張慧杰,董海榮

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110 2.內(nèi)蒙古呼和浩特市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是慢性自身免疫性疾病，由多因素引起，伴有多器官炎癥，常對(duì)患者造成永久性傷害[1]。骨質(zhì)疏松或繼發(fā)性骨折作為SLE的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率逐年增加。SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率為 1.4%～68.0%[2]。骨質(zhì)疏松可使SLE患者的生活質(zhì)量下降，生活負(fù)擔(dān)加重。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥、代謝、血清及藥物等因素均可誘發(fā)骨質(zhì)疏松[3]。因此，本文就SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探索或制定更好的策略來(lái)預(yù)防和治療SLE患者的骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

1 SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生

骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征是骨密度降低及骨折易感性增加。REES等[4]對(duì) 7 332例SLE患者與健康人群進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較高，是健康人群的2.53倍。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者腰椎、股骨頸和髖關(guān)節(jié)的骨小梁分?jǐn)?shù)(trabecular bone score,TBS)評(píng)分均明顯低于健康人群，其中70%的SLE患者血清1,25-二羥維生素D及骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)水平不足，間接促進(jìn)骨質(zhì)流失，誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展[5]。但CARLI等[3]進(jìn)行的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，腰椎或髖骨骨密度顯著降低的SLE患者并非均會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松，這可能源于參與研究的SLE群體大小、年齡、性別、種族、疾病進(jìn)程及藥物使用等條件不同。

2 SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素

2.1 全身炎癥SLE的全身炎癥可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失，增加破骨細(xì)胞的吸收并減少成骨細(xì)胞的形成。GUO等[6]對(duì)中國(guó)女性SLE患者的隨訪結(jié)果也證實(shí)，全身性炎癥可促進(jìn)SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松。SAO等[7]研究發(fā)現(xiàn)，處于活動(dòng)期的SLE患者血清中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)水平增加，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)水平升高。氧化型脂類可激活T細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)SLE活動(dòng)期患者產(chǎn)生核因子-κB受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa B Ligand，RANKL)和TNF。RANKL和TNF均能刺激破骨細(xì)胞的分化并增加其活性[8]。因此，Ox-LDL可阻礙成骨細(xì)胞成熟，并對(duì)骨形成起負(fù)面影響。另外，50%～60%的SLE患者會(huì)出現(xiàn)腎炎[9]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE腎炎患者的骨樣體積、骨樣厚度和骨形成率顯著降低，并伴破骨細(xì)胞骨吸收率增加，骨質(zhì)流失嚴(yán)重，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，SLE腎炎患者血清1 d羥化酶與1,25-二羥維生素D3[1,25-Dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3]水平顯著降低，從而抑制鈣吸收，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展[11]。

2.2 代謝因素SLE患者血清中存在一些骨吸收或骨形成的代謝標(biāo)志物，參與調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。其中骨鈣素、BALP是主要的骨形成標(biāo)志物。一項(xiàng)對(duì)SLE合并骨質(zhì)疏松的研究顯示，SLE患者與健康人群相比，其血清骨鈣素水平明顯降低，阻礙骨形成，加重骨質(zhì)疏松進(jìn)展[2]。RUARO等[5]研究發(fā)現(xiàn)，SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松患者血清中BALP水平低于健康人，提示BALP水平與骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)。因此，提高SLE患者血清BALP水平可能會(huì)是治療或預(yù)防SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的一種方法。骨吸收標(biāo)志物主要包括Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽(cross linked C-terminal peptide of type 1，CTX-1)、膠原交聯(lián)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)及尿N-末端肽(urine N-telopeptide，NTx)[12]。GUO等[6]研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)SLE患者的活動(dòng)性與血清CTX-1水平呈正相關(guān)，SLE活動(dòng)性增加可導(dǎo)致CTX-1水平增加，后者可促進(jìn)骨吸收，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。因此，SLE活動(dòng)性(疾病本身因素)可能間接導(dǎo)致SLE相關(guān)的骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松癥。另有研究顯示，TRAP和NTx代謝增加會(huì)抑制SLE患者骨吸收，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，但具體作用機(jī)制不明[13-14]。還有研究發(fā)現(xiàn),SLE患者血清中高同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)可通過(guò)刺激骨吸收和干擾膠原交聯(lián)造成骨質(zhì)流失[15]。仲米倩[16]研究也證實(shí)，SLE患者血清HCY水平與骨密度值、T值均呈負(fù)相關(guān)，與骨質(zhì)疏松或骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

2.3 血清因素血清免疫球蛋白在SLE患者的早期和活動(dòng)期可存在一定變化，與健康人群相比有顯著差異?？构习彼峄鞍卓贵w(anti citrullinated protein antibody，ACPA)是一種診斷SLE的自身抗體,具有高度特異性。MASSARO等[17]研究發(fā)現(xiàn),ACPA陽(yáng)性率升高能直接刺激破骨細(xì)胞分化，使SLE患者骨密度降低，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松。同時(shí)，MOK等[18]通過(guò)研究SLE患者的血清學(xué)特征與骨密度之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清抗Sm抗體陽(yáng)性率與SLE患者的骨密度呈正相關(guān)。但侯秀竹等[19]研究顯示,抗Sm抗體陽(yáng)性率升高與SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)系，該研究認(rèn)為血清抗ANA抗體陽(yáng)性率及滴度升高以及抗體C3水平降低，可能是SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。維生素D是參與體內(nèi)鈣平衡調(diào)節(jié)的激素，可促進(jìn)鈣在胃腸道的吸收。研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D不僅參與維持體內(nèi)鈣平衡，還參與免疫系統(tǒng)的功能[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D不足在SLE相關(guān)的骨質(zhì)減少或繼發(fā)性骨折中起重要作用[21]。KIM等[22]研究證實(shí)，SLE患者血清維生素D水平顯著低于健康人群。ABDEL等[23]研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D不足可造成SLE患者腰椎和髖骨的骨質(zhì)流失，進(jìn)而誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)，一些因素如光敏性、高體質(zhì)量指數(shù)[24]、糖皮質(zhì)激素的使用、疾病活動(dòng)、慢性腎衰竭[25]以及抗維生素D抗體等可通過(guò)抑制維生素D在SLE患者體內(nèi)的合成來(lái)促進(jìn)骨質(zhì)疏松進(jìn)程。 TOLOZA等[26]研究表明，SLE患者體內(nèi)高血清肌酐水平直接下調(diào)維生素D水平及骨密度，進(jìn)而促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。

