雞蛋中抗菌藥物代謝周期研究概況

王志恒 趙義良 田梅 曹楠 劉冰 張瑜 呂蔚 張彩云

（1，河北省石家莊市畜產(chǎn)品和獸藥飼料質(zhì)量檢測(cè)中心 050041；2，北京勤邦生物技術(shù)有限公司 102206；3，河北省石家莊市欒城區(qū)畜產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)站 051430）

隨著生活水平的提高，食品安全性成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。雞蛋是人們生活中必不可少的一種動(dòng)物性食品，其營養(yǎng)價(jià)值較高，富含多種營養(yǎng)素，但一些養(yǎng)殖戶不合理使用抗生素，導(dǎo)致雞蛋中的抗生素超標(biāo)，對(duì)人體健康帶來一些不良影響。隨著人們對(duì)抗生素的關(guān)注度越來越高，目前市場上也有很多無抗雞蛋、有機(jī)雞蛋產(chǎn)品，這些健康的雞蛋產(chǎn)品受到一些注重健康人群的歡迎。人們只有在蛋雞養(yǎng)殖過程中不用抗生素或合理使用抗生素才能生產(chǎn)出來更多健康的雞蛋。GB 31650-2019 《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品中獸藥最大殘留限量》 的發(fā)布對(duì)規(guī)范獸藥使用起到了很大的作用。

藥物殘留在人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生慢性蓄積，導(dǎo)致慢性毒性、致畸、致癌等危害，還會(huì)造成腸道菌群紊亂。因?yàn)橥ㄟ^食物進(jìn)入人體的抗生素劑量通常較小，小劑量的抗生素反而更容易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生，對(duì)臨床用藥產(chǎn)生不良影響。

1 雞蛋的特點(diǎn)

1.1 雞蛋的構(gòu)成

蛋黃和蛋白是雞蛋的主要結(jié)構(gòu)。蛋黃的蛋白質(zhì)含量為16.5%，脂肪含量為33%，水的含量為49%，pH 范圍為6.0～6.8；蛋白的蛋白質(zhì)含量為10.5%，脂肪含量為0.03%，水的含量為88%，pH 范圍為7.6～9.4；這些成分的不同導(dǎo)致其藥物殘留種類也不同。

2 雞蛋中藥物殘留限量

了解雞蛋的形成過程就更好的理解雞蛋獸藥殘留分布規(guī)律，卵黃在卵泡中生長10d 左右，其營養(yǎng)物質(zhì)通過血液循環(huán)來運(yùn)輸，因?yàn)闀r(shí)間較長，因此，蛋黃中容易有藥物沉積。卵黃成熟后會(huì)進(jìn)入輸卵管傘部，經(jīng)過2h 左右會(huì)在蛋黃外包裹上蛋白，此過程較快，如果在此時(shí)用藥也會(huì)引起藥物蓄積。最后鈣化形成雞蛋外殼。在雞蛋形成的十幾天當(dāng)中，都有可能受到獸藥的影響，蛋黃的形成有十多天，更有可能造成殘留超標(biāo)。

如表1 可知，雞蛋中的抗菌藥物分為3 大類：（1）產(chǎn)蛋期禁用藥物，如恩諾沙星、氟苯尼考等，也就是此類藥物不得在雞蛋中檢出；（2）可以限量使用的抗菌藥物，如林可霉素、金霉素和四環(huán)素等，此類藥物可以使用，但雞蛋中的殘留不得超過限量；（3）有些藥物在雞蛋中沒有規(guī)定最大殘留限量，如慶大霉素、鏈霉素和螺旋霉素等。

3 抗菌藥物在雞蛋中的代謝研究

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，藥物在動(dòng)物體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)過程與藥物極性及PKa 等因素有關(guān)，但對(duì)于藥物如何進(jìn)入雞蛋，又是如何從雞蛋中消除的機(jī)制[1]研究比較少。

Schefferlie[2]在2016 年對(duì)蛋黃和蛋白中的藥物代謝研究表明：(1) 血漿藥物水平與蛋白和蛋黃中的藥物殘留水平均與呈正相關(guān)；（2）血漿中的藥物水平與蛋白中的殘留量密切相關(guān)，蛋白中藥物殘留量一般在連續(xù)用藥2～3d 后趨于穩(wěn)定；（3）卵黃快速生長期（大約10d）的血漿藥物水平與蛋黃中的殘留呈正相關(guān)；（4）只有消除血漿中的藥物殘留，才能消除蛋黃和蛋白中的藥物殘留[3]；（5）分析方法的靈敏度越高，越能盡快的檢測(cè)出雞蛋中的藥物殘留。

