新分期帶來的膽囊癌手術(shù)范圍合理性的爭議

孫培偉，滕 達，鞏 鵬

(深圳大學(xué)總醫(yī)院普外科，廣東深圳 518055)

膽囊癌(gallbladder carcinoma, GBC)為膽道系統(tǒng)發(fā)病率居首位的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病隱匿、高度異型性、惡性程度高、進展快，多數(shù)患者在診斷時已為進展期，5年總體生存率約為5%～15%[2-3]。通常GBC對化療、放療均不敏感，根治性手術(shù)切除仍是GBC唯一有望治愈的療法，準確的TNM分期對手術(shù)治療方式的選擇極為重要，以便實施個體化治療。但目前不同分期GBC的最佳手術(shù)方式的選擇尚無統(tǒng)一標準，手術(shù)切除范圍也存在諸多爭議。本文將對基于新TNM癌癥分期系統(tǒng)下GBC外科手術(shù)治療的現(xiàn)狀和爭議做一探討總結(jié)。

1 美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版癌癥分期系統(tǒng)的更新內(nèi)容

AJCC第8版癌癥分期系統(tǒng)已于2018年1月1日正式啟用，該分期系統(tǒng)較第7版能更好預(yù)測GBC臨床分期與生存預(yù)后之間的關(guān)系，對規(guī)范化治療具有積極作用。其主要變化在于對原發(fā)腫瘤(T)、區(qū)域淋巴結(jié)(N)進一步細分：①強調(diào)了原發(fā)腫瘤的生長部位，T2期GBC按原發(fā)腫瘤位置的差異細分為腹腔側(cè)腫瘤(T2a期)和肝臟側(cè)腫瘤(T2b期)；②N分期采用陽性淋巴結(jié)數(shù)量進行劃分，其中1～3枚陽性淋巴結(jié)定義為N1，≥4枚陽性淋巴結(jié)定義為N2，從而取代了原先按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的劃分標準；此外，新的分期系統(tǒng)還建議術(shù)中淋巴結(jié)活檢數(shù)目應(yīng)至少達到6枚，以便更精準地進行N分期。

2 不同T分期下GBC的手術(shù)治療方式

保證足夠的陰性手術(shù)切緣，實施根治性手術(shù)切除是GBC外科治療的核心。但目前對GBC生物學(xué)行為認識仍有限，外科治療中仍有諸多爭議，主要體現(xiàn)在手術(shù)方式的選擇、肝臟切除的范圍、淋巴結(jié)清掃的程度、聯(lián)合臟器切除及血管重建的意義等。

2.1 Tis期和T1a期對于早期GBC的手術(shù)切除范圍學(xué)術(shù)界已基本上達成統(tǒng)一認識，雖然T1a期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在2%～13%[4-5]，但行淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者并未顯示出生存優(yōu)勢，且行單純膽囊切除術(shù)的患者5年生存率近100%[5-6]，因此，認為單純性膽囊切除即可達到根治性切除的要求。在實施手術(shù)時要注意精細操作，尤其注意保護膽囊組織的完整性，防止手術(shù)時標本破裂或膽汁外溢造成嚴重的不良后果[7]。此外，由于臨床癥狀不典型、術(shù)前影像學(xué)診斷較困難，造成“意外膽囊癌”患者在該分期下占有一定的比重。據(jù)此筆者建議，手術(shù)醫(yī)師在治療膽囊良性疾病時要高度警惕，注意有無GBC的高危因素，比如膽石癥、膽囊息肉、瓷化膽囊、慢性膽囊炎等，完整切除膽囊標本，必要時行術(shù)中快速冰凍病理，提高早期診斷率。

2.2 T1b期該期患者手術(shù)爭議點主要在于是否行聯(lián)合肝臟切除。有研究表明，該分期下行單純膽囊切除可滿足根治切除的要求，無需行擴大切除[8-9]。但也有學(xué)者從解剖學(xué)的角度提出了否定意見：膽囊壁在膽囊窩內(nèi)缺少漿膜層組織的保護，癌細胞就可以循靜脈回流途徑浸潤肝床，形成轉(zhuǎn)移灶。為避免腫瘤擴散，達到R0切除，建議該分期下的患者除了切除膽囊外，要附加肝組織局部切除術(shù)[10-11]。一項來自美國的臨床回顧性研究得出如下結(jié)論：T1b期原發(fā)性GBC患者接受手術(shù)治療，在保證無殘留病灶的情況下，GBC根治術(shù)為首選術(shù)式，和采取單純性膽囊切除的患者比較，總體生存率明顯提高[12]。此外，筆者牽頭開展的一項國內(nèi)多中心研究結(jié)果顯示，GBC根治術(shù)組、膽囊切除加淋巴結(jié)清掃組患者中位生存時間較膽囊切除術(shù)組明顯延長(101.7個月vs. 87.6個月vs. 71.3個月，P<0.05)；在淋巴結(jié)陽性病例組，GBC根治術(shù)組中位生存時間為82.2個月，而膽囊切除加淋巴清掃組中位生存時間為62.7個月(P<0.05)，GBC根治術(shù)均表現(xiàn)有出色的生存獲益[13]。

