李玉柱，高秉睿

（解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，海南 三亞 572013）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD） 都是較常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。OSA 是與睡眠相關(guān)的特定呼吸障礙，其特征是睡眠期由于間歇性上氣道部分或完全塌陷，反復(fù)出現(xiàn)呼吸停止并伴有間歇性低氧血癥。COPD是一種可預(yù)防和可治療的系統(tǒng)性疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，由于氣道阻塞、肺過度膨脹和呼吸肌損傷引起通氣減少，進而出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥。 這兩種疾病的共存被稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OVS），由Flenely 于1985年 命 名[1-3]。

OVS 的流行病學(xué)

COPD 是全球第三大死亡原因，普通人群中10%有中度至重度COPD，即吸入支氣管擴張劑后第1 秒用力呼氣容積 （forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7，F(xiàn)EV1＜預(yù)測值的80%。OSA 的患病率同樣高，超過25%的成年男性呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）＞5 次/h，高達(dá)15%者AHI＞5 次/h 并伴有相關(guān)的過度日間嗜睡癥狀[1]。

患病率報道的不同可能反映了各種各樣的因素，包括患者群體和臨床表型的差異、睡眠監(jiān)測記錄技術(shù)及疾病的不同定義[4-5]。

OVS 的病理生理學(xué)

睡眠障礙被認(rèn)為是繼呼吸困難和疲勞影響COPD 患者生活質(zhì)量的第三大常見因素[5]。 夜間血氧飽和度下降（nocturnal oxygen desaturation，NOD）被認(rèn)為是COPD 睡眠障礙最常見的后果，主要機制是肺泡低通氣、 通氣-血流灌注比減少和呼氣末容積減少。睡眠期間發(fā)生的氧飽和度下降可能超過最大運動期間。 這種低氧血癥易引起心律失常、肺動脈高壓和夜間死亡，特別是在急性加重期。 OVS 患者睡眠中出現(xiàn)的生理紊亂包括上氣道阻力增加、氣體交換減少和對中樞呼吸驅(qū)動的影響[2]。

在睡眠過程中，OSA 患者經(jīng)歷呼吸暫停和低通氣，主要由于上氣道塌陷、胸內(nèi)壓力降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致夜間睡眠片段化和白天過度嗜睡。 COPD 患者主要在快速眼動 （rapid eye movement，REM）睡眠階段出現(xiàn)NOD 和低通氣，這是由肋間肌肉松弛和胸壁運動幅度下降所致。睡眠中這種低張力肌肉活動導(dǎo)致COPD 患者每分鐘通氣量嚴(yán)重下降。 從清醒到非REM 睡眠的每分鐘通氣量下降約為16%，在REM 睡眠中，每分鐘通氣量進一步下降32%。 這種每分鐘通氣量下降和潮氣量的減少導(dǎo)致更明顯的低氧和二氧化碳潴留。 在REM 期進一步胸壁運動幅度的降低和肋間肌肉的松弛會導(dǎo)致夜間缺氧，并降低功能殘氣量。這導(dǎo)致REM 睡眠期間的快速淺呼吸模式，從而進一步減少肺泡通氣。 在睡眠期間由于患者嚴(yán)重缺氧和高碳酸血癥，致使中樞呼吸驅(qū)動力減弱。這些NOD 伴高碳酸血癥和低氧血癥的發(fā)生在OVS 患者中比單一COPD或OSA 更為嚴(yán)重[1-3]。

