羅瑩瑩，王小琴，鄧丹芳，孫龍，林臘梅

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢430061;2.湖北省中醫(yī)院 湖北省中醫(yī)藥研究院 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，武漢430074)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的慢性并發(fā)癥，2017年全球DN造成的傷殘調(diào)整壽命年損失為1 100萬(wàn)人年，是慢性腎病傷殘調(diào)整壽命年損失的首要原因［1］。DN也是發(fā)達(dá)國(guó)家終末期腎病和我國(guó)慢性腎病的主要病因，占我國(guó)慢性腎病發(fā)病原因的26.96%［2］。

既往一般認(rèn)為DN是一種腎小球疾病，但隨著研究的深入認(rèn)為，與腎小球損傷相比，腎小管病變和腎間質(zhì)纖維化可作為相對(duì)獨(dú)立的發(fā)病機(jī)制用來(lái)預(yù)測(cè)腎臟疾病進(jìn)展。腎小管間質(zhì)纖維化(tubulointerstitial fibrosis，TIF)是DN的重要特征，輕度的TIF足以增加腎小球損傷的易感性，形成腎小管損傷——腎小球損傷的惡性循環(huán)［3］。TIF主要以間質(zhì)膠原沉積、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管細(xì)胞損傷丟失、成纖維細(xì)胞積聚和管周微血管稀疏為特征［4］。研究TIF相關(guān)調(diào)控機(jī)制，及時(shí)有效地干預(yù)致病靶點(diǎn)，對(duì)治療DN至關(guān)重要。TIF通常呈局灶性階段性分布，提示局部組織微環(huán)境可能在TIF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［5－6］。但目前TIF的具體發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍不清楚。為更好地探究微環(huán)境影響DN TIF發(fā)生、發(fā)展的可能作用機(jī)制，現(xiàn)就DN中局部炎癥、代謝紊亂、腎臟微血管等腎小管周?chē)h(huán)境及上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)對(duì)DN TIF進(jìn)程的影響進(jìn)行綜述，為DN的預(yù)防與治療提供新思路。

1 腎臟損傷與促纖維化微環(huán)境的形成

1.1 TIF誘導(dǎo)期炎癥微環(huán)境的形成 長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)間質(zhì)損傷和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，在損傷組織自我修復(fù)過(guò)程中，免疫細(xì)胞能夠合成多種促纖維化的細(xì)胞因子，免疫炎癥微環(huán)境持續(xù)存在使得這種修復(fù)過(guò)程成為進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化的中心驅(qū)動(dòng)因素［7］。糖尿病狀態(tài)下腎小管間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，激活的巨噬細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及活化的腎臟固有細(xì)胞共同參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，持續(xù)的細(xì)胞因子壓力和多余炎癥細(xì)胞的積聚是促進(jìn)DN腎小管間質(zhì)損傷和TIF的主要效應(yīng)器［8－10］。

DN中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)TIF的進(jìn)展［11］。在損傷的初始階段，主要由γ干擾素和脂多糖誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而參與組織炎癥反應(yīng);當(dāng)損傷持續(xù)存在時(shí)，不斷聚集的脂多糖可通過(guò)激活核因子κB，促進(jìn)其下游一系列炎癥介質(zhì)釋放，過(guò)度釋放的炎癥因子進(jìn)一步激活核因子κB形成正反饋環(huán)放大效應(yīng)，引發(fā)腎臟組織損傷的“瀑布效應(yīng)”。隨著疾病的進(jìn)展，巨噬細(xì)胞在白細(xì)胞介素－4和白細(xì)胞介素－13的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型，分泌白細(xì)胞介素－10等抗炎介質(zhì)，抑制腎臟炎癥反應(yīng)進(jìn)入組織修復(fù)階段［12－13］。M2型巨噬細(xì)胞合成并釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體等影響纖維形成的產(chǎn)物，形成局部纖維化微環(huán)境，抑制腎小管上皮細(xì)胞(tubular epithelial cell，TEC)和間質(zhì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，刺激淋巴細(xì)胞趨化并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的募集和增殖［14－16］。骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MyoF)的前體細(xì)胞之一，在腎臟損傷局部微環(huán)境中經(jīng)歷巨噬細(xì)胞－MyoF轉(zhuǎn)化，可直接參與腎小管間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成［17］。此外，TEC損傷后修復(fù)性M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶9可使腎臟基底膜屏障降解，并通過(guò)Wnt/β聯(lián)蛋白途徑參與TEC的EMT過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)可減少間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化及ECM的沉積［18－19］。