4 一些常見藥物在雞蛋中的代謝規(guī)律

4.1 磺胺類藥物

磺胺類藥物具有廣譜抗菌的優(yōu)點(diǎn)，加之其性能穩(wěn)定、產(chǎn)量大、品種多、效果好等優(yōu)點(diǎn)，在獸醫(yī)臨床和在養(yǎng)殖過程中作為飼料添加劑被廣泛使用。隨著新型藥物的出現(xiàn)，目前磺胺類藥物已被列為產(chǎn)蛋期禁用藥。

2004 年，Shaikh 等[4]通過給產(chǎn)蛋雞飼喂添加磺胺喹噁啉飼料（6.2mg/kg），并每天檢測(cè)雞蛋中藥物殘留水平，在連續(xù)用藥2d 后，就能檢測(cè)到蛋黃和蛋清中的藥物殘留；在連續(xù)用藥5d 后，蛋清中殘留濃度達(dá)到峰值。但蛋清中的藥物殘留濃度在停藥后下降較快，在停藥6d 后即可下降到檢測(cè)限以下；蛋黃中的藥物殘留濃度在停藥后下降較慢，在停藥后第10 天下降到檢測(cè)限以下。

2007 年，宋艷紅[5]連續(xù)7d 在飲水中添加磺胺間甲氧嘧啶，該方法的檢出限為0.01mg/kg。研究發(fā)現(xiàn)，用藥時(shí)間越長，雞蛋中磺胺間甲氧嘧啶的殘留量越大。在連續(xù)用藥5d 后，蛋清中殘留濃度達(dá)到峰值。在連續(xù)用藥6d 后，蛋黃中殘留濃度達(dá)到峰值。停藥30d 后，蛋黃中殘留量才降至檢出限以下，而蛋清的代謝周期則需要36d 甚至更長?？梢?，磺胺間甲氧嘧啶的代謝周期較長，大概需要4 周甚至更長時(shí)間，殘留風(fēng)險(xiǎn)很高。

2017 年，韋田等[6]在飼料中添加磺胺氯噠嗪、磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶，連續(xù)飼養(yǎng)5d。研究表明，磺胺氯噠嗪殘留含量在停藥后第9 天降低至檢出限以下；磺胺嘧啶殘留含量在停藥后第12 天降低至檢出限以下；磺胺間甲氧嘧啶殘留含量在停藥后第12 天降低至檢出限以下；該結(jié)果顯示，磺胺氯噠嗪相比磺胺嘧啶和磺胺間甲氧嘧啶更安全一些。

通過上述研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于極性較強(qiáng)的藥物，如磺胺嘧啶和磺胺間甲氧嘧啶的藥物殘留主要存在于蛋白中。但也有例外，如磺胺喹噁啉主要?dú)埩粼诘包S中，說明極性強(qiáng)弱并不是影響藥物在雞蛋中殘留的唯一性因素。另外，磺胺氯噠嗪殘的休藥期要短于磺胺嘧啶和磺胺間甲氧嘧啶，安全性更高一些。

4.2 喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物在近年來的畜產(chǎn)品檢測(cè)中有不同程度的檢出，屬于農(nóng)業(yè)部重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的獸藥品種，因?yàn)槠鋵?duì)人體各器官均有不同程度的損害，并且用藥后在較短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)到血藥峰濃度，在體內(nèi)分布廣泛，經(jīng)腎排泄，能通過胎盤屏障，可干擾DNA 的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。還有研究表明，若長期食用含有喹諾酮藥物殘留的雞蛋產(chǎn)品可能會(huì)引發(fā)胃腸道和中樞反應(yīng)，影響軟骨發(fā)育（對(duì)嬰幼兒及胎兒影響大），嚴(yán)重時(shí)還可能對(duì)肝臟造成損害[7]，目前此類藥物產(chǎn)蛋期禁用。

2005 年，Lolo 等[8]通過給產(chǎn)蛋雞口服和肌肉注射恩諾沙星。研究表明，用藥天數(shù)越長，雞蛋中藥物殘留含量越高，且藥物殘留峰值出現(xiàn)在第5 天。

2005 年，謝愷舟等[9]連續(xù)5d 給產(chǎn)蛋雞口服含量分別為10 和20mg/kg 的環(huán)丙沙星水溶液。該研究表明，環(huán)丙沙星在雞蛋中的殘留量在停藥后8～9d 降至0.03mg/kg 以下，在停藥后9～10d 降至0.01mg/kg 以下。由此可以看出，環(huán)丙沙星在雞蛋中的殘留代謝周期較長，在蛋雞養(yǎng)殖過程中禁止使用。

