楊蕓藝，沙雯君，雷濤，侯可可，徐媛穎，王琪，陳琳

(上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院內分泌科，上海 200062)

糖尿病是一組以高血糖為特征的內分泌疾病，可通過多種因素造成體內組織器官損傷。2型糖尿病在中老年中很常見，同時在糖尿病類型中占90%以上[1]。研究表明，2型糖尿病的發(fā)生與腸道菌群有密切聯(lián)系，主要表現(xiàn)在免疫系統(tǒng)、能量代謝、腸道屏障功能等方面[2]。腸道菌群的紊亂失調可能會釋放內毒素，促進機體產生慢性炎癥反應，從而引發(fā)胰島素抵抗，最終導致糖尿病[3]。因此，通過調節(jié)腸道菌群可改善糖代謝水平與胰島素抵抗，并增加胰島素敏感性，對治療2型糖尿病具有重要意義。目前有文獻報道運用中藥來調節(jié)體內腸道菌群紊亂，對于防治2型糖尿病具有較好的療效[4]。而中藥黃芪用于治療糖尿病歷史悠久，黃芪的“止渴”作用及疾病治療先后在《名醫(yī)別錄》以及《日華子本草》被提出。據統(tǒng)計，在中草藥治療糖尿病中，黃芪單味藥的使用頻率最高[5]。黃芪可調節(jié)2型糖尿病中腸道菌群，能同時或單獨調節(jié)腸道內的多項菌屬達到正常水平[6-7]，有效治療2型糖尿病。目前，關于黃芪在體內吸收和作用發(fā)揮途徑等尚未清楚，而基于腸道菌群的靶點，或許能為黃芪治療2型糖尿病提供新思路?，F(xiàn)就黃芪通過調節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病的研究進展予以綜述，以期為中醫(yī)藥防治糖尿病提供潛在依據。

1 腸道菌群與糖尿病的關系

在人體內腸道環(huán)境里，定植著大量微生物，這一大類微生物集合被統(tǒng)稱為腸道菌群。腸道菌群是體內最大的微生態(tài)系統(tǒng)，主要由中性菌、益生菌、病原菌組成。在人體健康狀態(tài)下，腸道里的這些細菌處于平衡狀態(tài)，一旦腸道菌群失衡，則會對人體的物質和能量代謝產生重大影響。研究表明，除了肥胖、遺傳疾病和胰島功能障礙外，腸道菌群紊亂還可能參與甚至導致糖尿病[8]。2型糖尿病患者與正常健康人體內的腸道菌群結構比不同。有研究證實，2型糖尿病患者體內的擬桿菌屬數量下降，放線菌中雙歧桿菌屬、羅氏菌屬的數量減少，而厚壁菌門中乳桿菌屬、腸球菌屬等菌屬的數量增加[9]。同樣，腸道菌群在糖尿病大鼠中也有相應的變化。有研究通過16S核糖體RNA法對糖尿病大鼠與正常健康大鼠的糞便菌群微生物基因序列進行比對、分類，發(fā)現(xiàn)與健康大鼠相比，糖尿病大鼠糞便中菌群的多樣性明顯增加，且腸球菌、腸桿菌群等致病菌的數量增加[10]。這些研究表明，腸道菌群通過腸道分泌功能及腸壁通透性影響機體能量的代謝和吸收，其中菌群數量的升降變化與糖尿病的形成進展密切相關。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調是引發(fā)2型糖尿病的重要誘因[11-12]。腸道菌群引起2型糖尿病的機制，可能與菌群結構的改變導致體內各種微生物代謝或合成，并促進體內相關性炎癥的發(fā)生有關，其中涉及葡萄糖、膽汁酸、脂質的調控等。因此，保持腸道菌群總體結構的平衡，能在一定程度上調節(jié)和穩(wěn)定血糖，從而增加細胞組織對葡萄糖的利用，降低炎癥反應，促進脂肪的代謝，增加胰島素敏感性等，最終使2型糖尿病發(fā)病風險降低[13]。

2 黃芪通過調節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病

人體內腸道菌群功能的正常發(fā)揮維持著腸道微生物與機體的動態(tài)平衡，與宿主生理功能的正常運轉息息相關。若這種平衡被打破，腸道菌群的改變及紊亂將會引起體內各種代謝變化，尤其對導致糖尿病的發(fā)生有重要影響。而中草藥中的黃芪，對于調節(jié)體內的腸道菌群作用良好，可以通過改善胰島素抵抗、降血糖等多途徑有效治療2型糖尿病。