在睡眠期間，舌和軟腭的底部是導(dǎo)致氣流阻力增加的2 個主要區(qū)域。 在仰臥位，這些結(jié)構(gòu)導(dǎo)致咽壁水平的前后狹窄，上氣道阻力增加。此外，在吸氣過程中，腔內(nèi)負(fù)壓導(dǎo)致咽側(cè)壁侵入，環(huán)向氣道塌陷。這種口咽擁擠在肥胖個體表現(xiàn)更為明顯。而隨著上氣道阻力的增加，膈肌和腹肌必須在睡眠期間更努力地維持下呼吸道的氣流。另外，在COPD 患者中，睡眠期間咳嗽反射降低，氣道分泌物清除能力下降，導(dǎo)致黏液堵塞，從而進一步減少肺泡通氣。除了OSA 的經(jīng)典危險因素外，肺體積和呼吸力學(xué)也對上氣道大小和通暢有顯著影響。肺過度膨脹和肺容量增加有助于穩(wěn)定上氣道。 理論上，肺氣腫中肺彈性回縮力的喪失可能會減少尾側(cè)牽引力，這對促進上氣道通暢很重要[1-2]。

睡眠期間仰臥位的體液移位是OSA 發(fā)展的公認(rèn)促進因素，并在一系列疾病中得到了廣泛研究，包括心力衰竭和終末期腎病。病理生理機制包括頸部液體積聚，導(dǎo)致上氣道狹窄，咽壁順應(yīng)性增加，并可能減少咽擴張肌收縮。 COPD 患者右心衰竭特別是在外周水腫的情況下容易發(fā)生OSA[6-7]。

肥胖被認(rèn)為是OSA 的關(guān)鍵危險因素[2-3,8]。 頸部肥胖導(dǎo)致上氣道狹窄，COPD 和OSA 患者容易出現(xiàn)NOD。 軀干肥胖可能降低胸壁順應(yīng)性和呼吸肌強度，從而導(dǎo)致通氣障礙和通氣-血流灌注不匹配[2]。OVS 患者的平均體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）低于單一OSA 患者，特別是中重度OSA 患者。超重但不肥胖（BMI 25～29.9 kg/m2）可能保護OSA 患者免受OVS 風(fēng)險[1-3,7]。 COPD 患者的BMI 和吸煙指數(shù)是與OSA 重疊的主要預(yù)測因子[7-8]。

吸煙是COPD 和OSA 的共同危險因素。吸煙還能促進氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)的釋放，從而加速潛在的病理生理過程[2]。 全身性肌肉萎縮在COPD 中很常見，并可致咽肌無力。 皮質(zhì)類固醇用于COPD 治療，由于存在肌病、腹型肥胖和體液潴留等常見不良反應(yīng)，可顯著增加睡眠相關(guān)上氣道阻塞的風(fēng)險[1,3]。晚期COPD 患者常有低BMI 和REM 睡眠減少，這可能是減少OSA 發(fā)生、發(fā)展的因素。某些藥物，如茶堿、吸入抗膽堿藥物和腎上腺素β 受體（β 受體）激動劑可能有助于改善NOD，減少下氣道阻塞[2,4]。

可能導(dǎo)致COPD 的OSA 相關(guān)因素包括上氣道炎癥和慢性間歇性低氧，后者與全身和肺部炎癥有關(guān)[2-3,6]。 血清[C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素（interleukin，IL）-6]和氣道[中性粒細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-8]等炎癥生物標(biāo)志物在OVS 中高于COPD，這與體力活動減少有關(guān)，其升高的水平與夜間缺氧持續(xù)時間有關(guān)[3-5]。 OSA 可加重COPD 的下氣道炎癥，進而加重臨床癥狀，并易惡化。 而COPD 可能會增加鼻腔和咽部炎癥，特別是在持續(xù)吸煙的COPD 患者中。OSA 也可能導(dǎo)致其他臨床表現(xiàn)，如胃食管反流，這可能是氣道持續(xù)炎癥的一個因素[7]。

COPD 的不同臨床表型影響合并OSA 的可能性。肺總量增加和低BMI 與主要的肺氣腫表型有關(guān)，對OSA 有保護作用，而外周水腫和較高的BMI 往往與慢性支氣管炎表型有關(guān)，加重OSA[2-3,7]。