樹(shù)突狀細(xì)胞廣泛存在于腎小管間質(zhì)中，可通過(guò)激活抗原特異性T淋巴細(xì)胞觸發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而啟動(dòng)DN中的組織損傷和修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過(guò)抑制P－選擇素的表達(dá)和樹(shù)突狀細(xì)胞遷移抑制腎小管間質(zhì)損傷［20］;而抑制CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)可減輕DN大鼠腎功能損傷及纖維化［21］。大量研究顯示，發(fā)生炎癥和纖維化的腎臟組織均有明顯的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，T細(xì)胞激活后產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞募集從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng);此外，T細(xì)胞產(chǎn)生的TGF－β1在慢性腎功能不全時(shí)可通過(guò)EMT途徑調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的分化，進(jìn)而促進(jìn)MyoF積累，影響TIF進(jìn)展［22－25］。Tapmeier等［26］研究發(fā)現(xiàn)，耗竭單側(cè)輸尿管梗阻小鼠模型CD4+T細(xì)胞或淋巴細(xì)胞缺陷RAG－/－小鼠的腎臟纖維化程度減輕;用CD4+T細(xì)胞重建RAG－/－小鼠可恢復(fù)單側(cè)輸尿管梗阻模型誘導(dǎo)的腎纖維化嚴(yán)重程度，表明CD4+T細(xì)胞在腎纖維化中起關(guān)鍵作用。

由此可見(jiàn)，DN作為一種微血管病變，在病變?cè)缙诩闯霈F(xiàn)以炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化為特征的腎小管間質(zhì)病變，這種變化導(dǎo)致腎小球高壓及濾過(guò)率的降低。M2型巨噬細(xì)胞被認(rèn)為具有“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞”的功能，在一定程度上影響組織從炎癥修復(fù)向“炎－癌”的轉(zhuǎn)化。探索實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞M2到M1型轉(zhuǎn)化的機(jī)制和藥物，將有助于早期控制纖維化腎病。

1.2 代謝微環(huán)境與腎小管間質(zhì)損傷 腎臟的代謝活動(dòng)需要高氧的支持，一氧化氮(nitric oxide，NO)通過(guò)舒張血管增加腎血流量和氧氣釋放，是腎臟微血管內(nèi)氧供應(yīng)和消耗的主要調(diào)節(jié)因子［27］。DN中NO代謝紊亂，除1型DN早期NO合成升高外，DN中NO的代謝通常受損。高血糖本身和(或)晚期糖基化終末產(chǎn)物都可通過(guò)抑制腎內(nèi)皮一氧化氮合酶減少NO的產(chǎn)生［28－29］。微血管系統(tǒng)損傷、氧彌散降低以及腎臟細(xì)胞代謝異常等造成缺氧狀態(tài)，缺氧繼而可對(duì)TEC、間質(zhì)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響［27］。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia－inducible factor，HIF)是調(diào)控氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在缺氧條件下，HIF－α無(wú)法被降解而與HIF－β結(jié)合為穩(wěn)定的二聚體，隨后進(jìn)入細(xì)胞核中并誘導(dǎo)下游血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、金屬蛋白酶組織抑制物、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)血管生成、細(xì)胞增殖和腎間質(zhì)過(guò)量ECM的沉積產(chǎn)生重要影響［30］。糖尿病低氧環(huán)境下，HIF－1α的高表達(dá)可致p53上調(diào)，導(dǎo)致TEC在G2/M期停滯，并激活TGF－β和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的纖維化信號(hào)通路，導(dǎo)致ECM生成和TIF的發(fā)生［31］。在慢性腎病小鼠模型中，缺氧可上調(diào)與腎小管細(xì)胞HIF－1α激活相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、纖維連接蛋白和1型膠原蛋白的表達(dá)，明顯加重腎纖維化［32］。

