當歸治療骨關(guān)節(jié)炎作用機制的研究進展

高嘉美，潘賜明，郗域江，鮑艷媛，汪康，蔣艷，李兆福

【摘 要】 當歸具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效，是防治骨關(guān)節(jié)炎的常用藥。通過查閱及梳理國內(nèi)外相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)當歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、抗氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)炎癥因子、抑制免疫細胞、調(diào)節(jié)脂肪因子功能等機制保護軟骨，緩解炎癥反應(yīng)，改善肥胖，調(diào)節(jié)雌激素，進而對骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生防治作用。未來通過進一步開展臨床研究，或可更加明確當歸發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及機制，為新藥研發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;當歸;作用機制;研究進展;綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）以關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生等為主要病理特點。隨著疾病的進展，患者關(guān)節(jié)變形疼痛，甚至功能喪失，嚴重影響其生活質(zhì)量。根據(jù)最新流行病學研究，OA發(fā)病與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等關(guān)系密切，尤其好發(fā)于絕經(jīng)期女性[1]。OA的發(fā)病機制尚不完全明確，西醫(yī)主要以對癥治療為主，但不良反應(yīng)較多;而中藥因其不良反應(yīng)小、價格便宜等優(yōu)勢，具有重要的研究價值。

當歸是傘形植物當歸的根，性溫，味甘、辛，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等功效，廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。本文基于當歸的現(xiàn)代藥理研究，結(jié)合OA的發(fā)病機制，對當歸治療OA的機制進行綜述，以期為進一步研究提供參考和依據(jù)。

1 保護軟骨

OA主要癥狀是軟骨及軟骨下骨形態(tài)的改變和穩(wěn)態(tài)平衡的破壞。在OA早期，軟骨細胞發(fā)生肥大凋亡等改變，使關(guān)節(jié)軟骨受損，鈣化軟骨層高度礦化，繼發(fā)軟骨下骨異常重構(gòu)，其生理屏障被破壞，血管神經(jīng)入侵，使骨軟骨單元產(chǎn)生一系列生物力學及生物化學分子交流，加重OA的發(fā)生、發(fā)展[2]。

而當歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路、抗氧化應(yīng)激損傷和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路來保護軟骨，繼而延緩OA的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 通過p38 MAPK信號通路 Caveolin-1/p38 MAPK信號通路在軟骨細胞損傷機制中影響最大。在OA的病程中，軟骨和滑膜分泌的炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）可以激活p38 MAPK信號通路，促進基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）的表達。MMP-13是誘發(fā)或加重軟骨破壞的關(guān)鍵酶，在OA的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要的角色[3-4]。當p38 MAPK信號通路被阻斷時，MMP-13的表達水平明顯降低[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，當歸可以明顯降低OA大鼠滑膜p38 MAPK通路的信號因子MMP-13含量，且給藥大鼠的膝關(guān)節(jié)病理改善顯著，關(guān)節(jié)面光滑平整，軟骨細胞形態(tài)得到好轉(zhuǎn)[6]。證明當歸通過阻斷p38 MAPK信號通路，降低MMP-13表達，進而在OA中發(fā)揮保護軟骨作用。

1.2 通過Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路及其相關(guān)產(chǎn)物可以影響軟骨細胞的分化、成熟與凋亡。臨床試驗觀察表明，當歸提取物及其復方可以抑制Wnt/β-catenin信號通路，改善關(guān)節(jié)功能，緩解關(guān)節(jié)疼痛[7-8]。

1.3 通過抗氧化應(yīng)激損傷 在OA病變過程中，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性改變。有實驗通過體外模擬氧化環(huán)境，給予當歸多糖干預大鼠關(guān)節(jié)軟骨細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當歸多糖通過提高超氧化物歧化酶的活性，誘導超氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，清除OA引起的過量超氧自由基，對軟骨細胞起到抗氧化、抗壞死作用，從而保護軟骨細胞[9]。

1.4 調(diào)節(jié)TGF-β信號通路 TGF-β信號通路是影響軟骨的重要通路之一，它可以調(diào)節(jié)軟骨細胞的分化功能，影響OA的發(fā)展;而TGF-β1是此通路的效應(yīng)因子之一[10]。多項實驗研究發(fā)現(xiàn)，當歸注射液及其提取物可以降低TGF-β1的表達水平[11-12]。

2 緩解炎癥反應(yīng)

