即有144個(gè)氨基酸相同和82%的結(jié)構(gòu)一致性。表明了該蛋白具有進(jìn)化保守性[9]。

目前還沒有發(fā)現(xiàn)Betatrophin的保守結(jié)構(gòu)域,但是通過比較基因結(jié)構(gòu)顯示,Betatrophin和ANGPTL3具有共同的基因復(fù)制[11]。ANGPTL3基因嵌入在與胞質(zhì)分裂宿主基因7相反的一條鏈上的1 號(hào)染色體中,這與Betatrophin 類似[9]。研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白與血管生成素家族中參與脂代謝的ANGPTL3和ANGPTL4之間有相似的地方[9],即這3種蛋白分泌的多少都可以分別增加和降低血清中甘油三酯的水平[12]。然而,在某些方面這3種蛋白有不同,在結(jié)構(gòu)方面,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的卷曲結(jié)構(gòu)以及在血管形成過程中起重要作用的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)是血管生成素家族的ANGPTL3和ANGPTL4所特有的,而且它們還可以利用氨基酸以及糖基化形成二硫鍵,而Betatrophin并無上述結(jié)構(gòu)[9]。在代謝調(diào)節(jié)方面,空腹可以誘導(dǎo)ANGPTL4 的表達(dá),而抑制Betatrophin的表達(dá),ANGPTL3對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不太敏感[12]。目前研究表明Betatrophin在糖代謝、胰島素抵抗、脂代謝等過程中發(fā)揮重要作用。Betatrophin與其他2種ANGPTLs之間具有相似的和不同的功能,3種基因之間可能存在復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制協(xié)調(diào)它們的作用,這其中的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

3.2 Betatrophin與糖代謝的關(guān)系 Yi等[13]發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗小鼠的肝和脂肪組織中,Betatrophin的增加可以降低血糖,表明該蛋白具有胰腺增生效果。Espes等[14-15]的研究觀察到不管是在1 型糖尿病還是2 型糖尿病患者中,Betatrophin都比正常對(duì)照組升高,而且發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗程度越嚴(yán)重,Betatrophin水平越高。Xie等[16]也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者比正常對(duì)照組血清的Betatrophin水平升高。一項(xiàng)不同方法的研究檢測(cè)了過度表達(dá)Betatrophin的脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞的效果,并證明與這些細(xì)胞共培養(yǎng)人胰島可以促進(jìn)胰島增殖和胰島素分泌[17]。有研究顯示,在鼠的腎被膜下移植了通過S961處理的人和鼠的胰腺,胰島素抵抗環(huán)境使血清Betatrophin水平升高,觀察發(fā)現(xiàn)其中鼠的胰腺β細(xì)胞數(shù)量明顯上升,但是,人的胰腺β細(xì)胞沒有變化[18]。然而Wang等[19]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將小鼠的Betatrophin基因敲除以后,與正常對(duì)照組一樣,小鼠的胰腺β細(xì)胞數(shù)量并無變化,而且血糖也沒有受到影響,說明Betatrophin不具有胰島增殖效果。Abu-Farha等[20]也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清Betatrophin水平的增高與空腹血糖和胰島素抵抗沒有關(guān)系,它并不能有效增加胰島素的產(chǎn)生,也不會(huì)影響血糖水平,而且觀察到患者年齡越高,Betatrophin水平越高,這可能是一種細(xì)胞代償機(jī)制。還有一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)合作研究結(jié)果顯示,Betatrophin沒有誘導(dǎo)β細(xì)胞的強(qiáng)勁增殖。但是胰島素抵抗仍然是β細(xì)胞擴(kuò)增和識(shí)別潛在信號(hào)的強(qiáng)大模型[21],表明Betatrophin在維持小鼠糖耐量和胰腺β細(xì)胞增殖不是必需的,但不能直接否認(rèn)在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)中Betatrophin發(fā)揮作用的可能性；或者超生理濃度的Betatrophin可能會(huì)誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖。

以上大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持Betatrophin改善糖耐量的觀點(diǎn),大多數(shù)的糖尿病的研究觀察到Betatrophin與葡萄糖穩(wěn)態(tài)變化的相關(guān)性,Betatrophin可作為糖尿病的預(yù)測(cè)因子。