研究表明，抑制高糖/缺氧誘導(dǎo)的HIF－1α積累，可有效阻斷TEC的EMT過(guò)程，從而減輕DN小鼠的TIF進(jìn)展［33］。高糖可以誘導(dǎo)活性氧類(lèi)的產(chǎn)生，使腎小管細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激特征。在慢性高血糖環(huán)境中，TEC合成活性氧類(lèi)產(chǎn)物和趨化因子等炎癥介質(zhì)，經(jīng)自分泌或旁分泌途徑透過(guò)緊密連接屏障進(jìn)入腎間質(zhì)，造成細(xì)胞DNA損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化等參與腎間質(zhì)損傷［34－35］。有研究發(fā)現(xiàn)，DN小鼠的腎小管中積累了過(guò)量的晚期氧化蛋白產(chǎn)物，可引起腎小管的線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，并通過(guò)蛋白激酶C信號(hào)通路和CD36受體途徑加重早期DN的TIF［36－37］。通過(guò)減少氧化物生成和蛋白質(zhì)氧化，改變受損腎小管細(xì)胞的氧化還原能力，減少活性氧類(lèi)的產(chǎn)生來(lái)源，可有效改善DN模型氧化應(yīng)激所致的腎小管間質(zhì)損傷和TIF［38］。

脂肪酸氧化是近端小管細(xì)胞代謝的首選能源。腎小管細(xì)胞線(xiàn)粒體的氧化損傷和功能障礙可導(dǎo)致DN腎臟循環(huán)中脂肪酸的攝入與消耗失衡。糖尿病模型小鼠腎TEC內(nèi)的脂質(zhì)積聚具有細(xì)胞毒性，是導(dǎo)致腎小管萎縮的發(fā)病機(jī)制之一。有研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體是調(diào)節(jié)脂肪酸攝取和氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑異?？梢鹉I小管細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張、TIF和腎功能受損［39］。在DN中，炎癥和纖維化信號(hào)通路被激活，腎小管補(bǔ)體C5a水平升高，C5a/C5aR信號(hào)通路激活影響腎小管細(xì)胞脂質(zhì)代謝，并通過(guò)磷脂酰肌醇－3－激酶/蛋白激酶B通路驅(qū)動(dòng)腎小管細(xì)胞TGF－β的分泌;經(jīng)C5a抑制劑治療糖尿病小鼠腎臟中脂質(zhì)積聚減少，腎小管間質(zhì)損傷和纖維化亦有所減輕［8］。

DN的核心是代謝紊亂，糖代謝異常影響氧和脂質(zhì)等其他代謝的調(diào)控，局部代謝環(huán)境的失調(diào)引發(fā)糖尿病腎臟微炎癥，并誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)損傷和纖維化發(fā)生。

1.3 腎小管周?chē)芪h(huán)境改變 腎臟微血管功能障礙既是糖尿病間質(zhì)缺氧損傷的結(jié)果，又是創(chuàng)造缺氧微環(huán)境、加速TIF反應(yīng)的必要因素［40］。腎小管周?chē)?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是DN高糖缺氧損傷的重要靶點(diǎn)，具有向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。暴露于DN缺氧微環(huán)境中的微血管內(nèi)皮細(xì)胞，可激活TGF－β途徑誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，其內(nèi)皮細(xì)胞的特異性表型標(biāo)志物下調(diào)并轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，造成微血管內(nèi)皮功能紊亂及管周毛細(xì)血管稀疏，從而加劇腎小管間質(zhì)缺氧損傷及TIF的病理過(guò)程［41］。

血管周細(xì)胞位于內(nèi)皮細(xì)胞基底側(cè)，是構(gòu)成腎間質(zhì)微血管和組織間隙屏障的一部分，與內(nèi)皮細(xì)胞共同維持腎小管周?chē)}管系統(tǒng)的穩(wěn)定。在糖尿病TIF發(fā)展過(guò)程中，周細(xì)胞不僅直接參與病理性血管收縮，并作為MyoF前體細(xì)胞之一，通過(guò)分化為MyoF而促進(jìn)ECM的積累，促使間質(zhì)纖維化瘢痕形成。周細(xì)胞具有維持毛細(xì)血管穩(wěn)定性、完整性和通透性的作用，其缺乏可導(dǎo)致管周毛細(xì)血管稀疏，毛細(xì)血管氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送受損;內(nèi)皮功能紊亂反過(guò)來(lái)加重腎小管間質(zhì)損傷和腎小管萎縮，如此形成的惡性級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)糖尿病TIF的快速形成［42－43］。