OVS 的后果

一、睡眠質(zhì)量下降

睡眠障礙被認(rèn)為是繼呼吸困難和疲勞后影響COPD 患者生活質(zhì)量的第三大最常見因素。 COPD患者存在入睡困難和睡眠維持障礙，夜間頻繁覺醒[2]。OSA 患者通常表現(xiàn)為重度打鼾、睡眠不解乏和白天過度嗜睡。在COPD 患者中觀察到的總睡眠時間和睡眠效率的下降與肺氣腫的嚴(yán)重程度和咳嗽等夜間癥狀有關(guān)。OVS 患者的睡眠質(zhì)量比單一OSA或COPD 都差[9]。 一項針對30 例OVS 患者的研究顯示，睡眠效率的降低與肺氣腫的程度有關(guān)，與AHI 或NOD 無關(guān)。 對OSA 患者日間功能的評估表明，警覺性、注意力、執(zhí)行功能和記憶受損與NOD最密切相關(guān)，而不是AHI 的嚴(yán)重程度。軀體化癥狀、強迫癥、抑郁、焦慮和敵意等更復(fù)雜的心理癥狀與OSA 和日間嗜睡的程度有關(guān)，但可能與AHI 或NOD的嚴(yán)重程度無關(guān)[1-3,9]。 此外，與單一OSA 人群相比，夜尿增多在OVS 組更頻繁，進而影響睡眠質(zhì)量[4]。

二、心肺功能影響

研究表明，合并OSA 患者的肺動脈高壓風(fēng)險隨著潛在的氣流阻塞、 慢性低通氣或低氧血癥以及肥胖的嚴(yán)重程度而增加。與單一COPD 或OSA 患者相比，OVS 患者因潛在NOD、日間低氧血癥和高碳酸血癥，罹患肺動脈高壓和右心衰竭的風(fēng)險增加[2]。 在一些研究中觀察到，86%的OVS 患者有肺動脈高壓，而在單一OSA 人群中只占16%。 另有研究觀察到36%的OVS 患者有肺動脈高壓，而COPD 患者則為7%[2]。有研究證明，與OSA 患者相比，OVS 患者白天肺血管阻力增加，氧飽和度降低[10]。OVS 發(fā)展為肺源性心臟病的風(fēng)險增加，進而導(dǎo)致OVS 患者在睡眠中的死亡率增加[10-11]。

OVS 也可能增加心律失常的風(fēng)險。 COPD 患者NOD 室性期前收縮明顯增加。 此外，OSA 已被證明是消融后復(fù)發(fā)性心房顫動（房顫）的危險因素，但由于肥胖等混雜因素，未治療的OSA 與新發(fā)房顫之間的關(guān)系存在爭議。 對2 873 例患者的研究表明，與COPD 或OSA 患者相比，OVS 患者新發(fā)房顫的發(fā)生率增加，反復(fù)低氧血癥、心臟重塑和胸腔壓力的改變可能是致病因素[9]。

與單一COPD 匹配個體相比，OVS 患者右心室質(zhì)量增加。右心室的這種負(fù)荷可能反映低氧性肺血管收縮以及肺氣腫肺實質(zhì)的擴張和破壞。右心室異常的臨床意義可能解釋了OVS 患者存在心血管事件高風(fēng)險的原因[10]。 使用新的心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）方 法，對COPD患者的心肌纖維化程度進行量化，發(fā)現(xiàn)心肌纖維化程度的增加與低氧血癥的程度有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能部分解釋了其運動功能的損害[10-11]。

對于COPD 癥狀的控制，與單一COPD 相比，OVS 患者的COPD 加重率似乎有所增加[2,12]。 在一項比較213 例未治療OVS 患者和210 例COPD 患者的研究中，需要住院治療的癥狀惡化發(fā)生率分別為61.4%和39.5%。 與COPD 患者相比，OVS 未治療組的全因死亡率也較高，最常見的原因是心血管疾病[9]。