2.4 激素因素性激素對(duì)骨質(zhì)有保護(hù)作用，SLE患者的雌激素水平較高。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的血清雌二醇和催乳素水平較高，而血清睪酮及脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)水平明顯低于健康人群[27]。研究認(rèn)為，DHEA水平與骨密度呈正相關(guān)，同時(shí)DHEA可上調(diào)骨形成相關(guān)的靶基因表達(dá)，直接促進(jìn)SLE患者骨質(zhì)疏松的進(jìn)展[28]。

2.5 遺傳因素維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)基因啟動(dòng)子Fok-Ⅰ 基因多態(tài)性可能會(huì)影響SLE患者的骨量。最近一項(xiàng)研究表明，VDR Fok-Ⅰ 基因多態(tài)性會(huì)影響SLE患者血清中1,25(OH)2D3水平,攜帶Fok-Ⅰff 基因型的SLE患者血清中1,25(OH)2D3水平高于攜帶FF基因型患者,進(jìn)而促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[29]。BORONOVA等[30]研究也證實(shí)，攜帶VDR Fok-Ⅰ基因及ff基因型的SLE患者骨密度高于攜帶FF、Ff基因型患者。

2.6 藥物的作用糖皮質(zhì)激素通常用于治療SLE及其相關(guān)并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可通過(guò)不同途徑影響SLE患者骨量的變化，一方面，糖皮質(zhì)激素可降低SLE患者的TBS，顯著減少椎體皮質(zhì)邊緣及長(zhǎng)骨皮質(zhì)中成骨細(xì)胞數(shù)量，抑制骨形成,促進(jìn)骨質(zhì)疏松進(jìn)展[31]；另一方面，糖皮質(zhì)激素也可能通過(guò)減少全身炎癥對(duì)骨質(zhì)的不利影響而增加骨量，阻礙骨質(zhì)疏松的進(jìn)展[32-33]。此外，長(zhǎng)期的糖皮質(zhì)激素治療可改變SLE患者維生素D的代謝水平，導(dǎo)致更多的生物非活性代謝產(chǎn)物的形成，從而減弱腸道對(duì)鈣的吸收，減少骨量形成[4]。RUARO等[5]研究也證實(shí)，與從未接受糖皮質(zhì)激素治療患者相比，接受糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者會(huì)出現(xiàn)腰椎和髖骨的骨質(zhì)流失，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松。強(qiáng)的松能減少組胺及其他毒性物質(zhì)的形成與釋放，多用于SLE的治療。KASTURI等[34]研究顯示，與給予低劑量(<7.5 mg)強(qiáng)的松治療的SLE患者相比，每日使用高劑量強(qiáng)的松(>7.5 mg)進(jìn)行治療的患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。ABDEL GALIL等[23]研究發(fā)現(xiàn)，使用羥化氯喹治療的SLE患者腰椎的骨量明顯減少。RUARO等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，羥化氯喹可顯著降低SLE患者髖骨和腰椎(骨小梁)的骨密度水平，增加骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.7 其他影響因素吸煙和過(guò)量飲酒均可導(dǎo)致健康人群骨量減少[35]。但有研究報(bào)道，吸煙并不影響SLE患者骨量的變化，而酒精會(huì)使SLE患者骨量減少[36]。XIA等[37]研究發(fā)現(xiàn)，男性SLE患者骨質(zhì)流失較女性患者更為顯著,更易發(fā)骨質(zhì)疏松。還有研究發(fā)現(xiàn)，白種人和非洲加勒比海人種SLE患者的骨密度低[38]。

3 總結(jié)

SLE 患者是發(fā)生骨質(zhì)疏松的高危人群，臨床在控制SLE疾病活動(dòng)之外，對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療也同樣重要。綜上所述，遺傳因素、代謝因素、血清指標(biāo)以及某些藥物的毒副作用均是SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素，基于此，可制定綜合治療策略及預(yù)防措施，控制SLE病情的同時(shí)并保持骨關(guān)節(jié)的正常功能。例如，雙膦酸鹽類藥物有益于SLE患者骨小梁微結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，提高骨骼強(qiáng)度[39]；狄諾塞麥可通過(guò)降低SLE患者骨轉(zhuǎn)復(fù)速率，抑制破骨細(xì)胞形成，防止髖部及腰椎骨折的發(fā)生[40]。需注意的是，臨床應(yīng)聯(lián)合骨密度及其他臨床指征以評(píng)估SLE患者情況，合理使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或抗抑郁藥等其他藥物。