丙種球蛋白在小兒川崎病治療中的應用進展

鄒 悅，陳 月，王 鵬，張海英

（北京大學人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

川崎病也叫皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種以全身性血管炎為主要病理變化的急性發(fā)熱、出疹性疾病。5 歲以下的嬰幼兒是此病的高發(fā)群體。多數(shù)川崎病患兒的預后良好，少數(shù)患兒可出現(xiàn)心血管并發(fā)癥（如冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤）。在我國和日本，川崎病已取代風濕熱成為引起獲得性心血管系統(tǒng)疾病最主要的病因[1]。現(xiàn)階段臨床上對川崎病的病理學特征已進行了很多研究，但有一些問題仍需要討論，包括此病的發(fā)病原因、診斷依據(jù)、藥物治療種類、對患兒日后的影響等[2]。丙種球蛋白是臨床上治療川崎病的主要藥物之一。研究表明，用丙種球蛋白治療川崎病能降低患兒心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。本文主要是對丙種球蛋白在小兒川崎病治療中的應用進展進行綜述。

1 川崎病的診斷標準

日本川崎病研究委員會于1984 年制定了川崎病的診斷標準：1）發(fā)熱持續(xù)超過5 d，且使用抗生素治療后效果不佳或無效。2）發(fā)病早期出現(xiàn)手足腫脹的癥狀，病情恢復期出現(xiàn)腳趾脫皮的癥狀。3）出現(xiàn)皮疹，皮疹以紅斑為主，無結痂和皰疹。4）眼結膜充血，但無滲出物。5）口唇顏色鮮紅，有干燥、破裂、出血的表現(xiàn)，口腔和咽喉黏膜出現(xiàn)彌漫性充血。6）出現(xiàn)急性非化膿性頸部淋巴結腫大，且病變的直徑＞1.5 cm。若小兒滿足以上6 項標準中的任意5 項，即可明確診斷其患有川崎?。蝗粜簼M足以上6 項標準中的任意4 項且出現(xiàn)冠狀動脈病變，即可明確診斷其患有川崎病。日本2002 年修訂的第5 版川崎病的診斷標準是：1）發(fā)熱持續(xù)的時間＞5 d。2）兩側結膜充血。3）口唇彌漫性充血、開裂。4）皮膚出現(xiàn)多形性紅斑和皮疹。5）急性期手掌和腳掌出現(xiàn)硬腫病變。6）出現(xiàn)非化膿性頸淋巴結病變，且病變的直徑＞1.5 cm。若小兒滿足以上6 項標準中的任意5 項，即可明確診斷其患有川崎病。

2 丙種球蛋白在小兒川崎病治療中的應用

丙種球蛋白是從健康人血漿中提取出的一種免疫球蛋白制劑，具有增強免疫力、抗感染等作用。為川崎病患兒靜脈注射丙種球蛋白可將各種血清抗體快速注入其體內(nèi)，進而可提高其免疫功能，減輕其臨床癥狀。但目前臨床上關于丙種球蛋白用藥劑量、用藥時間與患兒療效之間的關系尚存在爭議。此藥的常規(guī)用量為0.5 g/kg，分2 次給藥。章晉等[3]將160 例川崎病患兒隨機分為觀察組和對照組（每組各有患兒80 例），為對照組患兒靜脈注射1 g/kg 的丙種球蛋白，每天用藥1 次，連續(xù)用藥2 d；為觀察組患兒靜脈注射2 g/kg 的丙種球蛋白，每天用藥1 次，共用藥1 d，并讓兩組患兒均口服阿司匹林（每次用藥40 mg/kg，每天用藥1 次，共用藥15 d）。研究的結果顯示，觀察組患兒治療的總有效率高于對照組患兒，其血清白細胞介素-1β、白細胞介素-18 的水平均低于對照組患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒不良反應的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。涂志蓉[4]對84 例川崎病患兒進行研究，將其分為試驗組和對照組（每組各有患兒42 例），為對照組患兒靜脈滴注小劑量的丙種球蛋白（用藥劑量為0.4 g·kg-1·d-1，共滴注2 d），為試驗組患兒靜脈滴注大劑量的丙種球蛋白（用藥劑量為1 g·kg-1·d-1，共滴注2 d），并讓兩組患兒均口服阿司匹林（用藥劑量為30 ～50 mg/d，每天分3 次口服，共用藥10 d）。研究的結果顯示，試驗組患兒治療的有效率高于對照組患兒，治療后其主要癥狀消失的時間和住院的時間均短于對照組患兒，其冠狀動脈病變的發(fā)生率低于對照組患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由以上研究可知，與用小劑量的丙種球蛋白治療小兒川崎病相比，用大劑量的丙種球蛋白治療此病的效果更好?？渍家坏萚5]根據(jù)丙種球蛋白應用時間的不同將61 例川崎病患兒分為觀察組（n=31）和對照組（n=30），在觀察組患兒發(fā)病后的5 ～7 d 內(nèi)為其應用丙種球蛋白，在對照組患兒發(fā)病后的8 ～10 d 內(nèi)為其應用丙種球蛋白，兩組患兒丙種球蛋白的用法用量相同。研究的結果顯示，兩組患兒退熱的時間及癥狀消退的時間相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患兒中對丙種球蛋白有反應的患兒多于對照組患兒，但兩組患兒對丙種球蛋白的反應性相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患兒冠狀動脈擴張的發(fā)生率低于對照組患兒，其冠狀動脈損傷的總發(fā)生率低于對照組患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，為川崎病患兒早期應用丙種球蛋白進行治療的效果較好，有利于降低其冠狀動脈病變的發(fā)生率。

