胡君茹郭敏劉效栓

1.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州730050；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素，具有抗菌活性強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞外膜和組織的穿透力強(qiáng)，血清及組織中藥物濃度高，有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，體內(nèi)代謝穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)［1］。頭孢曲松能透過(guò)血-腦脊液屏障，滲入炎癥腦脊液中，也可透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)，并可少量分泌入乳汁中［2］。臨床上主要用于敏感菌所致的膿毒血癥、腦膜炎、呼吸道感染、腹腔感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染等。注射用頭孢曲松鈉文獻(xiàn)報(bào)道其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)等［3，4］。本文報(bào)道1例頭孢曲松鈉遲發(fā)型不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥10天后，白細(xì)胞急劇下降的病例，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)頭孢曲松不良反應(yīng)的重視，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 臨床資料

患者女，35歲，體重60kg。因“頸部右側(cè)腫物伴紅腫熱痛1周”，于2019年11月18日以“頸部化膿性淋巴結(jié)炎”收住我院腦病科。入院前1周患者無(wú)明顯誘因頸部右側(cè)出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣腫物，伴紅腫熱痛及發(fā)燒，體溫最高達(dá)39℃，無(wú)惡心、嘔吐。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診行頸部CT提示：右側(cè)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)炎癥考慮，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予積極的抗炎及對(duì)癥治療（具體不詳），病情無(wú)明顯緩解，為進(jìn)一步診治就診我院。患者平素體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等急慢性傳染病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)史，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，否認(rèn)長(zhǎng)期服藥史。

入院體檢：體溫38℃，脈搏106次/min，呼吸20次/min，血壓106/69mmHg（1mmHg=0.133kPa）。專(zhuān)科查體：右側(cè)頸部可見(jiàn)約4cm×2cm大小的結(jié)節(jié)樣腫物，質(zhì)地中等，邊界欠清，活動(dòng)度欠佳，皮溫增高，壓痛明顯，周?chē)つw明顯腫脹。頸部CT提示：右側(cè)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)炎癥考慮。頸部超聲提示：右側(cè)頸部化膿性淋巴結(jié)炎多考慮?；颊吒蓄^痛（右側(cè)顳部為甚），伴輕度眩暈、惡心，查頭顱CT未見(jiàn)明顯異常。11月17日門(mén)診（末梢血）實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC12.48×109/L，NEUT%79.5%，LYMPH%14.7%，ESR 60 mm/h。入院后查肝功能、腎功能未見(jiàn)明顯異常。腰椎穿刺術(shù)后，診斷為“細(xì)菌性腦膜炎”“急性頸部淋巴結(jié)炎”。11月18日到12月2日給予注射用頭孢曲松鈉2.0g加入0.9%氯化鈉注射液250mL，靜脈滴注，1次/12h，抗感染，共計(jì)14d；11月18日到11月27日同時(shí)給予甘露醇注射液125mL靜脈滴注，1次/d，降顱壓；參麥注射液100mL靜脈滴注，1次/d，養(yǎng)陰生津、益氣固脫。頭孢曲松鈉用藥10d后，11月27日實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降（WBC 3.46×109/L，NEUT%53.14%），當(dāng)天停用甘露醇和參麥注射液。后續(xù)12月1日、12月3日連續(xù)監(jiān)測(cè)血象，白細(xì)胞持續(xù)降低，（12月1日WBC2.99×109/L，NEUT%72.60%；12月3日WBC 1.65×109/L，NEUT%69.10%），考慮頭孢曲松鈉引起的白細(xì)胞下降，12月2日停用頭孢曲松鈉，12月4日白細(xì)胞降至危急值（WBC 1.09×109/L，NEUT%23.02%），立即給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液150μg，皮下注射，共1支。12月5日查血常規(guī)（WBC 8.25×109/L，NEUT%77.11%），白細(xì)胞恢復(fù)至正常范圍，12月7日再查血常規(guī)（WBC 5.26×109/L，NEUT%60.20%），血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，感染好轉(zhuǎn)。