COPD 不僅顯著增加了心血管疾病的風(fēng)險，而且與深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）密切相關(guān)。 OSA患者需要較高劑量的抗凝劑（部分是由于高凝引起的）才能達(dá)到治療目標(biāo)，AHI 越高，抗凝需要的劑量越高。OVS 患者睡眠時氧飽和度較低，PE 的發(fā)生率高于對照組和單一OSA 患者，高缺氧負(fù)擔(dān)可能與PE 患病率有關(guān)[13-14]。

OVS 的臨床評估

OVS 的診斷需綜合詳細(xì)的病史采集和評估、體格檢查以及客觀的夜間睡眠監(jiān)測三方面[7]。

一、臨床病史采集和評估

OSA 患者有典型的COPD 呼吸癥狀和COPD 危險因素就應(yīng)進行肺功能檢查。 OSA 篩查最可靠的癥狀是夜間窒息或喘息，COPD 最主要的危險因素是吸煙[9]。

COPD 患者報告的睡眠不適癥狀包括入睡困難、睡眠維持困難以及睡眠時間縮短等，報告日間嗜睡癥狀較少[7]。 具有下述表現(xiàn)的COPD 患者應(yīng)高度懷疑合并OSA 的可能，并進一步篩查：①主訴睡眠質(zhì)量差或有癥狀提示OSA 的COPD 患者； ②輕度COPD 患者存在肺動脈高壓或日間高碳酸血癥的證據(jù)；③具有NOD 的COPD 患者，在夜間氧療后出現(xiàn)晨間頭痛[10]。

對于慢性高二氧化碳COPD 患者[FEV1/FVC＜0.70、靜息動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞45 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）、 穩(wěn)定期]，在開始長期無創(chuàng)機械通氣（non-invasive mechanical ventilation，NIV） 之前，建議進行OSA 篩查。 篩查陽性的患者可繼續(xù)進一步的診斷性睡眠監(jiān)測，以評估OSA。 推薦使用OSA 篩查工具STOP-Bang 問卷（SBQ）。 SBQ 包括打鼾、疲勞、觀察呼吸暫停、壓力、BMI、年齡、頸圍、性別等內(nèi)容，與Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）比較，SBQ 篩查OSA 的靈敏度明顯較高[15]。

二、體格檢查

COPD 患者與睡眠呼吸疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)包括肥胖、上氣道阻塞因素（如鼻塞）、右心功能衰竭（包括外周水腫）。

三、睡眠呼吸監(jiān)測[7,12]

睡眠呼吸監(jiān)測旨在確定睡眠期間出現(xiàn)的低氧血癥程度，呼吸事件的數(shù)量、類型以及嚴(yán)重程度，必要時增加夜間二氧化碳的測定。穩(wěn)定的COPD 患者可以通過家庭睡眠研究進行調(diào)查，而具有更復(fù)雜的睡眠相關(guān)癥狀或不穩(wěn)定COPD 狀態(tài)的患者可能需要在睡眠實驗室進行測試。 COPD 患者進行睡眠相關(guān)呼吸障礙診斷的適應(yīng)證包括：①癥狀或發(fā)現(xiàn)提示COPD 患者具有睡眠呼吸紊亂； ②睡眠相關(guān)的癥狀，如打鼾、喘息和窒息，以及夜尿癥或早晨頭痛；③日間嗜睡增加；④肥胖表現(xiàn)，包括BMI＞30 kg/m2（男性）或＞35 kg/m2（女性），頸圍＞43 cm（男性）或＞41 cm（女性）；⑤白天休息或運動時脈搏氧飽和度降低（＜93%）；⑥白天高碳酸血癥；⑦肺動脈高壓或右心衰竭的體征，如外周水腫； ⑧紅細(xì)胞增多癥；⑨使用類阿片和（或）催眠藥物；⑩合并癥如房顫、終末期腎病、2 型糖尿病、心力衰竭、控制不佳的高血壓和卒中等。