此外，對于經(jīng)驗豐富的肝膽外科醫(yī)師而言，行聯(lián)合肝切除的GBC根治術(shù)技術(shù)上并無挑戰(zhàn)，也未明顯增加手術(shù)風險。因此筆者認為，對T1b期患者應(yīng)實施更為“積極”的手術(shù)策略，建議行聯(lián)合距膽囊床2～3 cm的肝組織楔形切除的膽囊擴大切除術(shù)。

2.3 T2期第8版TNM分期最大的變化在于強調(diào)原發(fā)腫瘤部位對患者的術(shù)后生存具有重要的影響，同時新的定義意味著治療策略也需相應(yīng)調(diào)整。一項國際多中心研究結(jié)果表明，和腹腔側(cè)腫瘤(T2a期)相比較，肝臟側(cè)腫瘤(T2b期)易出現(xiàn)神經(jīng)、血管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移比例高，5年生存率明顯降低(42.6%vs. 64.7%，P<0.05)[14]。

T2a期GBC位于腹膜側(cè)，主要侵及腹膜面的肌周結(jié)締組織，未穿透漿膜，且遠離肝臟側(cè)，出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性相對較小。在此分期中，意外GBC占有相當比例，且再手術(shù)時殘留病變率高達57%，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪中也發(fā)現(xiàn)再次術(shù)后切緣陽性及局部復(fù)發(fā)率仍較高，故單純膽囊切除顯然是無法滿足手術(shù)要求，需聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃。也有研究報道，無論腫瘤位于腹腔側(cè)抑或肝臟側(cè)，膽囊切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)是更佳的治療選擇，而聯(lián)合肝切除術(shù)是非必需的[15]。

T2b期GBC位于肝臟側(cè)，侵及肝臟面的肌周結(jié)締組織，雖未直接侵犯到肝臟，但肝臟側(cè)缺少漿膜組織的隔離保護及循膽囊靜脈形成微轉(zhuǎn)移，這可能是T2bGBC術(shù)后肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率較高的原因。有學(xué)者認為，當腫瘤位于肝臟側(cè)時，建議行聯(lián)合肝切除術(shù)，既可確保有足夠的陰性切緣，亦可作為預(yù)防性手段防止肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移[16-17]。MIYAKAWA等[18]通過回顧性分析日本85例T2期GBC患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，肝楔形切除組和規(guī)則性肝切除組5年生存率并無差異，兩者并無孰優(yōu)孰劣。一項國際多中心研究結(jié)果顯示，無論是T2a期還是T2b期GBC，擴大膽囊切除術(shù)(包括肝楔形切除和Ⅳb/Ⅴ段規(guī)則性切除)的5年無瘤生存率明顯優(yōu)于單純膽囊切除術(shù)，但肝楔形切除和規(guī)則性肝切除的5年無瘤生存率相似(74.1%vs. 71.5%)，并進一步分析得出疾病殘留和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素，而不是腫瘤位置[19]。筆者參與的一項國內(nèi)多中心回顧性研究結(jié)果顯示，T2期意外GBC的手術(shù)方式中膽囊擴大切除術(shù)占39.7%、GBC根治術(shù)占54.4%、GBC擴大根治術(shù)占5.9%[20]。

中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組收集國內(nèi)12家大型醫(yī)學(xué)中心的T2期及以上的GBC患者數(shù)據(jù)，回顧性分析提出，根據(jù)腫瘤起源部位及侵犯方向分為4種臨床類型：腹腔型、肝臟型、肝門型和混合型。但遺憾的是，其并未就各臨床分型提出手術(shù)方式選擇及切除范圍的指導(dǎo)意見[21]。

因此，無論T2a期還是T2b期，均建議行聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃的膽囊擴大切除術(shù)(聯(lián)合肝楔形切除)，T2b期GBC必要時可考慮行聯(lián)合肝Ⅳb/Ⅴ段切除的根治術(shù)。