2014 年，章敏等[10]連續(xù)3d 在蛋雞飲水中添加恩諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星。結(jié)果表明，恩諾沙星在雞蛋中的殘留含量在停藥后第12 天降至10μg/kg 以下；諾氟沙星和氧氟沙星在雞蛋中的殘留含量在停藥后第8 天降至10μg/kg 以下。該研究結(jié)果表明，恩諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星的休藥天數(shù)分別為12、8 和8d，諾氟沙星和氧氟沙星的休藥天數(shù)比恩諾沙星短一些，殘留風(fēng)險(xiǎn)比恩諾沙星低一些。

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，恩諾沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星的代謝周期更長，殘留風(fēng)險(xiǎn)要高一些；沙拉沙星和培氟沙星的代謝周期較短，殘留風(fēng)險(xiǎn)較低。

4.3 酰胺醇類藥物

酰胺醇類抗生素在近幾年畜產(chǎn)品檢測(cè)中也有不同程度的檢出，主要有氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素。因?yàn)槠涠靖弊饔幂^大，酰胺醇類抗生素也被列為產(chǎn)蛋期禁用藥，其中毒性最大的是氯霉素，其對(duì)生物機(jī)體的造血功能有影響，甚至?xí)?dǎo)致白血病。但由于此類藥物抗菌效果好，仍然有養(yǎng)殖戶在偷偷使用。因此，在養(yǎng)殖過程中必須嚴(yán)格監(jiān)管酰胺醇類抗生素的使用，生產(chǎn)更多健康且無藥物殘留的雞蛋。

2002 年，袁玉花[11]連續(xù)12d 給產(chǎn)蛋雞口服濃度為0.1g/kg的氯霉素。研究表明，蛋清和蛋黃的休藥期分別為8d 和12d。

2010 年，姚宜林[12]連續(xù)5d 給產(chǎn)蛋雞口服藥物劑量為50mg/kg 的氟苯尼考，研究表明，用藥期間，氟苯尼考在雞蛋中有一定的蓄積，用藥時(shí)間越長，殘留越高。且在停藥后第1天含量仍然很高。氟苯尼考蛋黃中的殘留在停藥后第10 天仍然可以檢測(cè)到，而氟苯尼考蛋清中的殘留在停藥后第6 天就檢測(cè)不出來了。同年，姚宜林還研究了雞蛋中甲砜霉素殘留消除規(guī)律。通過5d 的連用口服給藥（20mg/kg），研究表明，用藥期間，甲砜霉素在雞蛋中有一定的蓄積，用藥時(shí)間越長，殘留越高。并且在停藥后第1 天含量仍然很高。甲砜霉素在蛋黃中的殘留在停藥后第8 天仍然可以檢測(cè)到，而甲砜霉素在蛋清中的殘留在停藥后第5 天就檢測(cè)不出來。

研究表明，無論是氟苯尼考還是甲砜霉素在蛋黃中的代謝周期都較長，因此，蛋黃中的酰胺醇類抗生素殘留風(fēng)險(xiǎn)也較高。而氟苯尼考的殘留風(fēng)險(xiǎn)高于甲砜霉素。

4.4 四環(huán)素類藥物

四環(huán)素類是由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素，是一種快效抑菌劑，其在高濃度時(shí)也具殺菌作用。因其良好的抗菌效果，目前蛋雞養(yǎng)殖產(chǎn)蛋期四環(huán)素、土霉素和金霉素藥物限量使用，多西環(huán)素則在產(chǎn)蛋期禁止使用。

1994 年，Omija 等[13]連續(xù)7d 通過飲水給產(chǎn)蛋雞添加藥物濃度分別為0、0.4、0.6 和0.8g/L 的土霉素。結(jié)果表明，土霉素在蛋黃和蛋白中的代謝周期分別為13 和10d，在蛋黃中的代謝較慢。且土霉素在蛋黃中的含量高于蛋白，其在蛋黃和蛋白中的含量平均值分別為0.526 和0.280mg/kg。

2015 年，Gajda 等[14]連續(xù)5d 通過飲水給產(chǎn)蛋雞灌服多西環(huán)素，多西環(huán)素的最低檢測(cè)限為2μg/kg。結(jié)果表明，在連續(xù)給藥1d 后即可檢測(cè)到多西環(huán)素殘留，飼喂時(shí)間越長，雞蛋中的殘留越高。且多西環(huán)素在雞蛋中的殘留量在停藥13d 后才低于最低檢測(cè)限，這說明多西環(huán)素的代謝周期較長。