2 微環(huán)境促進(jìn)間質(zhì)纖維化形成

2.1 MyoF來(lái)源與腎小管EMT 在腎纖維化的發(fā)病機(jī)制中，盡管MyoF不是唯一能夠分泌基質(zhì)蛋白的細(xì)胞，但活化的MyoF通常被認(rèn)為是產(chǎn)生基質(zhì)的主要細(xì)胞［44］。腎臟MyoF的來(lái)源尚不清楚，目前認(rèn)為MyoF來(lái)自腎周細(xì)胞、血管周?chē)衫w維細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞樣細(xì)胞以及骨髓來(lái)源細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和纖維細(xì)胞)和內(nèi)皮細(xì)胞［45］。而TEC通過(guò)EMT過(guò)程產(chǎn)生的MyoF占間質(zhì)所有MyoF的比例尚存在爭(zhēng)議。長(zhǎng)期暴露于炎癥和缺氧等微環(huán)境的TEC易受損而從細(xì)胞連接處釋放出來(lái)，逐漸失去上皮特征及上皮細(xì)胞標(biāo)志物并獲得更多的間充質(zhì)特征，遷移到腎小管外間質(zhì)空間，最終活化為MyoF(即EMT)，大量ECM產(chǎn)生導(dǎo)致正常腎臟結(jié)構(gòu)的破壞和腎功能的逐漸喪失［46］。有研究通過(guò)多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型觀察到5%的腎臟MyoF來(lái)自經(jīng)EMT的TEC［47］，而另有研究報(bào)道，約30%的MyoF來(lái)源于EMT［48］。

TEC的EMT主要依賴(lài)于EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)EMT各組成部分的表達(dá)［49］。長(zhǎng)期的DN基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子－2作為促纖維化生長(zhǎng)因子，可以誘導(dǎo)人TEC發(fā)生EMT，其特征表現(xiàn)為緊密連接和黏附連接的主要成分(ZO－1和E－cadherin)表達(dá)下調(diào)，TEC G2期阻滯并獲得纖維化的分泌表型［50－51］。EMT的激活導(dǎo)致細(xì)胞極性喪失，細(xì)胞間連接破壞，管狀基底膜降解以及細(xì)胞外基質(zhì)重組，這一系列事件被稱(chēng)為纖維化的宿主修復(fù)反應(yīng)［52］。

EMT被認(rèn)為是上皮和間充質(zhì)表型之間的一組多重動(dòng)態(tài)過(guò)渡狀態(tài)［53］。在EMT反應(yīng)中，并非所有TEC都完成了向成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化。損傷后的TEC具有間質(zhì)特征，能夠產(chǎn)生多種促纖維化因子和細(xì)胞因子，但仍附著在基底膜上，即“部分EMT”［54－57］。TEC轉(zhuǎn)化為MyoF的中間狀態(tài)反映了EMT轉(zhuǎn)錄驅(qū)動(dòng)和抑制的微妙平衡。TEC的這種可塑性意味著EMT程序可能是一種可逆的細(xì)胞程序，它將上皮細(xì)胞暫時(shí)置于準(zhǔn)間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，并且在可逆過(guò)程中恢復(fù)到上皮狀態(tài)，而該細(xì)胞程序取決于特定的細(xì)胞環(huán)境以及細(xì)胞的生理或病理狀態(tài)［58］。研究表明，在TEC沒(méi)有完全轉(zhuǎn)化為MyoF的情況下，部分EMT足以通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞周期停滯而導(dǎo)致TEC功能障礙，從而促進(jìn)促纖維化細(xì)胞因子的分泌和纖維化［59－60］。關(guān)于損傷腎臟中MyoF的來(lái)源比例(EMT、內(nèi)皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、固有成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞等)仍有爭(zhēng)議，但現(xiàn)已明確EMT所致的腎間質(zhì)纖維化是DN的重要環(huán)節(jié)之一，而細(xì)胞EMT的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2 MyoF活化微環(huán)境 腎纖維化病變?cè)谀I實(shí)質(zhì)內(nèi)并非均勻分布，通常起始于某些病灶部位［5－6］。這些部位通過(guò)特殊機(jī)制招募和富集可溶性促纖維化因子，激活并增殖間質(zhì)成纖維細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)成分［61］。細(xì)胞黏合素C(tenascin－C，TNC)是一種外分泌型基質(zhì)糖蛋白，參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移、黏附、凋亡等過(guò)程，可與多種促纖維化因子結(jié)合，如TGF－β1、血小板衍生生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子－2等［62］。TNC通過(guò)組織促纖維化微環(huán)境在MyoF激活中起重要作用。體外促纖維化因子音猬因子、TGF－β1、Wnt可刺激成纖維細(xì)胞表達(dá)TNC，而TNC可以選擇性地促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖及增殖相關(guān)基因的表達(dá);體內(nèi)在單側(cè)輸尿管梗阻或缺血再灌注損傷腎臟中的TNC表達(dá)迅速增加，并主要定位于腎間質(zhì)中富含成纖維細(xì)胞的部位［61］。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNC可與Wnt配體結(jié)合并從周?chē)h(huán)境中招募Wnt配體，隨后將其呈遞給鄰近細(xì)胞［63］。由此可見(jiàn)，TNC是促進(jìn)MyoF活化微環(huán)境的主要組成部分，TNC在TIF過(guò)程中作為“分子海綿”從周?chē)h(huán)境中募集促纖維化因子，其中包括TNC在內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞蛋白、纖維蛋白、糖蛋白、促纖維化因子(如TGF－β1、Wnt、音猬因子、腫瘤壞死因子－α)以及外泌體構(gòu)成了MyoF活化和增殖微環(huán)境的主體［64］。這種微環(huán)境在介導(dǎo)TIF炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、代謝紊亂、血管功能缺陷和TECs萎縮中起關(guān)鍵作用。