2.1腸道菌群調節(jié)在2型糖尿病治療中的意義 腸道菌群是影響機體健康的重要環(huán)境因素之一，腸道菌群失調可在全身引起慢性低度炎癥反應，從而產生胰島素抵抗等多種病理狀態(tài)，加速2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，調節(jié)腸道菌群在防治2型糖尿病中發(fā)揮積極作用[14]。2型糖尿病患者經雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療后，腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌數量較對照者升高，腸桿菌、腸球菌及擬桿菌數量降低，且空腹血糖、胰島素抵抗指數均得到明顯改善，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能較好地改善患者腸道內菌群紊亂，同時糾正患者的糖代謝紊亂、改善胰島素抵抗，最終起到有效治療2型糖尿病的作用。2型糖尿病中腸道菌群有一定程度的紊亂，而且菌群的比值與血糖的變化也有一定聯(lián)系。江美玲和許岸高[15]分別從健康成人和2型糖尿病患者的糞便中提取基因組DNA，通過16S核糖體RNA V3測序引物進行定量聚合酶鏈反應分析，隨后使用微環(huán)境因素來調節(jié)和控制2型糖尿病患者的腸道菌群，從而降低血糖水平。這表明血糖的改善與可能與腸道菌群的潛在調節(jié)密切相關，為糖尿病治療提供了新方向。在改善飲食結構上，調節(jié)腸道菌群的平衡也有助于治療糖尿病。有研究證實，益生菌對于2型糖尿病有一定的緩解治療效果[16]。Tabuchi等[17]通過對糖尿病大鼠灌胃含有乳酸桿菌GG細胞的食物，顯著降低了糖化血紅蛋白水平，并改善了糖尿病大鼠的葡萄糖耐量，其機制可能與調節(jié)腸道菌群后促進胰島素的分泌、減緩腸道內對糖吸收相關。還有研究表明，益生菌能夠發(fā)揮刺激胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)-1與GLP-2的釋放作用，進而治療2型糖尿病[18]。另外，Everard等[19]發(fā)現(xiàn)小鼠在服用益生元后，不僅厚壁菌門減少擬桿菌門增加，改變了102個不同的分類群，且改善了大鼠的葡萄糖耐量、增加L細胞數量和相關參數(腸道胰高血糖素原信使RNA表達和血漿GLP-1水平)，并減少脂肪量、氧化應激和低度炎癥，提示某些腸道微生物群的調節(jié)可改善糖尿病小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和靶向腸內分泌細胞活性。另有研究通過調節(jié)腸道菌群顯著增強了胰島素受體、胰島素受體底物2、磷酸化蛋白激酶B的相對表達，使2型糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰島素抵抗得到明顯改善，且可抑制2型糖尿病中的炎癥反應[20]。可見，腸道菌群的適當調控可能會調節(jié)糖代謝，使胰島素抵抗降低，改善和穩(wěn)定血糖水平，進而有效治療糖尿病。

2.2黃芪及其組方通過調節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病 2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展離不開腸道菌群的作用，且腸道菌群紊亂是糖尿病發(fā)生的重要誘因。大多數口服降糖藥雖然普遍起效較快，但缺乏對腸道菌群的調節(jié)作用。而中藥多靶點及復雜成分的特點在調控腸道微生物的數量和結構上更占優(yōu)勢，且一些中藥可以通過改善腸道菌群發(fā)揮降糖作用，其中黃芪是治療糖尿病的常用中藥。

2.2.1黃芪 糖尿病屬于祖國傳統(tǒng)醫(yī)學“消渴癥”范疇，其病機主要為陰津虧損，燥熱偏勝，是一種以乏力及消瘦，多食、多飲、多尿等為主要表現(xiàn)的臨床疾病。從中醫(yī)角度分析，糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與體內腸道菌群紊亂關系密切，然而腸道菌群失調和脾運化功能失?；橐蚬?。既往有研究表明，胃腸道正常菌群狀態(tài)與“脾”有緊密聯(lián)系[21]。古人認為脾胃是人生存的根本，人體的氣血和能量均是經過飲食由脾胃運行轉化而來，故脾胃的正常運行對于腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。脾能貯藏谷物，被稱“倉廩之官”，具有化水谷、生精微之功效，脾氣旺盛才能使人機體健康不受外邪侵擾。在2型糖尿病中最重要的病因機制為“氣陰兩虛，熱毒為患”，其中引發(fā)的糖代謝紊亂、胰島素抵抗、腸黏膜損傷等均可歸屬于中醫(yī)的“熱”和“毒”范疇。然而，人體內中焦的作用包括受納、腐熟、消化、吸收，使水谷精微得以輸布，血液得以化生，可使邪氣得以祛除[22]。腸道菌群中存在雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌，這類有益菌可以將食物的殘渣分解，在體內通過多種途徑代謝，最終將其轉化為人體所必需物質以維持機體的營養(yǎng)，使人類腸道維持平衡健康的狀態(tài)。所以調節(jié)腸道菌群有從中焦(脾胃)而治之意，可修補、改善腸道黏膜損傷，恢復腸壁通透性，調節(jié)和移位腸道中的有害菌，對防治2型糖尿病有重大意義[23]。

