周嬋 羅娟 繆應雷

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性炎癥，病因不明、慢性炎癥、反復發(fā)作為其主要疾病特點，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)兩種主要疾病類型，其總發(fā)病率在全球工業(yè)化國家和發(fā)展中國家中均有增加[1]。值得注意的是，IBD的腸外并發(fā)癥是導致患者病情反復發(fā)作和死亡率高的重要原因之一。近年來，靜脈血栓栓塞(VTE)作為IBD的腸外并發(fā)癥，已受到越來越多學者的關注，其通常發(fā)生在IBD疾病活動爆發(fā)期間。2014年加拿大胃腸病學會指出，IBD患者發(fā)生VTE的機率大約是正常人群的3倍,尤其是在住院、活動性疾病和圍手術期間，其絕對風險非常高[2]。因此在疾病早期，盡量避免靜脈血栓發(fā)生的高危因素、及時診斷并快速干預，在改善IBD患者預后及降低病死率方面具有十分重要的意義。我們現(xiàn)探討IBD和靜脈血栓形成之間的關系及高危因素，同時總結其治療方面的研究進展。

一、IBD合并靜脈血栓的危險因素

與IBD相關的VTE具有發(fā)病年齡更小、復發(fā)更頻繁等特點，似乎主要由后天因素引起[3-4]。靜脈血栓形成主要受到血管內皮損傷、血液流動緩慢停滯等多種因素共同影響。靜脈血栓形成在許多其他炎癥性疾病中均可觀察到，炎癥和血液高凝狀態(tài)之間相輔相成形成惡性循環(huán)，嚴重影響IBD的疾病進展和治療效果[5]。IBD合并靜脈血栓形成與促凝系統(tǒng)的異常激活密切相關，包括啟動凝血系統(tǒng)、下調天然抗凝機制、損傷纖維蛋白溶解、增加血小板計數(shù)及內皮細胞功能紊亂等[6-7]。有關數(shù)據(jù)表明，IBD的血液高凝狀態(tài)并不是由一種特殊的機制導致，而是由一個十分龐大的系統(tǒng)互相作用而導致[8]。

1.常見危險因素

最近有文獻表明，血栓形成是IBD的一種嚴重的、甚至致命的腸外表現(xiàn)，其潛在的病因機制復雜。常見的危險因素包括由于長時間不活動而導致的血流減少、血流緩慢(尤其是在老年人群中),或因疾病而長期住院、妊娠和長途旅行(如飛機旅行)中活動受限[9]。Wallaert等[10]的回顧性研究顯示,貧血、類固醇激素使用、麻醉時間、急診手術、營養(yǎng)不良等均為IBD患者術后發(fā)生靜脈血栓的高危因素,此外，吸煙、感染、靜脈血栓既往史、長期臥床、口服避孕藥物、置入中央導管、激素治療、脫水、高同型半胱氨酸血癥、維生素缺乏和其他伴隨性疾病均有增加IBD合并VTE的風險[11]。但這些常見危險因素導致IBD發(fā)生靜脈血栓的具體機制尚不清楚，有待進一步研究。

2.特殊危險因素

(1)年齡：有研究發(fā)現(xiàn)，年齡>10歲的IBD患者的血栓發(fā)生風險增加20%；雖然年齡<20歲的IBD患者年VTE發(fā)生率比年齡≥60歲患者低85%，但與一般人群相比較，年輕IBD患者的相對危險度比老年IBD患者高4倍[12]。另一項研究則認為，年輕IBD患者中每年靜脈栓塞事件的發(fā)生率明顯低于年老IBD患者(8.9/10 000人年比54.6/10 000人年)[13]。年齡對靜脈血栓發(fā)生所起的作用是多方面的,隨著年齡增長,靜脈血栓的易患高危因素也會隨之增加。老年人血液中凝血因子的活性較高,同時小腿肌肉泵的作用減弱使血液在比目魚肌靜脈叢和靜脈瓣袋內停滯較嚴重,因此靜脈血栓的發(fā)病率比年輕人高。

(2)遺傳因素：遺傳因素也可能在IBD患者合并靜脈血栓的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。血栓是一種發(fā)病機制非常復雜的疾病，被認為是多種基因變異、與生活方式或其他環(huán)境因素相互作用導致的疾病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)較為常見的影響血栓形成風險的遺傳變異包括凝血因子V Leiden(FVL)、凝血因子Ⅱ(凝血酶原，G20210A)、亞甲基四氫葉酸還原酶基因(MTHFR,6777T)、纖溶酶原激活劑抑制劑1型(PAI-1)基因和凝血因子(val34leu)突變[14]。FVL突變是V因子Arg506Gln突變的簡稱，常在白種人(2%～8%)中出現(xiàn)，在亞洲、非洲和美洲印第安人中相對少見[1]。這種FVL突變的凝血因子V對活化蛋白C(APC)的破壞(失活)具有抗性。雖然在目前的IBD患者日常管理中不建議常規(guī)篩查這些遺傳異常凝血因子，但對于有血栓病史或靜脈血栓家族史的IBD患者來說，篩查這些遺傳性異常凝血因子是有必要的[14]。