2.3 腎小管間質(zhì)纖維化形成 在糖尿病腎臟炎癥、代謝紊亂、腎小管周?chē)芪h(huán)境改變等一系列因素的交互作用下，多種類(lèi)型固有腎臟細(xì)胞以及免疫細(xì)胞的參與共同導(dǎo)致DN間質(zhì)纖維瘢痕形成及腎臟功能喪失。Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子、TGF－β/Smad、Wnt/β聯(lián)蛋白、環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白－Ras相關(guān)蛋白1等信號(hào)通路均參與調(diào)控EMT或ECM蛋白的表達(dá)，在TIF過(guò)程中起重要作用［65］，其中MyoF對(duì)TGF－β1非常敏感，TGF－β1是MyoF活化的主要調(diào)節(jié)因子［66］。

高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物可導(dǎo)致腎臟細(xì)胞損傷死亡，通過(guò)模式識(shí)別受體引發(fā)炎癥反應(yīng)，募集單核細(xì)胞并分化為炎癥巨噬細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)腎臟炎癥微環(huán)境形成［7］;高糖缺氧等環(huán)境促使間質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞向成纖維細(xì)胞分化，增加了成纖維細(xì)胞的數(shù)量，造成管周毛細(xì)血管稀疏及間質(zhì)缺血缺氧。受損內(nèi)皮細(xì)胞也可通過(guò)Notch和Wnt信號(hào)通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞的激活［67］。內(nèi)皮功能紊亂加重了TEC凋亡和腎小管萎縮，受損TEC被阻滯在細(xì)胞周期的G2/M期，產(chǎn)生和分泌促纖維化細(xì)胞因子并進(jìn)一步吸引炎癥細(xì)胞進(jìn)入腎小管間質(zhì)，促使TEC向間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)變［68－69］。在基質(zhì)糖蛋白TNC的“組織”下，各種促纖維化細(xì)胞因子富集并形成惡性循環(huán)，促使各種來(lái)源MyoF的活化并增殖，產(chǎn)生大量ECM，最終促使間質(zhì)纖維化瘢痕的形成［6，27，55，61，67］。

3 小 結(jié)

TIF是腎臟纖維形成并導(dǎo)致腎衰竭的關(guān)鍵，也是DN進(jìn)展至終末期腎病的必經(jīng)過(guò)程。糖尿病TIF的形成并非單一的過(guò)程，而是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程。間質(zhì)性炎癥反應(yīng)是腎小管間質(zhì)損傷自限性修復(fù)和進(jìn)行性纖維化的始動(dòng)因素。在炎癥、代謝紊亂微環(huán)境下，腎小管周?chē)⒀芄δ苷系K，并可進(jìn)一步加劇缺氧炎癥微環(huán)境，在上述因素的共同作用下，包括TEC在內(nèi)的多種細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為MyoF，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腎小管萎縮和TIF。進(jìn)一步闡明DN中TIF的具體過(guò)程和機(jī)制以及靶向調(diào)控DN不同微環(huán)境狀態(tài)中相應(yīng)的病理過(guò)程，有助于精準(zhǔn)治療并預(yù)防TIF或延緩DN進(jìn)展。