近年來，許多傳統(tǒng)中草藥已被嘗試用于治療2型糖尿病[24]，而黃芪之所以能夠治療消渴主要因為其能“引清氣上達于肺，與吸入之氣相和化為水，又能鼓舞胃中津液上行，并能統(tǒng)攝下焦氣化”。學者認為，黃芪是有廣泛應用前景的天然降糖劑[25-26]，在治療和改善糖尿病中發(fā)揮獨特優(yōu)勢。黃芪性微溫，味甘，歸脾、肺經，具有益衛(wèi)補氣升陽、利水退腫、排膿托瘡等多種功效。黃芪主要含有多糖、皂苷、黃酮等多類化學成分，其活性成分對于2型糖尿病有較好的防治作用，包括改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性、抗氧化、抗炎等。黃芪可以通過調整腸道菌群紊亂、改善腸黏膜的免疫屏障功能、調節(jié)機體內代謝產物等多途徑而發(fā)揮抗糖尿病的作用。在藥理機制方面，黃芪可以增強酪氨酸激酶的活性，加強對胰島素信號的傳導，參與糖尿病及相關并發(fā)癥的治療。

有研究提示，改善腸道菌群是治療糖尿病的潛在靶點[27]。有學者通過16S核糖體RNA基因測序評估黃芪對2型糖尿病小鼠腸道菌群的調節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)黃芪能控制2型糖尿病小鼠的血糖和體重，其顯著增加了糖尿病小鼠腸道菌群的豐富度和多樣性，并改變了幾種細菌分類群的豐度，誘導乳桿菌和雙歧桿菌的豐度增加[6]。近年有研究將運用超速離心等方法分離黃芪水煎液中囊泡樣納米顆粒(vesicle-like nanoparticles，VLNs)，將其灌胃給藥于糖尿病小鼠，結果顯示黃芪VLNs能降低有害菌相對豐度，提升有益菌相對豐度，改善體內腸道菌群的紊亂以及恢復正常狀態(tài)；且黃芪VLNs能使糖尿病小鼠的血糖顯著下降，證實黃芪VLNs對糖尿病小鼠發(fā)揮有效治療作用[28]。

2.2.2黃芪組方 以黃芪為主藥，與其他多種中藥組方在通過調節(jié)腸道菌群治療糖尿病中也有顯著效果。張翕宇等[29]用參芪復方(黃芪、人參、天花粉、山藥、生地黃等)灌胃高脂喂養(yǎng)的糖尿病大鼠發(fā)現(xiàn)，其能降低血糖水平，提高大鼠血清中GLP-1的表達水平，提升擬桿菌門/厚壁菌門比例，增加擬桿菌屬、丁酸菌屬、羅氏菌屬等菌屬的相對豐度。張新霞等[30]發(fā)現(xiàn)，參芪復方(黃芪、人參、生地黃、丹參、山藥等)可改善初診2型糖尿病患者的血糖、血脂及腸道微生態(tài)失衡狀態(tài)。馬淑霞等[31]用黃芪復方制劑(黃芪、葛根、黃芩、刺五加、甘草)灌胃糖尿病模型大鼠，結果發(fā)現(xiàn)糖尿病病大鼠的血糖在治療后接近至正常水平，菌群失調狀態(tài)得到一定改善和恢復，提示以黃芪為主的方劑在調節(jié)菌群及治療和改善糖尿病中具有一定應用前景。李巧霞[32]研究發(fā)現(xiàn)，枳術黃芪湯能夠較好地調節(jié)糖尿病患者的腸道菌群，表現(xiàn)為減少患者腸道內需氧菌的菌群，提升厭氧菌的菌群數量。姚玉紅等[33]運用黃芪鱉甲湯治療2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，治療后毛梭菌、布勞氏菌相對豐度降低，擬桿菌和糞桿菌相對豐度升高，表明黃芪鱉甲湯在調節(jié)腸道菌群動態(tài)平衡上發(fā)揮積極作用。有研究人員通過代謝組學對配制新方“氣健合劑”(黃芪、黃連、楊梅、葛根等)治療2型糖尿病的安全性及有效性進行評估，結果顯示其可豐富擬桿菌，并能安全有效地調節(jié)血糖水平[34]。高澤正等[35]運用黃芪湯聯(lián)合補中益氣湯治療脾胃氣虛型2型糖尿病患者，結果發(fā)現(xiàn)患者的空腹血糖穩(wěn)定在7～8 mmol/L，且痞滿、便秘等不適癥狀得到明顯改善。

