張國(guó)楠

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary debulking surgery,PDS)及術(shù)后輔助化療是晚期卵巢上皮性癌全程管理治療中的硬核基礎(chǔ)[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，PDS一直是卵巢癌的首選治療方法。但晚期卵巢癌患者腫瘤病變廣泛和/或具有嚴(yán)重內(nèi)科合并癥時(shí)，手術(shù)困難常導(dǎo)致術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率(morbidity and mortality,M/M)增加[2-4]。因此，治療前需要確定PDS達(dá)到滿意減瘤水平的可能性以及患者自身因素(合并癥、虛弱和營(yíng)養(yǎng)不良等)相關(guān)的承受手術(shù)的可行性。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后再行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery,IDS)是降低這類患者術(shù)后并發(fā)癥M/M的另一種替代選擇[1-7]。兩種治療模式的目標(biāo)都是術(shù)畢達(dá)到無(wú)肉眼殘留病變(R0)，因?yàn)樗锹殉舶┗颊咦钪匾莫?dú)立預(yù)后因素。自從4個(gè)主要的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)了兩種治療模式患者的生存期相當(dāng)，奠定了NACT在晚期卵巢癌治療中的重要地位，成為越來(lái)越多的患者選擇NACT的理由，并呈上升趨勢(shì)[8-11]。遺憾的是，目前針對(duì)是否能達(dá)到理想減滅術(shù)或選擇NACT的術(shù)前評(píng)估方法通常是基于各醫(yī)療中心和醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)偏好，存在著一定的主觀性，其實(shí)用性和同質(zhì)性欠佳而難以被推廣。畢竟NACT不是所有晚期卵巢癌患者首選的治療方法，那么，哪些患者進(jìn)行NACT是恰當(dāng)?shù)哪?？?duì)于晚期卵巢癌患者的初始治療，是選擇PDS，還是NACT？一直是婦科腫瘤學(xué)界頗受爭(zhēng)議的話題。在既往的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究和回顧性研究中，PDS達(dá)到理想減滅術(shù)的晚期患者中不乏長(zhǎng)期生存獲益者。這可能源自患者自己的選擇，也受益于婦科腫瘤醫(yī)生手術(shù)技能的不斷提高和/或術(shù)者對(duì)努力達(dá)到R0的鍥而不舍的精神。這些研究結(jié)果說(shuō)明并支持在適當(dāng)?shù)那闆r下應(yīng)該首選PDS[2-4,12]。因此，目前臨床實(shí)踐中最困難與困惑的是對(duì)于晚期卵巢癌患者如何抉擇PDS或者NACT？

1 明確NACT的適宜患者

PDS一直是晚期卵巢癌患者的首選治療方式。對(duì)于PDS，手術(shù)達(dá)到R0或殘留病變<1 cm是提高生存率的理想選擇，但如果病變廣泛嚴(yán)重，需要進(jìn)行更復(fù)雜的手術(shù)，尤其是上腹部病變嚴(yán)重者，可能需要行膈肌腹膜切除術(shù)、脾臟切除術(shù)、胰腺部分切除術(shù)和肝臟病變切除術(shù)。手術(shù)的“根治性”程度增高，勢(shì)必會(huì)增加圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥M/M[2,5,13-14]。同時(shí)，晚期患者通常有內(nèi)科合并癥，也可能不適合進(jìn)行大范圍手術(shù)。無(wú)論P(yáng)DS還是IDS，畢竟R0和低M/M是卵巢癌手術(shù)的最佳結(jié)果。為此，在為新診斷的晚期卵巢癌患者制定最佳初始治療方案時(shí)，會(huì)面臨兩個(gè)主要問(wèn)題：1)預(yù)測(cè)哪些患者的病變是可以切除的，也即適合行PDS；2)確定哪些患者是圍手術(shù)期低風(fēng)險(xiǎn)者，能夠承受預(yù)期的PDS。換言之，如果PDS不能達(dá)到理想的減滅狀態(tài)，或者患者具有圍手術(shù)期發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥/死亡的高風(fēng)險(xiǎn)，就是NACT的適應(yīng)證，就應(yīng)該選擇NACT。這也是美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等于2016年提出用于判斷選擇治療方式的標(biāo)準(zhǔn)，并特別強(qiáng)調(diào)NACT的應(yīng)用應(yīng)該由婦科腫瘤醫(yī)生進(jìn)行全面評(píng)估[14]。在臨床實(shí)踐中，這兩個(gè)問(wèn)題一個(gè)是針對(duì)腫瘤病變的(應(yīng)該努力切除)，另一個(gè)是針對(duì)患者的機(jī)體狀態(tài)的(是受客觀條件限制的，不能隨心所欲手術(shù))，二者是互相制約又緊密聯(lián)系在一起的，不能分開(kāi)孤立地或者想當(dāng)然進(jìn)行評(píng)估與手術(shù)。盡管必要的手術(shù)切除病變的范圍越廣，減滅術(shù)就越徹底，達(dá)到了R0，那么“合適”的患者就越有可能成功地從手術(shù)中獲益。但是，不能有“人有多大膽，地有多大產(chǎn)”這樣不切實(shí)際的想法，否則，事與愿違，不是手術(shù)的初衷。