夜間脈搏血氧飽和度測定可用作篩選方法，尤其適用于檢測睡眠期間短暫或持續(xù)的夜間低氧血癥。然而夜間血氧飽和度監(jiān)測在COPD 中提示OSA的作用相當(dāng)有限，既無法區(qū)分中樞性呼吸暫停和OSA，也不能進行覺醒分類。 家庭睡眠呼吸暫停測試（home sleep apnea testing，HSAT）記錄的信號除脈搏血氧飽和度外，還包括呼吸努力、鼻氣流及體位等。HSAT 技術(shù)的改進使其在疑診OVS 患者中應(yīng)用的接受度和耐受性提高。經(jīng)皮二氧化碳或呼氣末二氧化碳監(jiān)測的多導(dǎo)睡眠圖是評估COPD 患者睡眠紊亂呼吸的最佳工具。 在HSAT 設(shè)備上記錄的信號還可包括睡眠-腦電圖和可能的經(jīng)皮和（或）呼氣末二氧化碳水平的持續(xù)評估。血氣分析對于檢測持續(xù)的日間低氧血癥和高碳酸血癥很重要[7]。 在熄燈前和早晨醒來時，可以立即監(jiān)測動脈血氣。

OVS 的治療

關(guān)于如何治療OVS 患者，目前尚無具體的指南。 COPD 和OSA 都應(yīng)按照相關(guān)指南治療。 治療目的是緩解睡眠中的低氧血癥和高碳酸血癥，改善睡眠質(zhì)量，提高生活質(zhì)量[1-3]。

一、PAP

CPAP 或雙水平PAP 是OSA 和OVS 患者的主要治療方法。 PAP 起氣體支架作用，一旦達(dá)到治療壓力水平，就能克服睡眠期間上氣道關(guān)閉，可有效降低AHI。 夜間雙水平PAP 可改善持續(xù)低通氣導(dǎo)致的低氧血癥。 與單獨氧療相比，PAP 治療的OSA 患者AHI 降低和睡眠質(zhì)量改善更多。 除改善睡眠質(zhì)量和日間嗜睡外，應(yīng)用CPAP 治療OSA 對繼發(fā)性心血管疾病也有益。許多輕度至中度COPD 和OSA 患者可居家進行PAP 治療，但重度COPD 和（或）復(fù)雜的共患疾病患者，建議在專業(yè)睡眠中心進行壓力滴定。在治療開始時進行輔導(dǎo)，并密切隨訪療效和潛在的不良反應(yīng)，提高治療接受度和依從性[1-2,10]。

二、氧療

氧療是COPD 管理的重要部分[1-4,9-12]。研究表明，COPD 患者每天氧療超過18 h，包括在睡眠期間，可以幫助改善白天和夜間低氧血癥，并降低死亡風(fēng)險[2]。 然而，氧療可能不能有效地管理OSA。 氧療可能減少NOD 的發(fā)生，但不能改善睡眠質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，給20 例男性O(shè)VS 患者補充4 L/min 氧氣，NOD有一定改善，但與高碳酸血癥相關(guān)的呼吸暫停事件的頻率增加，因此氧療不推薦作為OVS 的明確治療方案[2]。有研究認(rèn)為經(jīng)鼻高流量氧療可能會減少死腔通氣和改善呼吸，另外夜間氧療結(jié)合CPAP 治療模式可能有利于OVS[7]。

三、支氣管擴張劑等藥物治療

治療COPD 可改善NOD，減少氧療的需要。中重度COPD 患者（FEV1＜65%）每天吸入異丙托溴銨4 次，可以改善NOD、睡眠質(zhì)量和REM 睡眠時間，長效β 受體激動劑和口服皮質(zhì)類固醇治療COPD 患者也有類似的益處[2]。 如果COPD 患者需要藥物輔助睡眠，有證據(jù)表明唑吡坦不會降低COPD 患者的呼吸驅(qū)動或每分鐘通氣量[9]。

四、肺康復(fù)