此外，黃芪也可與其他中藥配伍治療2型糖尿病。中藥黃連因具有降血糖、抗氧化及抗炎等作用，常被用于治療2型糖尿病[36]。有研究將黃芪與黃連中有效成分聯(lián)合用藥于2型糖尿病大鼠模型，結果發(fā)現(xiàn)與單藥治療相比，聯(lián)合用藥能更好地維持體重，且使Parabacteroides、Akkermansia菌群豐度上調、Proteobacteria菌群豐度下降，最終降低2型糖尿病模型大鼠的血糖[37]。此外，還有研究者發(fā)現(xiàn)黃芪-山藥藥對可通過調節(jié)脂質代謝、能量代謝及氨基酸代謝等多條代謝途徑，改善內源性代謝物的紊亂，恢復機體正常代謝，發(fā)揮治療2型糖尿病的作用[38]。以上研究均為黃芪與中藥相互作用來改善腸道菌群和有效治療糖尿病提供了重要線索。

3 黃芪調節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病的單體及其機制

近年來關于黃芪單體治療糖尿病的研究受到廣泛關注，其改善及調控腸道菌群結構及種群變化，可能為治療糖尿病的重要機制之一。黃芪藥材單體成分主要含多糖、皂苷、黃酮類成分等，基于腸道菌群新靶點，這三大類關鍵活性成分在治療及防治糖尿病中發(fā)揮著不可或缺的作用。

3.1黃芪多糖 黃芪多糖作為黃芪的主要活性成分之一，與腸道菌群關系非常密切[39]。黃芪多糖對腸道菌群具有積極的調節(jié)作用，能降低2型糖尿病中胰島素抵抗能力并改善胰島分泌細胞。有研究表明，db/db糖尿病小鼠灌胃黃芪多糖后，機體中的擬桿菌門、厚壁菌門比例明顯提高，乳酸菌、薩特菌數量增加，同時穆奇螺旋菌和顫螺菌屬增長受抑制，證實黃芪多糖能夠延緩葡萄糖擴散，治療糖尿病及修復其組織損傷[40]。這表明黃芪多糖可以調節(jié)糖尿病中的腸道菌群狀態(tài)，進而有效治療糖尿病。何旭云等[41]通過細菌16S核糖體DNA測序研究黃芪多糖對高脂小鼠腸道菌群的影響，結果表明黃芪多糖能增加高脂小鼠胰島素敏感性，改善小鼠腸道菌群的紊亂，最終使厚壁菌與擬桿菌的相對豐度升高，變形菌細菌的相對豐度降低，從而調控宿主能量代謝通路，同時可以較好地預防糖尿病的發(fā)展。此外，梁金花等[42]運用黃芪多糖治療腸道菌群失調的大鼠，結果發(fā)現(xiàn)治療后，大鼠腸道菌群比例最終恢復到正常狀態(tài)。

黃芪多糖不僅對腸道菌群紊亂具有積極調節(jié)作用，還能調節(jié)體內代謝、改善腸道微環(huán)境，在抑制肝臟脂肪變性、抗炎和抗糖尿病等多方面發(fā)揮重要作用[43]。徐俊等[44]為觀察黃芪多糖對糖穩(wěn)態(tài)的調節(jié)作用，研究糖原合成酶激酶-3β活性及其亞細胞定位(核轉位)情況，用不同劑量黃芪多糖對細胞進行干預處理后發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能夠明顯改善肝臟脂肪的變性，其機制與黃芪多糖降低肝臟糖原合成酶激酶-3β的活性，尤其是核定位、減輕肝臟內質網應激相關。陳夢夢和朱曙東[45]研究表明，黃芪多糖可參與模型大鼠結腸黏膜組織中DNA的修復及復制過程，并通過影響增殖細胞核抗原的表達調節(jié)細胞增生及促進其組織修復。腸道中微生物的生長環(huán)境與“脾胃”功能均密切相關，此研究從“脾”論治，證明黃芪多糖具有抗炎、促進潰瘍組織增生及損傷血管修復等多種作用。張敬芳和王光浩[46]研究顯示，黃芪多糖可以增加糖尿病大鼠中胰島素受體和胰島素受體底物-1的表達，改善大鼠胰島素信號轉導性、增加胰島素敏感性，最終有效降低糖尿病大鼠血糖水平。以上研究均提示，黃芪多糖通過調節(jié)體內微生態(tài)環(huán)境在治療及改善糖尿病及相關疾病上發(fā)揮重要作用。

