崔小川，張希龍

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科睡眠中心，江蘇 無(wú)錫 214023；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥呼吸科，江蘇 南京 210029）

目前全球至少有3 億支氣管哮喘患者，每年約25 萬(wàn)患者死于該病[1]。 國(guó)內(nèi)哮喘患病率雖總體較一些歐美國(guó)家偏低，但近年也有明顯升高趨勢(shì)[2-3]。 全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）指南在治療中強(qiáng)調(diào)哮喘控制，重視改善哮喘患者的生活質(zhì)量。 目前哮喘控制現(xiàn)狀并不樂(lè)觀，亞太地區(qū)的調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)哮喘的控制率僅3%。 而難治性哮喘占哮喘患者的5%～10%[4]。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）低通氣綜合征（OSA hypopnea syndrome,OSAHS） 在人群中發(fā)病率也較高，國(guó)外OSAHS 患病率為9%～38%，國(guó)內(nèi)部分地區(qū)統(tǒng)計(jì)成年OSAHS 患者的發(fā)病率為3.14%～4.73%[5-6]。 這兩種疾病均是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，常合并存在，相互影響。 本文就OSAHS 與支氣管哮喘的相關(guān)性及發(fā)生機(jī)制的研究作一闡述。

支氣管哮喘和OSAHS 的相關(guān)性

近年來(lái)的研究表明支氣管哮喘和OSAHS 兩者存在相關(guān)性，支氣管哮喘患者易出現(xiàn)打鼾、睡眠呼吸暫停、日間嗜睡。 瑞典學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)年齡、性別、吸煙習(xí)慣校正后，普通人群的打鼾發(fā)病率為10.7%，反復(fù)喘息者發(fā)病率為21.3%，確診哮喘者則為17.0%； 睡眠呼吸暫停的發(fā)生率在普通人群為6.8%，反復(fù)喘息者為17.1%，確診哮喘者為14.3%[7]。 對(duì)哮喘患者應(yīng)用柏林（Berlin）問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OSAHS 癥狀在哮喘患者出現(xiàn)的概率明顯高于普通人群[8]。

支氣管哮喘患者易發(fā)展為OSAHS。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，氣道和全身炎癥反應(yīng)、藥物（如皮質(zhì)類固醇）的影響是使哮喘患者易患OSAHS 的因素。近年來(lái)自印度的一項(xiàng)研究[9]表明，以50 例年齡在30～68 歲的支氣管哮喘患者為研究對(duì)象[平均體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為27.87 kg/m2]，哮喘患者OSAHS 的患病率為46%。 其中輕、中、重度OSAHS患者的比例分別為12%、14%及20%。在18 例難治性哮喘患者中16 例患有OSAHS （P=0.001）。 與非OSAHS 人群相比，患有OSAHS 的哮喘患者常伴有更大的頸圍及夜間更為明顯的鼾癥，而其中82%的患者并不合并存在局部解剖結(jié)構(gòu)的缺陷。 吸煙、肥胖、胃食管反流疾病及過(guò)敏性鼻炎常是支氣管哮喘患者發(fā)生OSAHS 的高危因素。

OSAHS 患者更易出現(xiàn)哮喘控制不佳。 ?zden等[10]研究表明，在定期采用適當(dāng)吸入藥物的137 例受試哮喘患者中，通過(guò)定期進(jìn)行哮喘控制測(cè)試及問(wèn)卷調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，OSA 和肥胖是影響哮喘控制的主要變量，其中高OSA 風(fēng)險(xiǎn)是哮喘控制不佳的高危因素，且獨(dú)立于其他已知的因素，包括鼻炎、胃食管反流和吸煙。 Taillé 等[11]研究提示，OSA 與重癥哮喘患者痰中性粒細(xì)胞增加及氣道重塑有關(guān)；此外,有研究發(fā)現(xiàn)多達(dá)35%的哮喘患兒存在睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB），特別在哮喘患兒中，OSA 的嚴(yán)重程度常與哮喘控制不佳呈明顯相關(guān)性，且發(fā)現(xiàn)兒科睡眠問(wèn)卷（pediatric sleep questionnaire，PSQ）陽(yáng)性與哮喘控制顯著降低有關(guān)[12]。 這些發(fā)現(xiàn)均提示OSAHS 與哮喘控制不佳有關(guān)。

OSAHS 的存在可使哮喘控制不佳的概率增加3.6 倍，而持續(xù)氣道正壓通氣 （continuous positive airway pressure，CPAP） 治療OSAHS 有助于哮喘控制。 收集1950年至今Ovid、Medline 和PubMed 上關(guān)于哮喘和OSAHS 關(guān)系的研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)OSAHS 是哮喘急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于哮喘合并OSAHS 患者進(jìn)行CPAP 治療可明顯改善哮喘癥狀。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的前瞻性研究，納入了99 例哮喘合并中重度OSA [睡眠呼吸障礙指數(shù)（respiratory disturbance index，RDI）＞20 次/h]患者進(jìn)行夜間CPAP 治療6 個(gè)月后，通過(guò)哮喘控制問(wèn)卷（asthma control questionnaire，ACQ）及哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷簡(jiǎn)略版（mini-asthma quality of life questionnaire，mini-AQLQ）評(píng)估發(fā)現(xiàn)，哮喘得到有效控制，與哮喘有關(guān)的生活質(zhì)量得到明顯改善[13]。