2.4 T3期T3期GBC已侵出穿透漿膜層，可能侵及肝實質(zhì)等鄰近器官及常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，肝組織切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃必不可少[10,22]。YU等[22]指出，對于大部分T3期GBC行聯(lián)合Ⅳb/Ⅴ段規(guī)則肝切除甚至是楔形切除即可滿足R0切除的目的；進一步的擴大肝切除術(shù)并無法提高生存率，反而增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[23-24]。而半肝切除或擴大半肝切除似乎更適用于局部晚期伴有肝門部受累導(dǎo)致梗阻性黃疸或肝內(nèi)局部轉(zhuǎn)移等患者，其生存預(yù)后明顯優(yōu)于未手術(shù)者[25-26]。亞洲與歐美學(xué)者對區(qū)域淋巴結(jié)的定義不同，因此行根治性手術(shù)時清掃的范圍亦有差異，以日本為代表的亞洲學(xué)者相對更為激進，建議常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動脈旁(8組)及胰頭后上淋巴結(jié)(13a組)，但不推薦常規(guī)行擴大清掃[21,27-28]。SHIMIZU等[29]指出，為更加徹底地清掃12組淋巴結(jié)，建議常規(guī)行肝外膽管切除。但有些研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)切除肝外膽管一方面會增加膽瘺及吻合口狹窄的風險，另一方面也并不一定會增加淋巴結(jié)切除的數(shù)目，最重要的是未能使患者生存獲益[30-31]。但是對膽管切緣陽性病例，行肝外膽管切除是無可厚非的。

總的來說，積極的手術(shù)治療是改善患者預(yù)后的重要舉措，但要明確手術(shù)的目的與意義，做到腫瘤完整切除，切緣陰性，不應(yīng)盲目擴大手術(shù)范圍。

2.5 T4期CUBERTAFOND等[32]研究報道T4期原發(fā)性GBC患者已經(jīng)失去手術(shù)治療的意義，即使行根治性切除術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均居高不下，反而影響患者生活質(zhì)量，預(yù)后極差。但由于缺乏有效的輔助治療手段，且手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期管理等不斷進步，GBC根治性手術(shù)的圍術(shù)期風險基本可控。越來越多的學(xué)者嘗試更為積極的治療策略：對無遠處轉(zhuǎn)移的T4期患者可實施聯(lián)合器官切除(肝切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)等)及血管重建，以達到R0切除，改善患者長期生存[10,33-35]。然而也有研究認為，肝臟聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)雖可以根治局部擴散的癌細胞，但患者術(shù)后胰瘺、腹腔感染、肝衰竭等并發(fā)癥多，導(dǎo)致死亡率高、生存預(yù)后差，固然手術(shù)本身并不影響患者的生存率，但該類患者多伴有梗阻性黃疸、肝十二指腸韌帶及胰頭部廣泛受累等不利因素[36-39]，因此，需要肝臟聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)的晚期GBC患者往往意味著技術(shù)上可切除但腫瘤學(xué)上不可切除。

多項研究表明，血管侵犯為不良預(yù)后的獨立危險因素[33,40]。當肝動脈或門靜脈受累時，行聯(lián)合血管切除重建術(shù)患者術(shù)后的預(yù)后極差，3年總體生存率為0，而無血管侵犯患者3年總體生存率為17%。因此，術(shù)前要充分評估，尤其是肝動脈受累情況。

綜上所述，T4期仍以綜合治療為主，要嚴格把握手術(shù)適應(yīng)證，對于聯(lián)合臟器切除可達到R0切除者應(yīng)積極手術(shù)，手術(shù)范圍應(yīng)視腫瘤累及范圍情況而定，但盡量避免將肝臟聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)及血管切除重建術(shù)作為第一選擇。

3 小 結(jié)

盡管近年來診療技術(shù)及輔助治療手段有所發(fā)展，但GBC患者的總體預(yù)后仍極差，提高早期診斷率、實施根治性手術(shù)切除仍是診治中的關(guān)鍵。手術(shù)的目的是保證在獲得足夠的陰性手術(shù)切緣前提下，實施“精準化”切除，必要時聯(lián)合臟器切除，但勿盲目擴大手術(shù)范圍。此外，因缺少高級別的臨床證據(jù)，GBC外科治療仍有諸多爭議，尚無法達成共識，因此建議有條件的中心積極開展前瞻性的臨床研究，以期為臨床決策提供高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。