丙種球蛋白無反應型川崎病是指應用丙種球蛋白36 h后患兒發(fā)熱不退（體溫≥38℃），或應用此藥后其發(fā)熱暫時消退，但在2 ～7 d 后再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀并伴有至少1 項川崎病主要臨床表現(xiàn)的一類川崎病。顏依莉等[6]將37 例丙種球蛋白無反應型川崎病患兒分為CAL 組和nCAL 組，檢測兩組患兒血漿降鈣素原、D- 二聚體的水平，分析血漿降鈣素原、D- 二聚體的水平與丙種球蛋白無反應型川崎病之間的相關性。研究的結果顯示，血漿降鈣素原、D- 二聚體水平的升高是導致丙種球蛋白無反應型川崎病發(fā)生的危險因素。針對丙種球蛋白無反應型川崎病，臨床上的治療方法是：為患兒追加一次丙種球蛋白（用量為2 g/kg），但注意此藥的總用藥量不可超過4 g/kg；采用糖皮質激素序貫療法進行治療，常用的糖皮質激素為甲基潑尼松龍、潑尼松等。史小亮等[7]將50 例丙種球蛋白無反應型川崎病患兒隨機分為對照組和觀察組（每組各有患兒25 例），為對照組患兒采用丙種球蛋白+甲潑尼龍（口服）+阿司匹林進行治療，為觀察組患兒采用丙種球蛋白+ 甲潑尼龍序貫療法（先靜脈滴注后口服）+阿司匹林進行治療。研究的結果顯示，觀察組患兒的白細胞計數(shù)和血清C 反應蛋白的水平均低于對照組患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒發(fā)熱持續(xù)的時間和住院的時間均短于對照組患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。由此可見，采用丙種球蛋白+ 甲潑尼龍序貫療法+ 阿司匹林治療丙種球蛋白無反應型川崎病可取得較為理想的療效。

3 討論

川崎病在臨床兒科較為常見。1967 年日本的川崎富作醫(yī)師首次報道了此病，故將其命名為川崎病。近年來，我國和世界上許多國家都對川崎病進行了流行病學調查，并對其病因和發(fā)病機制進行分析[8]。但目前臨床上尚未徹底闡明川崎病的病因，一般認為此病的發(fā)生可能與感染因素、免疫因素、遺傳因素等有關。由于此病患兒使用丙種球蛋白進行治療的效果較好，故臨床上推測此病是一種傳染性免疫疾病[9]。近年來逐漸出現(xiàn)一些有關細菌毒素和免疫因素介導川崎病發(fā)生的報道[10]。此病患兒可出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、頸淋巴結腫大、口腔黏膜彌漫性充血等臨床表現(xiàn)。絕大多數(shù)川崎病患兒的預后較好，其病程可持續(xù)6 ～8 周，少數(shù)患兒可出現(xiàn)心血管并發(fā)癥（如冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤等）[11-12]。冠狀動脈受損是導致川崎病患兒死亡的主要原因，也是導致此病患兒成年后出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[13-15]。丙種球蛋白是臨床上治療川崎病的主要藥物之一。臨床實踐證實，與用小劑量的丙種球蛋白治療川崎病相比，用大劑量的丙種球蛋白治療此病的效果更好。對于丙種球蛋白無反應型川崎病患兒，可再為其追加一次丙種球蛋白（注意此藥的總用藥量不可超過4 g/kg），或采用糖皮質激素序貫療法對其進行治療。