1.1 術(shù)前對(duì)可切除病變的預(yù)測(cè)

預(yù)測(cè)腫瘤病變的可切除性，是一個(gè)令人感興趣去探索、又難以捉摸和不斷發(fā)展的挑戰(zhàn)性問(wèn)題，包括了臨床查體、影像學(xué)評(píng)估和腹腔鏡探查術(shù)中病變相關(guān)變量都具有標(biāo)準(zhǔn)，如目前臨床實(shí)踐中普遍采用的Suidan評(píng)分[15]和Fagotti評(píng)分[16]系統(tǒng)，可操作性較強(qiáng)，也取得了較為滿意的效果；由于成像工具和軟件的改進(jìn)和新發(fā)展，術(shù)前影像學(xué)檢查可以提供晚期卵巢癌患者重要且精準(zhǔn)的影像學(xué)特征，顯示腫瘤粘連或侵犯的關(guān)鍵器官，以及手術(shù)難以切除的腫瘤部位(高風(fēng)險(xiǎn)的病變殘留部位)[17-18]。因此，多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary treatment,MDT)團(tuán)隊(duì)仔細(xì)評(píng)估影像學(xué)特征是決定是否NACT或需要其他外科專業(yè)醫(yī)生參與手術(shù)以達(dá)到最佳切除的關(guān)鍵。

1.2 圍術(shù)期高風(fēng)險(xiǎn)患者的確認(rèn)

確定患者機(jī)體狀態(tài)是否適合接受手術(shù)治療是另一個(gè)難題，這涉及患者各種內(nèi)科疾病合并癥、圍術(shù)期并發(fā)癥甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)、后續(xù)腫瘤治療的開(kāi)始時(shí)間及住院時(shí)間等，這些因素都應(yīng)該作為確定患者是否適合PDS的參考條件。

對(duì)于國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)Ⅲc期和Ⅳ期卵巢癌患者，美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的Narasimhulu等[3]應(yīng)用PDS術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥與死亡的高風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定不適合行PDS的患者，符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)，則定義為高風(fēng)險(xiǎn)患者(簡(jiǎn)稱梅奧標(biāo)準(zhǔn))：血清白蛋白<3.5 g/dL、年齡≥80歲或年齡在75～79歲之間，但需同時(shí)滿足其他一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分>1分或美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)評(píng)分3～4分，IV期，或可能需行復(fù)合手術(shù)者]。血清白蛋白含量是臨床上常用的反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)，具有多種重要的生理作用，低白蛋白血癥是卵巢癌、結(jié)直腸癌等患者圍手術(shù)期發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[2,19]。因此，血清白蛋白是反映卵巢癌患者全身狀況而作為篩選適合NACT的可靠指標(biāo)。梅奧醫(yī)學(xué)中心的Straubhar等[2]對(duì)1 777例接受了手術(shù)治療的晚期卵巢癌進(jìn)行分析，其中28.2%的患者為高風(fēng)險(xiǎn)患者不適合PDS而選擇了NACT。高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡高2倍(6.2%vs3.5%)，30天內(nèi)死亡率高3倍(1.4%vs0.5%)。就無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)而言，NACT-IDS是一種并不劣于PDS的替代方案。NACT可使達(dá)到R0率翻倍，也不影響生存期；然而，它確實(shí)降低了嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥M/M[20]。

2 平衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益

平衡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益永遠(yuǎn)是外科手術(shù)的基本原則，這在晚期卵巢癌手術(shù)中尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橹挥兄钡绞中g(shù)開(kāi)始并探查完畢，才能充分明確手術(shù)需要涉及切除的病變范圍。無(wú)論選擇PDS，還是IDS，手術(shù)減瘤至最小殘留病變，同時(shí)低的手術(shù)M/M發(fā)生率，才是最佳的卵巢癌手術(shù)結(jié)果。因此，應(yīng)該權(quán)衡PDS相關(guān)的圍手術(shù)期并發(fā)癥M/M的風(fēng)險(xiǎn)與其生存獲益，孰重孰輕？每個(gè)患者的治療方法應(yīng)該基于可衡量的危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)測(cè)圍手術(shù)期M/M。