(3)疾病狀態(tài)：Grainge等[15]研究表明，中、重度活動期IBD患者發(fā)生靜脈血栓的風險比普通人群升高8.4倍，慢性活動期患者較普通人群升高6.5倍，緩解期患者較普通人群升高2.1倍。由此可見，疾病是否活動與血栓的發(fā)生顯著相關，疾病活動期形成血栓的風險遠高于緩解期。IBD患者本身的炎癥也可能激活機體血栓前急性期反應物質脂蛋白、纖維蛋白原等釋放，同時伴有抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等抗血栓因子減少[16]。因此，中、重度疾病活動是IBD患者合并VT的重要高危因素，其機制可能與IBD疾病爆發(fā)時患者體內的D-二聚體、血小板與C反應蛋白(CRP)水平升高有關，這些都屬于IBD合并靜脈血栓的高危因素[17]。多項研究表明，D-二聚體和PLT升高可作為IBD疾病活動的標志[18-19]。此外，IBD患者病情活動時炎性細胞如中性粒細胞升高，也在IBD合并靜脈血栓中起重要作用。中性粒細胞可通過釋放中性粒細胞胞外阻滯(NETs)導致病理性靜脈和動脈血栓形成或“免疫血栓形成”。在病理性情況下(如膿毒癥和惡性腫瘤)，中性粒細胞釋放是血栓形成的關鍵因素[20]。此外，即使在IBD緩解期，不同黏附糖蛋白配體均參與血小板內皮細胞粘附，這些分子的相互作用使血小板移動，并粘附于內皮細胞，從而增加了血栓發(fā)生的風險[21]。

(4)住院:對于住院的IBD患者，無論疾病是否處于活動期，與健康人群相比，靜脈血栓栓塞的發(fā)生率均更高[22]。來自英國的一項研究表明，處于疾病活動期IBD患者住院期間的靜脈血栓患病率為37.5/1 000人年，非住院期間患病率僅為6.4/1 000人年[15]。Scoville等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，住院IBD患者的VTE發(fā)生率遠高于門診患者，且門診發(fā)生VTE的IBD患者多有近期入院史、手術或處于疾病活動期等血栓發(fā)生的高危因素。住院可以從側面反映疾病處于活動狀態(tài)，但住院自身也是發(fā)生靜脈血栓的高危因素。因此，對于IBD患者在住院期間要及時注意靜脈血栓的發(fā)生，隨時關注患者的疾病變化。疾病活動性評估必須將臨床、實驗室、內鏡和組織學標準等所有可用參數(shù)結合起來進行綜合評估，及時發(fā)現(xiàn)異常，盡早做出有效的預防及治療措施，讓疾病達到深度緩解應為理想的治療終點[14]。

此外，IBD合并靜脈血栓可導致患者死亡率上升、住院次數(shù)增加、住院費用增加，均在一定程度上增加了患者及家屬的心理及經(jīng)濟負擔。預防性抗血栓治療可顯著減少血栓發(fā)生從而減少因血栓帶來的不良結局。

二、IBD合并靜脈血栓的治療進展

IBD患者發(fā)生靜脈血栓的治療及預防是IBD治療過程是否有效的關鍵環(huán)節(jié)。我國指南提出預防性抗凝治療主要包括藥物抗凝和機械預防[24]。

1.藥物抗凝治療及治療療程

可用于抗凝治療的肝素主要包括低分子肝素、戊聚糖肝素和(或)磺達肝癸鈉，不建議抗血小板聚集藥物如阿司匹林、氯吡格雷代替上述抗血栓藥物[25]。低分子肝素的抗凝機制主要是通過抑制凝血活性因子Xa(FXa)來實現(xiàn)，它能和抗凝血酶Ⅲ結合，致使抗凝血酶Ⅲ的結構發(fā)生改變，因而加速對FXa的抑制作用，產生強大的抗凝作用[26]。2018年《中國住院炎癥性腸病患者靜脈血栓栓塞防治的專家共識意見》指出，對重度疾病活動期住院IBD患者，尤其是同時合并有靜脈血栓發(fā)生的高危因素者，醫(yī)護人員與患者及患者家屬充分溝通后，應建議應用預防性抗血栓治療[24]。住院期間的絕大多數(shù)患者應積極使用肝素預防血栓栓塞發(fā)生[27]。此外，對于急性重度UC患者、接受腹腔、盆腔手術IBD患者住院期間(參考Caprini評分)、計劃剖宮產的妊娠IBD患者、特殊高危人群(處于IBD緩解期：40歲以上、因急性爆發(fā)疾病住院且臥床時間≥3天，伴隨有其他靜脈血栓高風險因素者)，在排除禁忌證、充分綜合考慮前提下，也建議實施預防性抗血栓治療。

