劉貝貝,曹文慧,吳艷艷,張鑫淼,鄺笑笑,康婷婷,鞠 琦,韋東瑤,祝傳禛,楊印東

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

β-淀粉樣蛋白( β-amyloid protein，Aβ) 是跨膜糖蛋白β-淀粉樣前體蛋白(β-Amyloid precurrsor protein,β-APP)水解的不可溶的、具有毒性的片段[1-2]。體內(nèi)Aβ的生成和清除在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)下基本保持相對(duì)平衡，但當(dāng)這種動(dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，Aβ會(huì)在體內(nèi)累積，從而引發(fā)一系列神經(jīng)毒性作用[3]。目前研究證實(shí)在腦血管病患者的血清中Aβ也發(fā)生了異常變化，考慮其可能參與到腦血管疾病的相關(guān)病理機(jī)制中。

1 Aβ的來源及清除途徑

Aβ是β-APP水解形成的一條氨基酸多肽鏈，最常見的是Aβ40、Aβ42兩種形式[4]。β-APP水解包括非淀粉樣途徑(α途徑)和淀粉樣途徑(β途徑)，在β途徑中，β-APP會(huì)生成不可溶的、具有毒性的片段即Aβ[5]。Aβ可由機(jī)體的多種細(xì)胞產(chǎn)生并分泌到細(xì)胞外，在血液、腦脊液與腦間質(zhì)液之間循環(huán)，在低氧等病理狀態(tài)下，Aβ單體生成增加，在體內(nèi)可自發(fā)聚集，形成的寡聚體或多聚體可增強(qiáng)神經(jīng)元的毒性作用[6]。

腦內(nèi)對(duì)于Aβ的清除機(jī)制主要包括Aβ降解酶降解、細(xì)胞吞噬和血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)轉(zhuǎn)運(yùn)出腦三種途徑，其中BBB對(duì)Aβ在腦內(nèi)的積累發(fā)揮著關(guān)鍵作用。正常生理環(huán)境下，BBB在Aβ在血液和腦組織的分布中扮演了重要的角色。有研究指出BBB內(nèi)外側(cè)存在LRP-1、P-gp、RAGE等多種受體或載體，它們分別介導(dǎo)Aβ在腦間質(zhì)液和血液之間轉(zhuǎn)運(yùn)通路[7]。

2 Aβ的神經(jīng)毒性作用

2.1氧化應(yīng)激 Whitehead[8]等人指出Aβ可以與補(bǔ)體、星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α，IL-1、IL-6，一氧化氮(NO)的釋放引起炎癥反應(yīng)。大腦是一個(gè)含脂量高、細(xì)胞氧代謝能力強(qiáng)，但抗氧化能力弱的組織，故而容易受到氧化應(yīng)激的影響。Kontush[9]等人在研究中表明Aβ的前15個(gè)氨基酸中包含一些金屬結(jié)合位點(diǎn)，Aβ可通過一系列還原結(jié)合反應(yīng)形成羥自由基，同時(shí)從鄰近的脂類或蛋白中提取質(zhì)子，生成脂質(zhì)過氧化物和碳基化合物，而被氧化的脂質(zhì)進(jìn)一步攻擊正常細(xì)胞膜，產(chǎn)生更多的自由基，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致大量神經(jīng)元缺失并損害腦功能[10-11]。

2.2細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是指機(jī)體細(xì)胞的一種程序性死亡，但若細(xì)胞凋亡數(shù)量增加，也會(huì)引起相關(guān)疾病的發(fā)生，如心肌細(xì)胞的缺血-再灌注損傷、神經(jīng)變性疾病。Terry[12]曾指出Aβ具有神經(jīng)毒性作用，可通過清道夫受體、晚期葡萄糖終末產(chǎn)物受體的作用，參與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的過程。在Loetscher[13]及Gervais[14]等人在研究中發(fā)現(xiàn)，在急性、興奮性、毒性或缺血性腦損傷后，Caspase-3(一種典型的促凋亡執(zhí)行蛋白酶)可通過作用于體內(nèi)海馬神經(jīng)元中β-APP胞質(zhì)尾部的位點(diǎn)，使β-APP發(fā)生裂解生成具有神經(jīng)毒性的Aβ，Aβ成為細(xì)胞凋亡的一種信號(hào)，其大量聚集可加速細(xì)胞的凋亡。

2.3血管功能障礙 Aβ可以通過對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)及血管壁細(xì)胞的調(diào)控，參與血管的收縮功能，導(dǎo)致腦血流量減少、灌注不足和缺血。薛壽儒[15]等人通過小鼠活體實(shí)驗(yàn)表明Aβ可以通過內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的長短期作用收縮外周微血管，當(dāng)Aβ濃度升高后，會(huì)導(dǎo)致去甲腎上腺素或其他內(nèi)源性收縮活性物質(zhì)收縮血管作用增強(qiáng)，以及減少乙酰膽堿等血管舒張劑的釋放，從而增加大腦對(duì)缺血性損傷的敏感性，導(dǎo)致神經(jīng)元缺血死亡[16-17]。此外，Aβ還參與薄壁組織以及血管中的淀粉樣蛋白沉積，進(jìn)一步導(dǎo)致血管腔狹窄，影響血液流動(dòng)[18]。