梅奧標(biāo)準(zhǔn)有助于識(shí)別PDS后顯著增加的嚴(yán)重并發(fā)癥的M/M風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而選擇NACT。反之，這也是選擇手術(shù)適應(yīng)證的條件。這在目前算是一個(gè)明智的、基于證據(jù)的方法來(lái)選擇PDS或NACT的策略[2,4]。這關(guān)乎PDS和NACT患者的分類問(wèn)題，確切的說(shuō)是晚期卵巢癌患者治療過(guò)程中決定何時(shí)手術(shù)時(shí)機(jī)的問(wèn)題。這兩種情況都需要確定患者的手術(shù)危險(xiǎn)因素以及預(yù)期的手術(shù)復(fù)雜性(難度)。大多數(shù)患者能夠承受低難度的手術(shù)，但如果預(yù)期進(jìn)行高難度的手術(shù)，圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加。而術(shù)前NACT是可以降低相關(guān)患者手術(shù)的難度與并發(fā)癥M/M。

然而，美國(guó)凱特琳癌癥中心Chi等[21]的回顧性研究表明，即使面對(duì)較高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，只要在PDS時(shí)達(dá)到了R0，就與改善生存期相關(guān)。他們對(duì)141例腫瘤負(fù)荷較大晚期患者在PDS時(shí)實(shí)施了廣泛的上腹部腫瘤切除手術(shù)，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為22%，患者中位OS達(dá)到了57個(gè)月，明顯長(zhǎng)于現(xiàn)有的評(píng)估PDS與NACT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中位OS(22～49個(gè)月)[8-11]。

由此，我們面臨必須思考的問(wèn)題是：在實(shí)施晚期卵巢癌PDS時(shí)，多大的風(fēng)險(xiǎn)才算大？前面提及高危組發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為6.2%，30天死亡的風(fēng)險(xiǎn)為1.4%。面對(duì)危及生命的高度惡性且晚期的卵巢癌，PDS是不是太危險(xiǎn)了？而放棄PDS是否又過(guò)于保守呢？Havrilesky等[22]謹(jǐn)慎地從患者的角度調(diào)查研究了這個(gè)問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)患者愿意接受增加15%的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和增加4%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，以此將OS從3年增加到3.5年。說(shuō)明患者有接受較高的圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)死亡率，以換取延長(zhǎng)生存期的愿望。該研究為婦科腫瘤醫(yī)生提供了應(yīng)該適度考慮患者意愿的思路，今后應(yīng)該將其納入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中。PDS和NACT的選擇很大程度上受到初治醫(yī)生偏好的影響，因此，醫(yī)生對(duì)治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)重要性的判斷可能與患者的意愿不一致。理想情況下，應(yīng)考慮到患者的意愿并知情告知達(dá)成一致?；诖?，這引發(fā)了大家重新評(píng)估驗(yàn)證高危患者的圍手術(shù)期嚴(yán)重M/M對(duì)選擇PDS或NACT的標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)注與爭(zhēng)論。對(duì)于高?；颊?，如果降低PDS或者理想減滅術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，必然會(huì)降低圍手術(shù)期的M/M，但也可能會(huì)縮短患者的生存期，并可能增加潛在疾病的痛苦。選擇恰當(dāng)?shù)幕颊?，或者醫(yī)生知道什么時(shí)候應(yīng)該做或者不做手術(shù)，永遠(yuǎn)是醫(yī)生診治疾病過(guò)程中的一個(gè)重要組成部分。正如一句老話所說(shuō)，“好的外科醫(yī)生知道怎么做手術(shù)，更好的知道什么時(shí)候做手術(shù)，最好的知道什么時(shí)候不該做手術(shù)”[4]。既要徹底切除卵巢癌腹盆腔內(nèi)病灶，又要減少手術(shù)并發(fā)癥，這常常需要多學(xué)科合作。把握好“徹底切除病灶的合理證據(jù)”，既要考慮患者接受手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)因素和腫瘤固有的生物學(xué)特征，還要依賴于所在醫(yī)院的基礎(chǔ)設(shè)施以及手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)(包括MDT團(tuán)隊(duì)的醫(yī)生)。高質(zhì)量的專業(yè)培訓(xùn)和管理，才能保障手術(shù)的效果。所有晚期卵巢癌患者均應(yīng)得到最先進(jìn)的治療理念和最佳的手術(shù)治療，而缺乏專業(yè)知識(shí)不應(yīng)成為影響患者獲得理想治療的阻礙。同時(shí)，主觀判斷為不滿意減滅手術(shù)也不應(yīng)該是濫用NACT的理由[1]。