3.3 Betatrophin 與脂代謝的關(guān)系 近期研究發(fā)現(xiàn),Betatrophin在脂代謝中發(fā)揮著重要作用,Fenzl等[22]第一次發(fā)現(xiàn)患者的血漿甘油三酯水平越高,血清Betatrophin水平越高。Wang等[19]的研究表明將鼠的Betatrophin基因敲除以后,與正常對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組鼠的血脂水平明顯下降。Betatrophin 與 ANGPTL3 共同參與脂質(zhì)代謝[9]。Quagliarini等[10]發(fā)現(xiàn)ANGPTL3 基因缺陷的小鼠中,Betatrophin的過度表達(dá)反而降低了血清甘油三酯的水平。上述研究表明,在脂代謝調(diào)節(jié)中,Betatrophin誘導(dǎo)的甘油三酯水平是依賴 ANGPTL3 的。一些研究表明在Betatrophin調(diào)節(jié)脂代謝中,與過氧化物酶體增殖激活物受體γ （peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ）有關(guān)。Ren等[8]發(fā)現(xiàn)PPARγ的基因可能調(diào)控著Betatrophin的水平變化,這項(xiàng)研究通過把鼠的PPARγ基因去除以后,血清Betatrophin 水平隨之降低。而且Betatrophin在調(diào)節(jié)脂代謝過程中也通過抑制LPL 的活性,使血漿中甘油三酯水平提高[23]。Betatrophin通過抑制LPL活性在甘油三酯代謝中而不是在膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用[10]。據(jù)報(bào)道,變異的Betatrophin 基因,其血清甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白膽固醇水平升高,但低密度脂蛋白膽固醇水平?jīng)]有變化[24]。有研究發(fā)現(xiàn)血脂異?；颊哐h(huán)Betatrophin濃度顯著升高,循環(huán)Betatrophin水平越高,血清中甘油三酯水平越高,而高密度脂蛋白膽固醇水平越低[25]。還發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的Betatrophin濃度與年齡呈正相關(guān)。流行病學(xué)證據(jù)表明,血脂水平隨年齡增加而升高[26],這可能是導(dǎo)致Betatrophin濃度升高的原因。

3.4 Betatrophin與肥胖的關(guān)系 Betatrophin表達(dá)在肝和脂肪組織,而這2種組織在糖尿病的胰島素抵抗過程中處于關(guān)鍵的地位。肥胖是糖尿病發(fā)展過程中的一個(gè)重要危險(xiǎn)原因,肥胖可以加快糖尿病的發(fā)展進(jìn)程,引起胰島素實(shí)際量的不足,進(jìn)而發(fā)生胰島素抵抗?？紤]到在脂代謝過程以及糖尿病發(fā)生中,肥胖與其息息相關(guān),Betatrophin受到肥胖的調(diào)控是勢(shì)在必行的。一項(xiàng)調(diào)查表明肥胖患者的Betatrophin水平較正常體質(zhì)量者明顯增高,而且發(fā)現(xiàn)在患者減肥成功后,Betatrophin水平比減肥前顯著降低[27]。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,Betatrophin與BMI呈正相關(guān),在非糖尿病人群中也與腰臀比呈正相關(guān)[20]。在一項(xiàng)橫斷面研究中,Crujeiras等[28]研究也發(fā)現(xiàn),肥胖受試者的Betatrophin 水平增高,并與血脂譜、肥胖和葡萄糖代謝呈正相關(guān)。Guo等[29]的研究顯示在肥胖患者中,不管其葡萄糖代謝是否異常,只要BMI值高,血清Betatrophin水平就高,對(duì)這些患者給予減重臨床手術(shù)后,觀察到葡萄糖代謝有所改善,其血清Betatrophin水平比之前降低,研究的結(jié)果也從側(cè)面表明了在葡萄糖代謝和三酰甘油代謝過程中,Betatrophin的作用非常重要。

