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      規(guī)范、統(tǒng)一先天性巨結(jié)腸分型的建議

      2021-12-03 09:48:58唐維兵
      臨床小兒外科雜志 2021年3期
      關(guān)鍵詞:長(zhǎng)段神經(jīng)節(jié)表型

      謝 華 唐維兵

      先天性巨結(jié)腸(Hirschsprung disease,HSCR)的病理特征是消化道遠(yuǎn)端神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如。 腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴干細(xì)胞,后者在胚胎期消化道遷移和增殖,形成腸神經(jīng)系統(tǒng)。 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可能包括兩部分來(lái)源:第一部分是迷走神經(jīng)來(lái)源的神經(jīng)嵴干細(xì)胞,呈頭尾方向遷移,此過(guò)程在小鼠胚胎期15天或在人胚胎期7 周內(nèi)完成;第二部分是骶神經(jīng)來(lái)源的神經(jīng)嵴干細(xì)胞,在小鼠胚胎中遷移較晚,形成中腸遠(yuǎn)端和尾腸的一部分神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì),目前骶神經(jīng)嵴干細(xì)胞是否參與人腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不明確[1,2]。 由于缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的腸管處于痙攣狀態(tài),腸內(nèi)容物不能排出而長(zhǎng)期滯存于病變腸管近端,導(dǎo)致近端腸管擴(kuò)張肥厚,因而先天性巨結(jié)腸患者的腸管形態(tài)表現(xiàn)為:遠(yuǎn)端的狹窄段、類似漏斗形的移行段及近端的擴(kuò)張段。 經(jīng)典的HSCR 發(fā)病機(jī)制認(rèn)為,原始神經(jīng)嵴干細(xì)胞從頭端向尾端遷移過(guò)程中停止于消化道某一部位,該部位以下的腸道將缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,這就決定了HSCR 存在不同嚴(yán)重程度、不同病變長(zhǎng)度的病理狀態(tài),需要通過(guò)分型來(lái)進(jìn)行精準(zhǔn)分類管理。

      一、HSCR 國(guó)際分型

      1888 年,Hirschsprung 首次描述了HSCR 的解剖和臨床特征。 但當(dāng)時(shí)對(duì)于HSCR 的治療仍無(wú)有效方法,甚至一度認(rèn)為切除異常擴(kuò)張肥厚的擴(kuò)張段是根治方法。 1948 年,Swenson 和Bill 開始采用直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù)(rectosigmoidectomy),即Swenson術(shù)治療HSCR[3]。 1951 年Bodian[4]在Lancet 上發(fā)表了采用Swenson 術(shù)治療HSCR 的效果,同時(shí)系統(tǒng)描述了HSCR 臨床表現(xiàn)及治療效果的差異,并首次提出long-segment 和short-segment 的概念。 幾乎在同一時(shí)期,Zuelzer 等[5]描述了累及小腸的無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥病例。 此后,國(guó)際上逐漸將HSCR 分為四型:經(jīng)典型(classic HSCR) 或短段型(short segment HSCR,S-HSCR)、長(zhǎng)段型(long segment HSCR,LHSCR)、全結(jié)腸型(total colonic aganglionosis,TCA)和全腸型(total colonic and small-colon aganglionosis,TCSA)。 短段型是指無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段長(zhǎng)度不超過(guò)乙狀結(jié)腸近端;長(zhǎng)段型是指無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段超過(guò)乙狀結(jié)腸近端,達(dá)到脾區(qū)或者橫結(jié)腸;全結(jié)腸型TCA 是指無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段累及整個(gè)結(jié)腸及距回盲部50 cm以內(nèi)的回腸;TCSA 是指整個(gè)結(jié)腸和廣泛的小腸(距回盲部>50 cm)受累。

      二、國(guó)內(nèi)對(duì)于HSCR 分型的認(rèn)識(shí)