包括運動項目、飲食改變、戒煙和治療依從性在內(nèi)的肺康復(fù)策略在OSA 和COPD 中都有益[1-2,9]。肺康復(fù)是COPD 患者的公認(rèn)治療方法，其強化了標(biāo)準(zhǔn)治療，有助于控制和減輕癥狀、優(yōu)化功能、減輕疾病的醫(yī)療和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。 對COPD 患者行肺康復(fù)，可以改善呼吸困難評分、情緒指標(biāo)、生活質(zhì)量評分、日常功能和降低住院頻率。系統(tǒng)性運動項目的一個重要特征是肌肉修復(fù)和努力增加骨骼肌質(zhì)量。肌肉消瘦和低BMI（＜21 kg/m2）與COPD 患者的功能狀態(tài)、生活質(zhì)量和生存率下降有關(guān)。 有證據(jù)表明，至少中度COPD 患者的肥胖可防止胸壁限制引起的肺過度膨脹，盡管肥胖本身可以限制運動能力和功能活動能力，并有導(dǎo)致OSA 的風(fēng)險[9]。 在OSA 患者中，3～6 個月的系統(tǒng)性運動后AHI、日間嗜睡和睡眠質(zhì)量改善，與BMI、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的降低無關(guān)[9]。 持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP） 治療可提高OSA 患者的運動能力。CPAP 聯(lián)合肺康復(fù)治療對OSA 患者的改善程度大于單純CPAP 治療。 OVS 患者行CPAP 治療顯示步行能力和運動耐受性改善[16]。 治療COPD、OSA 或OVS 沒有特定的飲食建議，但在合并高血壓、慢性心力衰竭或肺動脈高壓的患者中，提倡飲食限制鈉的攝入量[10,16]。

五、骨髓干細(xì)胞治療

COPD 和OSA 都涉及血管內(nèi)皮損傷，OVS 患者的內(nèi)皮功能障礙與單獨任何一種情況相比都更嚴(yán)重，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。 確定血管內(nèi)皮損傷的治療策略對于OVS 的治療至關(guān)重要[17-18]。

干細(xì)胞治療已被用于肺部疾病的研究和血管并發(fā)癥的治療。 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 （bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC） 是非造血干細(xì)胞，可多向分化潛能，具有誘導(dǎo)組織再生、抗炎和調(diào)節(jié)組織損傷免疫反應(yīng)的能力，能夠分泌多種物質(zhì)，如神經(jīng)營養(yǎng)因子、 細(xì)胞因子和趨化因子等調(diào)節(jié)損傷的局部微環(huán)境，減少炎癥反應(yīng)，促進損傷組織的修復(fù)[18-19]。

在吸煙和間歇性低氧誘導(dǎo)的大鼠OVS 模型中，靜脈注射大鼠BMMSC 4 周后，可以發(fā)現(xiàn)BMMSC 遷移到心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、大腦和主動脈，并且在肺部水平最高，其次是主動脈。 這表明OVS 模型不僅可導(dǎo)致肺損傷，還可導(dǎo)致其他器官損傷。 研究發(fā)現(xiàn)，BMMSC 可遷移到肺組織中，分化為肺泡壁內(nèi)皮細(xì)胞，抑制肺泡壁內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而且還分泌各種生長因子和細(xì)胞因子來抑制氧化應(yīng)激和修復(fù)肺損傷，這可能是肺氣腫治療的一種機制[19-20]。

各種疾病動物模型的研究表明，BMMSC 可以通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來修復(fù)血管內(nèi)皮損傷和糾正功能障礙，并直接分化為內(nèi)皮細(xì)胞。因此推測BMMSC 治療可能是治療OVS 患者血管內(nèi)皮損傷、 功能障礙或細(xì)胞凋亡的一種新的、有效的治療方法[19-20]。

與OSA 或COPD 患者相比，OVS 患者的NOD更嚴(yán)重。這增加了心血管疾病的風(fēng)險，包括房顫、右心衰竭和肺動脈高壓，從而增加了與該疾病相關(guān)的死亡率。臨床醫(yī)師對OSA 或COPD 患者的OVS 發(fā)生進行臨床評估并為其提供有效的治療方案至關(guān)重要。