3 NACT的優(yōu)勢(shì)與局限性

在過(guò)去的幾年中，越來(lái)越多的晚期卵巢癌患者接受了NACT，尤其是老年和廣泛轉(zhuǎn)移性病變的患者[6,23]。NACT治療晚期卵巢癌的生存效果因患者因素和腫瘤因素而異。腫瘤病變的程度與范圍是對(duì)晚期卵巢癌患者選擇NACT的最可靠因素。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Committee on Computer Network,NCCN)指定機(jī)構(gòu)以前的一項(xiàng)研究顯示，在2011～2012年，NACT在FIGO Ⅳ期卵巢癌的應(yīng)用超過(guò)了60%[24]。如此多的在Ⅳ期患者中應(yīng)用可能源于PDS對(duì)這類患者本身的生存獲益不大，而當(dāng)PDS手術(shù)困難時(shí)，常常減滅術(shù)難以達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)，而且手術(shù)并發(fā)癥M/M很高。最近對(duì)兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的綜合分析表明，與PDS相比，長(zhǎng)達(dá)7.6年的隨訪顯示Ⅳ期患者NACT的總生存期得到了改善[25]，這可能進(jìn)一步支持在Ⅳ期患者使用NACT。另外，老年患者因?yàn)閮?nèi)科合并癥發(fā)病率較高和身體虛弱而不適合PDS，也應(yīng)該接受NACT[23]。

目前的研究資料多表明，NACT-IDS的生存期雖不差于PDS，但也有研究認(rèn)為NACT與OS相對(duì)較差相關(guān)[23]。NACT對(duì)生存期的影響是異質(zhì)性(多元化)的，取決于患者和腫瘤兩大因素。在老年、FIGO Ⅳ期和廣泛轉(zhuǎn)移病變的情況下(T3N1M1)，NACT-IDS與PDS組的OS相當(dāng)。相比之下，對(duì)于年輕和FIGO III期患者，NACT-IDS組的OS差于PDS。PDS與NACT相比，在Ⅲ期卵巢癌患者中具有相對(duì)較好的生存獲益[24,26-31]。

值得注意的是，NACT降低了圍手術(shù)期死亡率，而且接受NACT的患者比接受PDS的患者死于非卵巢癌原因的可能性更低。老年和Ⅳ期患者的非卵巢癌總死亡率顯著降低了40%～50%[23]。這提示對(duì)于病變廣泛且合并癥多的老年患者，NACT的使用又增加了一個(gè)合理和適當(dāng)?shù)牟呗浴Ｓ斜匾M(jìn)一步探索NACT降低非卵巢癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的原因。

當(dāng)前研究NACT的優(yōu)勢(shì)包括對(duì)大樣本的同質(zhì)研究人群進(jìn)行了NACT的研究，顯示出NACT降低了手術(shù)的難度和并發(fā)癥M/M、提高了手術(shù)的切凈率，預(yù)后也不差于PDS。

但也有其局限性，缺乏一個(gè)實(shí)用性強(qiáng)的程序來(lái)明確選擇NACT或PDS的適應(yīng)患者，另外，NACT的方案和療程數(shù)、患者的身體狀態(tài)、內(nèi)科合并癥、術(shù)前白蛋白水平、婦科腫瘤醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)類型、醫(yī)院的重癥管理水平、使用診斷性腹腔鏡診斷與評(píng)估、上腹部腫瘤的具體位置和腫瘤負(fù)荷等和NACT的關(guān)系也有待于進(jìn)一步明確[23,32-33]。NACT提高了手術(shù)的R0率的優(yōu)勢(shì)，但這并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為生存的優(yōu)勢(shì)，也是美中不足和值得探索原因之處。

4 結(jié) 語(yǔ)

目前的真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)[23-24,26-31]和試驗(yàn)[8-9,34-35]表明，在為晚期卵巢癌患者制定治療策略時(shí)，應(yīng)充分考慮患者和腫瘤因素的重要性?；赑DS的治療方法更適合于可完全切除的腫瘤，和年輕身體狀態(tài)較好的患者；而基于NACT的治療方法最好用于具有高腫瘤負(fù)荷的FIGO Ⅲc、Ⅳ期患者；有內(nèi)科合并癥的老年患者，不適合實(shí)施PDS，也是接受NACT的適宜人選?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然NACT-IDS在特定的晚期患者中是一種合理的治療方法，但就具體個(gè)體而言，可以考慮對(duì)體能狀態(tài)很好和能達(dá)到R0的患者進(jìn)行多學(xué)科的PDS，以改善患者的生存。對(duì)晚期患者不建議常規(guī)使用NACT，提倡個(gè)體化和人性化的治療方法，平衡治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)，合理決策PDS與NACT。正所謂，將軍決勝何止在戰(zhàn)場(chǎng)？婦科腫瘤醫(yī)生決勝卵巢癌又何止在手術(shù)臺(tái)？根據(jù)患者圍手術(shù)期的危險(xiǎn)因素和腫瘤病變的程度，選擇對(duì)患者最有利的治療方式才是最重要的。