      與國(guó)際分型不同,目前國(guó)內(nèi)將HSCR 分為五個(gè)亞型: ①短段型:指狹窄段位于直腸中遠(yuǎn)段; ②常見型:又稱普通型,指狹窄段位于肛門至直腸近端或直腸乙狀結(jié)腸交界處,甚至達(dá)乙狀結(jié)腸遠(yuǎn)端; ③長(zhǎng)段型:指狹窄段自肛門延伸至降結(jié)腸甚至橫結(jié)腸; ④全結(jié)腸型:指狹窄段波及升結(jié)腸及距回盲部30 cm 以內(nèi)的回腸; ⑤全腸型:指狹窄段波及全部結(jié)腸及距回盲部30 cm 以上小腸,甚至累及十二指腸[6]。 此外,多本小兒外科學(xué)教材里還提到超短段型巨結(jié)腸這一亞型,即狹窄段局限于直腸末端(即內(nèi)括約肌部分)。 由此可見,國(guó)內(nèi)分型更為細(xì)致,但也較為復(fù)雜。 國(guó)內(nèi)分型是我國(guó)小兒外科先驅(qū)們基于國(guó)內(nèi)實(shí)際情況進(jìn)行的改進(jìn),對(duì)我國(guó)先天性巨結(jié)腸的發(fā)展起到了重要作用。 更為細(xì)致化的分型為臨床治療方式提供了更多選擇,如短段型,我國(guó)細(xì)分為超短段型、短段型,前者可嘗試保守治療,后者可經(jīng)肛門行直腸后壁肌層切除術(shù)。 在國(guó)內(nèi)專家學(xué)者幾十年的努力下,目前先天性巨結(jié)腸的診斷方法已與國(guó)際接軌,臨床治療效果也已接近或達(dá)到國(guó)際水平,在病因?qū)W研究和治療方法的探索上亦日益增多。 因此,在先天性巨結(jié)腸研究趨于國(guó)際化的今天,建議將HSCR 分型與國(guó)際統(tǒng)一。

      三、國(guó)內(nèi)外分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的弊端

      (一)給年輕醫(yī)生學(xué)習(xí)或國(guó)際交流帶來(lái)不便

      將國(guó)內(nèi)外兩種分型方式對(duì)比來(lái)看,主要區(qū)別為: ①國(guó)際分型中的S-HSCR(也稱classic HSCR),在國(guó)內(nèi)被細(xì)分為超短段型、短段型和常見型,同時(shí)還存在乙狀結(jié)腸中段和近段的歸類問(wèn)題; ②關(guān)于長(zhǎng)段型巨結(jié)腸的定義:國(guó)際分型認(rèn)為病變累及部位超過(guò)乙狀結(jié)腸降結(jié)腸交界部即為長(zhǎng)段型(L-HSCR),而國(guó)內(nèi)分型中的長(zhǎng)段型定義模糊,如病變累及乙狀結(jié)腸中部及近段的所屬分型不明確。 2018 年,有學(xué)者對(duì)我國(guó)大陸地區(qū)先天性巨結(jié)腸的診療情況進(jìn)行調(diào)查,76.9%的受訪者認(rèn)為長(zhǎng)段型巨結(jié)腸定義為無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段超過(guò)乙狀結(jié)腸降結(jié)腸交界部,可見國(guó)內(nèi)對(duì)于長(zhǎng)段型巨結(jié)腸定義存在爭(zhēng)議[7]; ③對(duì)全結(jié)腸型和全腸型HSCR 的界定點(diǎn),國(guó)內(nèi)通常為距離回盲瓣30 cm 處的回腸,而國(guó)際上的判定標(biāo)準(zhǔn)是距離回盲瓣50 cm 處的回腸。 因此,國(guó)內(nèi)對(duì)HSCR 的分型與國(guó)際上的標(biāo)準(zhǔn)存在較多不同,個(gè)別分型的定義也不清晰,在進(jìn)行國(guó)際交流時(shí)還要進(jìn)行分型轉(zhuǎn)換,非常不方便。

      (二)不利于研究的開展

      無(wú)論是進(jìn)行HSCR 的基礎(chǔ)研究還是臨床研究,都可能遇到國(guó)內(nèi)外分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況,這將導(dǎo)致研究結(jié)果存在爭(zhēng)議,得不到國(guó)際認(rèn)可。 在基礎(chǔ)病因?qū)W研究上,遺傳學(xué)是主流研究方向。 目前遺傳學(xué)研究認(rèn)為,HSCR 屬于寡基因病,表型和遺傳模式是多個(gè)基因相互作用的結(jié)果。 不同基因的缺陷對(duì)于腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響效應(yīng)不同,這是HSCR 呈現(xiàn)出表型多樣性的原因之一。 同理,不同的表型涉及基因缺陷可能不一樣。 最新研究顯示,對(duì)S-HSCR型進(jìn)行全基因組測(cè)序時(shí),發(fā)現(xiàn)BACE2 基因變異背景下,HSCR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加,而對(duì)L-HSCR 型進(jìn)行全基因組測(cè)序,發(fā)現(xiàn)罕見變異富集在細(xì)胞外基質(zhì)-受體(ECM-受體)通路[8,9]。 對(duì)HSCR 患者的分型和遺傳特征進(jìn)行分析,可能有助于尋找遺傳背景中的共享分子,這些分子在將來(lái)可能用作治療的藥物靶標(biāo),為手術(shù)治療提供替代方案。 如果沒有一個(gè)統(tǒng)一的分型,那么將無(wú)法研究表型與基因之間的聯(lián)系,更無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行亞型的基因?qū)W診斷和治療。 同時(shí)由于國(guó)內(nèi)與國(guó)外對(duì)同一類型HSCR 的理解不同,容易造成研究結(jié)果的偏差或?qū)Y(jié)果的使用不當(dāng),導(dǎo)致后續(xù)研究的困擾。