3.2黃芪皂苷 黃芪皂苷類成分包括黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及黃芪甲苷，分別具有不同功效。其中，黃芪皂苷Ⅰ能促使生骨細胞分化，黃芪皂苷Ⅱ可修復腸道功能，黃芪皂苷Ⅲ能在一定程度上抑制癌細胞的發(fā)展[47-48]。孟欣桐等[49]將黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及黃芪甲苷分別放入取自人體的腸道菌液中，并在厭氧環(huán)境下共同孵育，結果發(fā)現(xiàn)去糖基化、去乙?；兔摎涫屈S芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及其他黃芪甲苷的主要代謝途徑，常見代謝產物為環(huán)黃芪烯醇，其發(fā)生的生物轉化效應總量超過50%，表明黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和黃芪甲苷均可通過人體腸道內的各種菌群逐步脫糖，從而向更易進入人體血液循環(huán)的環(huán)黃芪醇進行轉化，這是黃芪皂苷類成分在機體內發(fā)揮生物效用的關鍵環(huán)節(jié)。同樣，黃芪甲苷也是中藥黃芪的主要活性成之一，在防治糖尿病方面具有降血糖及血脂、改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化等多重作用。在腸道菌群通路上，韓冬[50]通過對糖尿病大鼠灌胃不同劑量藥物后，發(fā)現(xiàn)高劑量黃芪甲苷組在降低大鼠心肌負荷、改善大鼠肝組織病理形態(tài)改變上明顯優(yōu)于對照組，表明黃芪甲苷能有效降低糖尿病大鼠的血糖及血脂水平，增加抗氧化酶生物活性，減少氧化應激造成的病理性損傷，為今后臨床改善及治療糖尿病提供積極意義。

3.3黃酮類成分 黃芪中含有多種化合物，如黃酮醇類的山柰酚、異槲皮苷、槲皮素、沙苑子苷等[51]。其中，黃酮類化合物可在生物腸道內產生多種化學反應，并可作用于胰島β細胞、脂肪細胞、肝細胞以及骨骼肌細胞中的多個靶點、不同的信號通路發(fā)揮抗2型糖尿病的作用。有研究表明，黃酮化合物與腸道微生物發(fā)生相互作用，可以影響體內微生物穩(wěn)態(tài)進而調整穩(wěn)態(tài)失調，使腸道菌群維持平衡狀態(tài)[52]。同時，黃芪組分中的黃酮代謝也離不開腸道菌群，與腸道微環(huán)境關系密切。此外，黃芪中的代表性成分芒柄花苷被證實具有抑制腸道內病原球、桿菌生長，并促進腸道有益菌乳酸桿菌和雙歧桿菌形成的作用，可以改善和調節(jié)相應腸道菌群[53]。中藥黃芪中的黃酮成分是一種新型的抗糖尿病藥物，有研究通過藥理學分析黃芪治療糖尿病的有效成分發(fā)現(xiàn)，其治療糖尿病的關鍵化合物為(3R)- 2′- 羥基-3′，4′-二甲氧基異黃烷-7-O、花膠苷類和異黃酮[54]。因此，黃芪中黃酮類成分的開發(fā)在治療糖尿病中具有廣闊前景。

4 小 結

目前，從腸道菌群角度出發(fā)來改善和治療2型糖尿病具有積極的臨床意義，在臨床得到廣泛認可。大量研究為黃芪通過調節(jié)腸道微生物防治糖尿病提供了理論支持。然而，腸道菌群是一個動態(tài)平衡且極其復雜的微生物大群體，目前的研究僅局限于菌群在體內分布、數量及種類變化受多種因素影響，尚不夠深入和系統(tǒng)，且關于黃芪發(fā)揮作用的途徑和靶點也有待進一步探索。隨著腸道微生物研究的細化和先進實驗手段的不斷開拓，黃芪對腸道菌群的調節(jié)作用將得到更深入探索和闡釋，從而為中藥防治糖尿病提供新思路和理論依據。