2017 年，柏林[15]連續(xù)26d 給產(chǎn)蛋雞口服0、6、12 和24mg/只的金霉素，每天1 次。結(jié)果表明，在用藥后第1 天就可以在雞蛋中檢測(cè)到金霉素。且飼喂?jié)舛仍礁撸u蛋殘留量越高。同樣也是蛋黃的代謝速度比蛋清慢，殘留風(fēng)險(xiǎn)更高。

以上研究表明，土霉素類藥物在蛋雞體內(nèi)的代謝周期較長，且蛋黃中的代謝周期長于蛋清。

4.5 β-內(nèi)酰胺類藥物

β-內(nèi)酰胺類藥物在產(chǎn)蛋雞養(yǎng)殖中也有使用，此類藥物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，抗菌效果較好，種類繁多，檢測(cè)難度較大。目前，一些β-內(nèi)酰胺類藥物已被列為產(chǎn)蛋期禁用藥。但一些頭孢菌素類藥物國家尚并未規(guī)定殘留限量，如頭孢氨芐，頭孢噻呋等藥物，存在一定的監(jiān)管空白。

2011 年，徐東[16]連續(xù)5d 給產(chǎn)蛋雞內(nèi)服氨芐西林60mg/kg與阿莫西林25mg/kg，每天1 次。研究表明，氨芐西林和阿莫西林全蛋中殘留量在停藥后第1～2 天較高；阿莫西林蛋清中殘留量在停藥后第6 天低于檢測(cè)限（1.2μg/kg），但在蛋黃中仍可以檢出；停藥后第9 天，蛋黃中仍然有氨芐西林檢測(cè)出（0.4μg/kg），蛋清中已無法檢出；停藥后第12 天，阿莫西林在蛋黃中殘留量才低于檢出限。由此可見，氨芐西林與阿莫西林在蛋黃中的代謝周期較長。

2017 年，楊小體等連續(xù)5d 通過肌肉和靜脈注射頭孢噻肟（藥物劑量為20mg/kg）。結(jié)果表明，頭孢噻肟在雞蛋中的代謝周期可以長達(dá)20d，因此，其在產(chǎn)蛋期禁用。

2017 年，Liu 等[17]連續(xù)5d 通過給蛋雞灌胃添加藥物劑量為25 和50mg/kg 的阿莫西林，每天1 次。結(jié)果表明，阿莫西林在蛋黃中的分布明顯高于蛋白中，但其主要代謝物阿莫西林酸[18]則在蛋白中含量較高。

5 雞蛋中抗菌藥物殘留分布的特征及影響因子

以上研究表明，由于蛋黃的形成時(shí)間較長，大約需要10d，而蛋白的形成需要大約1～2d，因此，蛋黃的殘留風(fēng)險(xiǎn)要高于蛋白。

另外，藥物殘留和極性也有關(guān)系，蛋黃的極性較小，一些非極性藥物更容易在蛋黃中殘留，如沙拉沙星、達(dá)氟沙星和恩諾沙星等喹諾酮類藥物及土霉素和金霉素等四環(huán)素類藥物在蛋黃中的殘留風(fēng)險(xiǎn)高于蛋白；還有就是極性較弱的酰胺醇類，甲砜霉素和氟苯尼考在蛋黃中的殘留風(fēng)險(xiǎn)高于蛋白。蛋白的極性強(qiáng)，極性強(qiáng)的藥物更容易殘留于在蛋白中；如極性較強(qiáng)的磺胺類藥物在蛋白中的殘留水平大多高于蛋黃；但也有例外，極性強(qiáng)的藥物如磺胺喹噁啉在蛋黃中的殘留量高于蛋白。因此，藥物的極性并不是影響藥物殘留分布的唯一因素，但確實(shí)是一個(gè)主要影響因素。

6 展望

民以食為天，食以安為先。雞蛋作為日常食品之一，必須要保證其安全性。因此，需要飼養(yǎng)人員嚴(yán)格按照不同藥物的代謝規(guī)律，執(zhí)行嚴(yán)格的休藥期管理，在產(chǎn)蛋期使用一些健康安全的抗生素替代品，生產(chǎn)出更多的綠色健康無藥殘的雞蛋。

加強(qiáng)在線檢測(cè)體系和預(yù)警體系的建設(shè)，國家應(yīng)加強(qiáng)雞蛋檢測(cè)力度，實(shí)時(shí)掌握檢測(cè)數(shù)據(jù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合格的雞蛋產(chǎn)品，并可追溯至雞蛋生產(chǎn)者，讓養(yǎng)殖場清楚自己銷售的雞蛋如果存在藥物殘留就會(huì)追溯到源頭和責(zé)任人員，讓其從根本上杜絕雞蛋中的藥物殘留問題。只有同時(shí)完善監(jiān)管和追溯體系，才能更好的保障舌尖上的安全。