      在臨床研究方面,有多篇文獻(xiàn)分析了不同表型HSCR 采用單純經(jīng)肛門手術(shù)或腹腔鏡輔助手術(shù)在近期、遠(yuǎn)期并發(fā)癥上的差異。 部分研究結(jié)果顯示兩者間沒有差異,也有研究顯示單純經(jīng)肛門手術(shù)近期排便次數(shù)增多,預(yù)后較差[10-12]。 這些研究提示,針對(duì)不同表型HSCR,可采用不同的手術(shù)方式、手術(shù)路徑,這將影響HSCR 患者的預(yù)后。 因此,在進(jìn)行HSCR 臨床研究時(shí),需要一個(gè)統(tǒng)一的分型,來(lái)明確不同表型HSCR 與手術(shù)方式、治療效果、預(yù)后評(píng)估等之間的聯(lián)系。 對(duì)分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范后,可考慮進(jìn)行多中心、前瞻性的研究,以進(jìn)一步明確不同的手術(shù)方式、手術(shù)路徑治療HSCR 的效果差異,這對(duì)于同一表型HSCR 制定規(guī)范化治療方案和統(tǒng)一術(shù)后隨訪方案意義重大。

      四、統(tǒng)一先天性巨結(jié)腸分型標(biāo)準(zhǔn)的建議

      1. 基礎(chǔ)研究: HSCR 致病基因的研究最早開展于20 世紀(jì)80 年代末至90 年代初。 基于國(guó)際分型,1990 年Badne 在分析HSCR 的家族史和其遺傳類型的過(guò)程中發(fā)現(xiàn),L-HSCR 的遺傳類型與顯性等位基因相容性相關(guān),且存在不完全性外顯率[13];經(jīng)過(guò)數(shù)十年遺傳學(xué)層面的研究,已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因如RET,EDNRB,EDN3,SOX10,NRG1,NRG3,SEMA3D 等與HSCR 相關(guān)[14-18]。 將這些基因的突變進(jìn)行基于國(guó)際分型的亞組分析時(shí),發(fā)現(xiàn)基因突變率與分型相關(guān),如RET 內(nèi)含子1 上的常見突變- rs2435357 在男性S-HSCR 中效應(yīng)更大,而RET 編碼區(qū)的突變頻率則與無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸管長(zhǎng)度呈正相關(guān)[19]; RET,NRG1 和(或)SEMA3D(在白種人)中的常見變異可能與男性、散發(fā)性S-HSCR 密切相關(guān),而CDS 功能區(qū)的罕見變異可能與女性、 家族性 L-HSCR 相關(guān)[20,21]。 RET-CSGALNACT2-RASGEF1A 基因簇突變頻率與S-HSCR 關(guān)聯(lián)更大[22]。 HSCR 是罕見遺傳病,目前有多項(xiàng)GWAS/GES 研究探索基因變異與國(guó)際分類亞型的關(guān)系,將這些基因或通路的作用研究透徹,可能有助于將來(lái)對(duì)具有相同表型或分型的患者進(jìn)行基因?qū)W診斷和治療。

      2. 臨床表現(xiàn):HSCR 典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹脹、便秘以及新生兒期胎便排出延遲。 理論上講,無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段越長(zhǎng),癥狀出現(xiàn)越早,臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重。 但臨床實(shí)際并非如此,TCA 臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)時(shí)間有時(shí)比預(yù)期要晚得多,有的甚至延續(xù)到青春期發(fā)病,特別是早產(chǎn)兒TCA 臨床表現(xiàn)不典型,往往容易漏診[23]。 國(guó)內(nèi)分型中的超短段型巨結(jié)腸,一般臨床癥狀較輕,約半數(shù)以上在1 歲前發(fā)生便秘,一般在添加輔食后出現(xiàn)排便困難或延遲,腹部脹氣,另一半則在1 ~2 歲甚至10 歲才出現(xiàn)明顯便秘癥狀。 以前文獻(xiàn)常將內(nèi)括約肌失弛緩癥(internal sphincter achalasia,IASA)與其混淆,實(shí)際上超短段型巨結(jié)腸與其他類型的巨結(jié)腸一樣,需要行先天性巨結(jié)腸根治手術(shù),而IASA 患者予內(nèi)括約肌切除或肉毒素注射即可達(dá)到治療效果[24]。 至于國(guó)內(nèi)的短段型巨結(jié)腸和常見型巨結(jié)腸,兩者臨床表現(xiàn)及預(yù)后幾乎沒有差別,將國(guó)際上S-HSCR 細(xì)分沒有實(shí)際指導(dǎo)意義,因此可以將其合并。