2.1 調(diào)節(jié)炎癥因子 細胞因子與OA的發(fā)病關(guān)系密切，在OA的發(fā)生、發(fā)展中，分解性細胞因子遠遠多于合成型細胞因子，造成軟骨細胞壞死。關(guān)節(jié)和滑膜中的IL-1和TNF是分解性因子。IL-1β一方面可以誘導OA關(guān)節(jié)軟骨和滑膜細胞產(chǎn)生MMPs，降解關(guān)節(jié)軟骨細胞;另一方面還能誘導軟骨和滑膜細胞產(chǎn)生活性氧，導致OA關(guān)節(jié)軟骨細胞發(fā)生凋亡。同時，IL-1β和TNF還可以參與炎癥反應(yīng)，加重OA病情。而多項實驗證明，當歸提取物及其藥對配伍可以有效調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生。當歸多糖可以顯著減少IL-1β和TNF-α的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)[13]。當歸與黃芩組合的藥對通過影響IL-1β的表達而調(diào)節(jié)免疫功能[14]。當歸貝母苦參煎劑可以通過減少炎癥細胞因子IL-1β的產(chǎn)生來治療慢性炎癥[15]。當歸拈痛湯能有效降低大鼠踝關(guān)節(jié)的IL-1β和TNF-α水平，進而緩解炎癥反應(yīng)[16]。

2.2 抑制免疫細胞 當歸還可以通過抑制免疫細胞而緩解滑膜病變?；ぱ自贠A患者中出現(xiàn)的比例十分高，滑膜病變甚至可以出現(xiàn)在軟骨病變前[17]。OA患者滑膜中存在多種免疫細胞，其中輔助性T細胞17（Th17）產(chǎn)生的細胞因子IL-17等具有明顯促炎和破壞軟骨作用，是OA嚴重程度的重要指標[18]。國內(nèi)多項實驗發(fā)現(xiàn)，當歸及其藥對可以通過抑制Th17免疫應(yīng)答，進而減少促炎因子IL-17等的產(chǎn)生[19-20]。

2.3 抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的表達 NF-κB是細胞中具有轉(zhuǎn)錄功能的一種蛋白質(zhì)，是炎癥反應(yīng)基因內(nèi)重要轉(zhuǎn)錄激活因子，屬Toll家族分子。現(xiàn)代研究認為，Toll樣受體4通路與炎癥的發(fā)生聯(lián)系密切，對OA的影響主要是在炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，TLR4/MyD88/NF-κB通路是介導上述反應(yīng)的關(guān)鍵通路。在炎癥等因素刺激下，細胞質(zhì)中的抑制蛋白IκB被迅速磷酸化，同時釋放NF-κB使之轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，并結(jié)合于特定的κB序列上，同時啟動炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，促進機體生成促炎細胞因子及氧自由基，加重炎癥的發(fā)展[21]。多項對小鼠進行的實驗研究表明，當歸的提取物當歸多糖及當歸組方制劑可通過調(diào)節(jié)NF-κB的表達，來抑制其炎癥反應(yīng)[22-24]。

3 改善肥胖

肥胖是導致OA的原因之一。一方面肥胖會引起體質(zhì)量增加，增加機械負荷，導致關(guān)節(jié)軟骨代謝穩(wěn)態(tài)被破壞[2];另一方面脂肪因子[視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、瘦素、脂聯(lián)素、脂蛋白和抵抗素等]在軟骨代謝穩(wěn)態(tài)和炎癥中重要作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，RBP4是OA軟骨細胞中最突出表達的脂肪因子，RBP4濃度和OA經(jīng)典生物標記呈正相關(guān)，并與OA患者的MMPs相關(guān)[25]。實驗表明，使用當歸復方對糖尿病患者進行治療，結(jié)果RBP4含量明顯改變，患者的糖脂代謝得到恢復[26]。有實驗用當歸注射液對脂肪肝大鼠進行干預治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠的瘦素和體質(zhì)量較模型組明顯下降[27]，證明當歸可以通過調(diào)節(jié)脂肪因子功能改善肥胖。此外，當歸具有潤腸通便的功效，也對改善肥胖起到一定作用。

4 調(diào)節(jié)雌激素

流行病學發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期女性O(shè)A發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加[1]，提示雌激素與OA關(guān)系密切。多項實驗證明，給予適量雌激素可以有效緩解OA癥狀[28-30]。當歸具有植物雌激素樣作用[31]。臨床發(fā)現(xiàn)，當歸復方可以有效改善絕經(jīng)期女性骨質(zhì)[32-35]。

5 小結(jié)與展望

綜上可知，當歸可通過保護軟骨、緩解炎癥反應(yīng)、改善肥胖和調(diào)節(jié)雌激素等的作用治療OA，但目前研究仍存在不足之處，如臨床試驗樣本過少，缺乏大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計;利用當歸調(diào)節(jié)脂肪因子和調(diào)節(jié)人體雌激素治療OA的實驗存在一定空缺;且目前當歸的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究多以復方或藥對的形式進行，難以突出當歸本身的作用，在保持基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用當歸，并通過對照試驗或隊列研究對其療效進行觀察，或可明確其在OA防治過程中的作用和地位;此外，實驗對象多為動物，當作用于人體時可能存在一定差異。雖然目前的研究不能直接反映當歸對人體作用的機制，但不可否認這些研究為今后臨床研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)，在當前已有對當歸有效部位或其中所含活性成分相關(guān)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過進一步開展臨床研究，或可明確其發(fā)揮治療OA的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，為新藥研發(fā)提供參考和依據(jù)，并豐富當歸防治OA的內(nèi)涵。

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收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-25