VTE藥物抗凝治療的時間長短取決于VTE復發(fā)的危險性與抗凝治療誘發(fā)出血危險性之間的平衡[25]。2014年《加拿大炎癥性腸病(IBD)與靜脈血栓防治共識意見》[2]指出:(1)臨床緩解期間發(fā)生VTE且無其他誘發(fā)因素的IBD患者應接受終生抗凝治療；(2)在臨床緩解期間發(fā)生VTE，且有一種或多種誘發(fā)因素者，抗凝治療應持續(xù)至誘發(fā)因素消除后1個月，最少3個月；(3)對于中度活動IBD患者發(fā)生VTE建議抗凝治療，直到緩解3個月為止。患者在接受肝素治療后，血液中的血小板數(shù)量會明顯降低，致使一些自發(fā)性出血，因此醫(yī)護人員應密切關注，及時處理其不良反應。

2.機械抗凝治療

2020年《靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識》指出，機械抗凝預防是靜脈血栓預防治療中不可或缺的方法之一，是藥物抗凝預防治療的關鍵補充和特殊情況下的替代手段[28]。機械抗凝包括逐級加壓襪(GCS)、間歇充氣加壓裝置(IPS)、足底加壓泵(VFPs);間歇式氣動壓縮裝置通過對下肢施加一定的外部壓力，在減少瘀血的同時增加動靜脈血流量，通過抑制組織纖溶酶原激活物抑制劑-1，外部壓力也導致內皮細胞分泌組織纖溶酶原激活物(tPA)，從而增加纖溶活性；對于GCS的療效，其機制可能包括減少靜脈停滯、增加組織因子通路抑制劑的水平，以及由此產生的因子Xa相關的凝血抑制[29]。這些機械抗凝方法均可通過使血管收縮，有規(guī)律地擴張和收縮使深靜脈血液排空、增加深靜脈血容量，起到預防VTE的作用。與抗凝藥物比較，機械抗凝預防出血的風險較低，實施過程簡單，患者比較容易接受。如果患者有藥物抗凝預防禁忌，機械預防是其重要的替代選擇。對于低風險的患者，機械預防也能夠明顯減少靜脈血栓的發(fā)生。同時要注意，在決定使用機械預防前，應排除機械預防的禁忌證，包括：(1)充血性心力衰竭、肺水腫；(2)IPC和GCS不適用于下肢局部情況異常，如皮炎、感染、壞疽、近期接受皮膚移植手術等；(3)新發(fā)的深靜脈血栓、血栓性靜脈炎；(4)下肢血管嚴重動脈硬化或其他缺血性血管病、下肢嚴重畸形等；(5)對嚴重下肢水腫患者慎用，應查明病因后權衡利弊應用。

3.生活方式干預

對患者積極進行疾病教育與大力宣傳，讓患者充分了解到合并靜脈血栓的嚴重性，形成健康生活習慣，如戒煙、適當運動等。長期使疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)，誘導疾病永久性緩解，應是預防血栓形成的關鍵途徑；同時教育患者應避免使用口服避孕藥物和激素替代療法[1]。

三、總結與展望

由此可見，IBD與靜脈血栓密切相關，兩者互相促進形成惡性循環(huán)，并且有很多高危因素影響這一疾病過程，所以應盡可能避免或消除高危因素，及時采用預防性抗凝治療對提高IBD患者的預后及緩解疾病進程具有重大臨床意義。對于有靜脈血栓家族遺傳風險和有血栓既往史的患者，建議進行基因篩查。醫(yī)護人員應及時識別并判斷患者的疾病情況，積極采取預防及治療措施。但IBD患者發(fā)生靜脈血栓的病因學機制十分復雜，尚未闡明，需要進一步研究探討。目前針對IBD合并靜脈血栓的藥物抗凝治療主要局限于低分子肝素，更多針對這方面的藥物尚需更深入研究發(fā)現(xiàn)。