      3. 手術(shù)方式:回溯HSCR 的外科手術(shù)治療歷史,60 多年前,HSCR 的外科治療主要分為三期手術(shù),即先行神經(jīng)節(jié)細(xì)胞正常的末端回腸造口術(shù),待患者8 至12 月齡或體重達(dá)到10 kg 后,再行經(jīng)肛門拖出手術(shù),最后擇期關(guān)瘺。 隨著外科技術(shù)的發(fā)展,開腹一期拖出手術(shù)(Soave、Swenson、Duhamel 術(shù)等)得以廣泛應(yīng)用。 1995 年開始,Georgeson 報(bào)道了一期腹腔鏡下Soave 手術(shù)[25]。 與開腹手術(shù)相比,腹腔鏡下巨結(jié)腸根治術(shù)的主要區(qū)別在于腹腔內(nèi)的操作步驟不同,二者會(huì)陰部手術(shù)步驟大多相似。 1998 年墨西哥小兒外科醫(yī)師L.De-la Torre-Mondragont 提出一期經(jīng)肛門拖出術(shù)[26]。 對(duì)于國(guó)際分型中的SHSCR,一期微創(chuàng)手術(shù)根治(不論單純經(jīng)肛門手術(shù)還是腹腔鏡輔助根治手術(shù))已經(jīng)成為一種常規(guī)治療手段,得到了普遍贊同和應(yīng)用。 國(guó)內(nèi)的短段型和常見型分型,與國(guó)際上的S-HSCR 在治療方案的選擇上基本相同。 L-HSCR、TCA 及TCSA 往往有比較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),部分不能耐受一期手術(shù),需行分期手術(shù)。 近年來(lái)亦有長(zhǎng)段型HSCR 采用家庭洗腸或腸鏡下輔助放置減壓管至擴(kuò)張段減壓引流以及一期根治手術(shù)的報(bào)道[27,28]。

      4. 術(shù)后管理:對(duì)于國(guó)際分型中的S-HSCR,即國(guó)內(nèi)分型中的超短段型、短段型和常見型的HSCR,患者術(shù)后恢復(fù)大多順利,術(shù)后并發(fā)癥如便秘、污糞、HAEC 發(fā)生率各不相同。 整體而言,患者的排便功能隨著年齡增長(zhǎng)能夠逐漸改善[29,30]。 因此,將國(guó)際上S-HSCR 細(xì)分在術(shù)后管理方面沒有實(shí)際指導(dǎo)意義。 而部分L-HSCR、TCA 及TCSA,因術(shù)中只保留了小部分結(jié)腸,需要更精細(xì)、更長(zhǎng)遠(yuǎn)的術(shù)后管理規(guī)劃。 患者術(shù)后胃腸功能及排便功能的恢復(fù)往往需要更長(zhǎng)時(shí)間[31]。 為了研究國(guó)內(nèi)與國(guó)外各種類型巨結(jié)腸手術(shù)的治療效果,制定規(guī)范的術(shù)后腸道管理方案,首要的工作就是將HSCR 的分型標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際接軌。

      五、總結(jié)與展望

      國(guó)際HSCR 分型簡(jiǎn)單、清晰,有利于研究的開展、圍手術(shù)期管理標(biāo)準(zhǔn)的制定和開展術(shù)后隨訪研究,因此我們建議HSCR 統(tǒng)一采用國(guó)際分型。 目前HSCR 的臨床分型主要依靠術(shù)前灌腸造影檢查,部分需結(jié)合術(shù)中快速病理檢查對(duì)移行段和擴(kuò)張段進(jìn)行識(shí)別。 采用國(guó)際分型標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行遺傳學(xué)和預(yù)后隨訪研究,將更有助于術(shù)前精準(zhǔn)診斷和精確制定治療方案。 規(guī)范分型標(biāo)準(zhǔn)后將有助于與國(guó)際分型接軌,使我國(guó)的研究成果更能得到國(guó)際認(rèn)可。

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