4 OSA與Betatrophin的關(guān)系

目前研究認(rèn)為,肥胖為OSA 的危險(xiǎn)因素,通過控制體質(zhì)量治療OSA 可以取得較好的效果。Betatrophin水平與肥胖具有相關(guān)性,因此Betatrophin與OSA 的關(guān)系可以通過肥胖為橋梁聯(lián)系起來,但目前Betatrophin與OSA 的研究較少,中國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組相比,Betatrophin 在OSA 患者中明顯升高,同時(shí)觀察到隨著OSA 患者病情嚴(yán)重程度的加重,Betatrophin 水平也越高[30]。Al-Terki等[31]的研究表明在患有OSA 的受試者中,患者血液中ANGPTL4 和ANGPTL8 的水平都顯著提高,這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了ANGPTL4 和ANGPTL8 在OSA 中的潛在作用,它們可以作為OSA 的生物標(biāo)志物。炎癥和低氧可以誘導(dǎo)ANGPTL8 的表達(dá),有研究表明ANGPTL8 與HsCRP密切相關(guān)[32],這可以解釋OSA 患者中ANGPTL8升高的原因。在Sertogullarindan 等[33]的研究中,也觀察到,OSA 患者的Betatrophin水平顯著高于對(duì)照組,而且Betatrophin水平與AHI 和瘦素相關(guān)。在OSA 患者中,Betatrophin和其他脂肪因子一起在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起作用,這可能是由于高水平的Betatrophin在異常調(diào)節(jié)血脂水平中起著非常重要的作用,因此Betatrophin可能是診斷和治療OSA 患者血脂異常的重要指標(biāo)。從外周到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Betatrophin轉(zhuǎn)運(yùn)中,Betatrophin水平的飽和與肥胖有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin水平在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中降低時(shí),OSA 患者會(huì)出現(xiàn)低通氣[34]。因此OSA 患者的低通氣可能是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)內(nèi)Betatrophin水平降低和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)Betatrophin水平的敏感性降低導(dǎo)致。瘦素是第一個(gè)與OSA 相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子,在很多研究中,OSA 患者的瘦素水平比非OSA 患者高,而且瘦素也與AHI呈正相關(guān)[35]。瘦素基因可以調(diào)控血清Betatrophin 水平變化,有研究發(fā)現(xiàn)將肥胖小鼠的瘦素基因敲除,與之前相比,其Betatrophin水平降低,導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)呼吸抑制,給予一定量的Betatrophin以后,小鼠恢復(fù)正常通氣[36-37]。因此,瘦素基因可能通過調(diào)控機(jī)體的脂代謝進(jìn)而調(diào)控Betatropin的水平,猜測(cè)血清Betatrophin水平的降低可能會(huì)誘發(fā)肥胖者的低通氣,增加血清Betatrophin水平可以改善OSA 患者呼吸抑制的狀況。血清Betatrophin水平可為OSA 患者的預(yù)測(cè)、診斷及治療提供線索。然而,人類肥胖發(fā)生機(jī)制很復(fù)雜,Betatrophin 的病理生理機(jī)制也很復(fù)雜,關(guān)于血清Betatrophin水平與OSA 患者的具體關(guān)系還需進(jìn)一步的研究。

綜上,OSA 已經(jīng)成為世界上最普遍的慢性疾病之一；隨著肥胖率的增加,其患病率也在逐漸增加。Betatrophin是一種新發(fā)現(xiàn)的ANGPTL 蛋白,是一種很有前途的生物標(biāo)志物,可以作為治療代謝類疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。Betatrophin水平與肥胖、脂代謝以及糖代謝等因素相關(guān),而上述因素與OSA 密切相關(guān),因此研究Betatrophin 與OSA 的關(guān)系可能會(huì)為OSA 的預(yù)防、診斷以及治療開辟一條新道路。目前,關(guān)于Betatrophin的生物學(xué)功能沒有明確的結(jié)論,Betatrophin在促進(jìn)脂肪的形成及調(diào)控血漿甘油三酯水平發(fā)揮重要作用,那么Betatrophin與人類的肥胖存在重要關(guān)聯(lián),其具體的調(diào)控機(jī)制還不明確,Betatrophin 與OSA 的關(guān)系也缺乏研究,OSA 患者血清Betatrophin水平怎么改變,是增加還是減少目前還沒有定論,因此需要通過大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探尋Betatrophin 的作用,為人類OSA 患者提供新的治療手段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突