3 Aβ與腦血管疾病的關(guān)系

3.1Aβ與腦淀粉樣血管病的相互作用 腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)的特征是Aβ在腦膜和皮層血管中的沉積，Aβ在血管中沉積會(huì)損害血管壁，導(dǎo)致BBB的泄漏，血管阻塞或破裂，并導(dǎo)致出血和腦血流量減少，從而對(duì)血管完整性和認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響[19]。有研究表明在80%以上的阿爾茲海默癥患者中可以觀察到Aβ在腦血管壁中的沉積[20]，是臨床上老年人反復(fù)多發(fā)腦葉出血性卒中[21]、缺血性卒中以及卒中后認(rèn)知障礙[18]的主要原因。同時(shí)血清中Aβ的高水平與急性腦出血患者的不良功能預(yù)后明顯有關(guān)[22]。并有研究表明，腦脊液中的Aβ可以作為CAA病理學(xué)的臨床前生物標(biāo)志物[23]。

3.2Aβ與腦卒中的相互作用 Aβ是對(duì)血管收縮具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，血管收縮使腦血流減少，進(jìn)一步導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，而腦組織低氧狀態(tài)的同時(shí)又促進(jìn)了Aβ形成。但在缺血性腦血管病的不同時(shí)期，患者血清中Aβ的含量卻又出現(xiàn)不同的變化。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腦梗死患者的急性期，血清中的Aβ異常升高，且與患者的90天功能預(yù)后、NIHSS評(píng)分和梗死體積具有相關(guān)性，可能參與缺血后的損傷機(jī)制[24]。但又有實(shí)驗(yàn)證實(shí)在腦組織缺血后的7天，血清中Aβ的含量卻出現(xiàn)顯著下降，對(duì)于腦缺血后不同時(shí)期Aβ水平的波動(dòng)可能和神經(jīng)炎性細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的變化有關(guān)[25]。

3.3Aβ與腦小血管病的相互作用 腦小血管疾病(Cerebral small vessel disease，CSVD)在神經(jīng)影像學(xué)中經(jīng)常表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死和微出血，并且被認(rèn)為是癡呆發(fā)展的最重要血管促成因素。有研究表明，血清Aβ的水平可用作為其早期生物標(biāo)志物，Aβ的病理學(xué)與CSVD的發(fā)展和進(jìn)展關(guān)系密切[26]。有幾種機(jī)制可能解釋血清Aβ水平與CSVD之間的關(guān)聯(lián)。首先，血清Aβ可能增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性血管收縮，導(dǎo)致腦組織灌注不足，繼而可能導(dǎo)致腦白質(zhì)高信號(hào)和腔隙性腦梗死[27]。其次，腦組織血流灌注不足又會(huì)促進(jìn)Aβ的過度產(chǎn)生并分泌到循環(huán)中[28]。第三，Aβ的相對(duì)過量產(chǎn)生可能會(huì)導(dǎo)致Aβ在小動(dòng)脈介質(zhì)中的積累增加，從而削弱血管壁作用并導(dǎo)致微出血的發(fā)生[29]。第四，CSVD可能因?yàn)檠苤車宄适軗p而影響血漿淀粉樣蛋白水平，從而導(dǎo)致血管淀粉樣蛋白沉積和血清Aβ水平的升高[30]。

4 展望

在腦血管疾病中，無論大血管病變或是小血管病變，亦或是出血性或缺血性病變，均會(huì)出現(xiàn)Aβ水平的改變，這表明Aβ在腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。在過去很長一段時(shí)間中，PET Aβ成像和高強(qiáng)度磁共振成像用于早期Aβ沉積的檢測，同時(shí)較多研究試圖通過不同通路或途徑干預(yù)Aβ的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、沉積與清除。

有研究表明應(yīng)用程序二聚體調(diào)制器，可能是減少Aβ產(chǎn)生的可行方法[31]。也有人提出在CAA中Aβ的沉積來自腦脊液，因此可以在腦脊液層面進(jìn)行Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的操縱[32]。而在Aβ沉積方面，Saito等[33]通過對(duì)Taxifolin處理過的CAA模型小鼠中Aβ的溶解度和寡聚化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Taxifolin可以抑制Aβ低聚物的形成。同時(shí)Austin[34]在內(nèi)皮NO部分損失的臨床模型中發(fā)現(xiàn)Aβ40在微血管組織內(nèi)更易形成積累，那么腦血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中NO信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有望在預(yù)防和治療CAA中提供新的治療方法。

另有研究表明可通過乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以及相關(guān)免疫調(diào)節(jié)通路阻斷Aβ的積累，從而減少淀粉樣沉淀[35]。目前已有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2a期臨床試驗(yàn)指出，對(duì)老年癡呆患者進(jìn)行Aβ的免疫接種，可能具有長期的功能益處[36]。Sutphen等[37]曾通過對(duì)志愿者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測和腰椎穿刺，發(fā)現(xiàn)慢波睡眠活動(dòng)的時(shí)長與腦脊液中Aβ含量呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)Ju等[38]也研究發(fā)現(xiàn)慢波活動(dòng)中斷會(huì)急劇增加Aβ的水平。可見慢波睡眠活動(dòng)時(shí)間的延長對(duì)于Aβ的清除可能扮演非常重要的角色。

那么是否可以通過相關(guān)通路的干預(yù)、改變慢波睡眠時(shí)長、免疫接種或者其他方式影響Aβ的循環(huán)，從而在臨床工作中帶來福音，還有待進(jìn)一步的研究，但這可能為腦血管疾病的預(yù)防、臨床治療、預(yù)后等方面提供新的思路。