2 討論

本例患者因細(xì)菌性腦膜炎、頸部淋巴結(jié)炎給予注射用頭孢曲松鈉2.0g靜脈滴注、1次/12h，用藥10d后，出現(xiàn)白細(xì)胞下降，當(dāng)時(shí)醫(yī)生未考慮到白細(xì)胞的下降與應(yīng)用頭孢曲松鈉相關(guān)，未立即停用頭孢曲松鈉，在之后的幾天白細(xì)胞呈現(xiàn)陡坡式下降，用藥的第14d，停用頭孢曲松鈉，白細(xì)胞下降至危急值時(shí)，即刻給予升白細(xì)胞對(duì)癥治療，白細(xì)胞恢復(fù)至正常值。患者青年女性，既往體健，亦無(wú)藥物過(guò)敏史，因此不存在引起白細(xì)胞降低的基礎(chǔ)疾病。在白細(xì)胞下降的不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，除頭孢曲松鈉，應(yīng)用的其他藥物都已停藥，但白細(xì)胞下降持續(xù)發(fā)展且趨于惡化，此藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與頭孢曲松鈉的使用具有時(shí)間相關(guān)性，停藥并對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，之后未再次使用注射用頭孢曲松鈉，且無(wú)法用患者病情的進(jìn)展或新發(fā)疾病、藥物的相互作用、其他治療的影響來(lái)解釋?zhuān)参词秤锰厥馐澄?。根?jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］，考慮其與注射用頭孢曲松鈉的關(guān)系為“很可能”。

頭孢曲松鈉是臨床使用頻率較高的抗生素，頭孢曲松鈉引起白細(xì)胞下降，屬于血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。已有該藥致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降的報(bào)道［2，3］。該藥說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)下有“白細(xì)胞下降”的記載，但文獻(xiàn)個(gè)例報(bào)道相對(duì)較少。頭孢曲松鈉蛋白結(jié)合率為85%～95%，其蛋白結(jié)合率隨藥物濃度的升高而降低［4］，連續(xù)給藥使頭孢曲松鈉在體循環(huán)中蓄積的藥物濃度越來(lái)越高，故該患者白細(xì)胞下降可能是頭孢曲松鈉持續(xù)蓄積所致的不良反應(yīng)。

靜脈注射頭孢曲松可能導(dǎo)致潛在的中性粒細(xì)胞減少，進(jìn)而引起白細(xì)胞減少。Puri BK等［5］進(jìn)行的第一個(gè)系統(tǒng)的研究，結(jié)果證實(shí)靜脈注射頭孢曲松鈉與中性粒細(xì)胞減少有相關(guān)性，這種下降的趨勢(shì)可以通過(guò)常規(guī)的生化血液指標(biāo)檢測(cè)出來(lái)。Sing CW等［6］進(jìn)行了以香港華人人群為研究對(duì)象的病例對(duì)照研究，評(píng)估藥物誘導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率、死亡率和風(fēng)險(xiǎn)，此研究共納入了155個(gè)病例，研究周期為10年，研究結(jié)果表明頭孢菌素類(lèi)藥物與粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生相關(guān)并有較高風(fēng)險(xiǎn)。

頭孢類(lèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度及發(fā)生率與治療劑量、療程相關(guān)。頭孢曲松鈉屬第三代頭孢菌素，第三代頭孢菌素引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床主要表現(xiàn)為血小板凝集功能障礙、急性溶血性貧血、再生障礙性貧血及白細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞減少等［7］。頭孢菌素類(lèi)血液及造血系統(tǒng)損害與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，頭孢菌素其本身結(jié)構(gòu)中如β-內(nèi)酰胺環(huán)、MTT側(cè)鏈、MDT側(cè)鏈、7位上羧基基團(tuán)，可與體內(nèi)γ-氨基丁酸、Na+-K+-ATP酶、紅細(xì)胞膜上特異性靶蛋白等發(fā)生特定作用引起不良反應(yīng)［8］。頭孢菌素類(lèi)在體內(nèi)作為免疫介導(dǎo)物，產(chǎn)生依賴(lài)性抗體，引起血液系統(tǒng)反應(yīng)，可能是頭孢類(lèi)藥物引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。

本例提示，頭孢曲松鈉可引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥，尤其是給藥時(shí)程較長(zhǎng)且劑量較大的病例，該藥治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)。一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥治療。藥源性疾病的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可危及患者的生命，臨床上應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，避免不良反應(yīng)對(duì)患者造成的傷害。