OSAHS 引起哮喘反復(fù)發(fā)作的可能機(jī)制

OSAHS 患者合并肥胖，常存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，反復(fù)發(fā)生間歇性低氧，氣道和全身炎癥反應(yīng)及神經(jīng)反射因素等在引發(fā)哮喘發(fā)病中均起到重要作用。

一、神經(jīng)反射因素

神經(jīng)反射因素包括以下幾方面：①哮喘患者已存在氣道敏感性增高，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫?？梢鹚咧袣獾雷枇ι摺⒏苯桓猩窠?jīng)張力增高，后者可刺激大氣道黏膜受體，進(jìn)而引起氣道痙攣和夜間哮喘發(fā)作。 ②睡眠呼吸暫停期間，OSAHS 患者迷走神經(jīng)張力增高會(huì)刺激中心氣道毒蕈堿受體，導(dǎo)致支氣管收縮及夜間哮喘發(fā)作。③睡眠呼吸暫停時(shí)胸腔內(nèi)負(fù)壓增高，使肺毛細(xì)血管容量增加，易引起哮喘夜間發(fā)作[14]。OSAHS 導(dǎo)致的睡眠期間歇性缺氧?？蓪?dǎo)致復(fù)雜的氧化應(yīng)激下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括炎癥、交感神經(jīng)興奮性增高及血管內(nèi)皮功能損傷，并可刺激頸動(dòng)脈體，引起支氣管收縮，此外，缺氧可致氣道高反應(yīng)，出現(xiàn)哮喘發(fā)作。

二、胃食管反流

與肥胖者和酗酒者相比，OSAHS 患者容易出現(xiàn)胃食管反流，睡眠中發(fā)生的胃食管反流是OSA常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為58%～62%[15-16]。 食管暴露于酸性環(huán)境，由于胃內(nèi)容物對(duì)上氣道的刺激，特別是胃內(nèi)容物進(jìn)入肺，一方面可增加氣道阻力，另一方面可通過(guò)副交感神經(jīng)反射誘發(fā)或加重哮喘發(fā)作。治療胃食管反流可降低夜間哮喘發(fā)作、減少哮喘急性加重、改善哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量。

三、炎癥

OSAHS 患者反復(fù)而嚴(yán)重的打鼾和睡眠呼吸暫停會(huì)引起上氣道軟組織及鼻腔黏膜損傷，導(dǎo)致上氣道局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，如一氧化氮 （nitric oxide，NO）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）[17-18]。后者不僅影響氣道口徑、氣流速率，還會(huì)引起氣道反應(yīng)性增高，進(jìn)而誘發(fā)哮喘。

OSAHS 患者誘導(dǎo)痰檢查中性粒細(xì)胞增高，后者將參與難治性哮喘患者非嗜酸性細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥[19]。

OSAHS 引起全身炎癥反應(yīng)的特征是血清中促炎細(xì)胞因子以及趨化因子增多，如C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL-6 升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)而能促進(jìn)氣道炎癥的發(fā)生或直接引起氣道平滑肌收縮[20]。

四、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂

睡眠質(zhì)量下降，尤其是夜間哮喘反復(fù)發(fā)作的患者，其多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示自發(fā)覺(jué)醒增多、睡眠效率下降、 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂易進(jìn)一步使哮喘患者出現(xiàn)OSAHS。 與睡眠剝奪相比，睡眠片段化更易引起上氣道阻力增加，導(dǎo)致氣道閉合。哮喘引起的睡眠片段化會(huì)通過(guò)增加氣道塌陷而掩蓋或加重并存的OSAHS，使哮喘難以控制[21]。

五、肥胖

肥胖人群易發(fā)生嚴(yán)重哮喘。 75%的哮喘急性發(fā)作發(fā)生于超重人群，而體重減輕后哮喘的癥狀和嚴(yán)重程度也減輕。 有證據(jù)表明肥胖是哮喘的高危因素，也是哮喘控制不佳的因素，因?yàn)锽MI 增加與氣道高反應(yīng)相關(guān)，人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肥胖可誘發(fā)氣道高反應(yīng)，且肥胖可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)機(jī)械特性改變，加重氣道炎癥[22]。

六、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種缺氧敏感性糖蛋白，其在哮喘的發(fā)生中起重要作用，可以引起氣道炎癥和高反應(yīng)性，并參與血管重塑，哮喘患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平與氣道阻塞程度相關(guān)。近年研究表明，OSAHS 患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平也升高，且與呼吸暫停低通氣指數(shù) （apnea-hypopnea index，AHI）、 夜間血氧飽和度下降相關(guān)，如果不治療OSAHS，通過(guò)這一途徑也會(huì)促使哮喘反復(fù)發(fā)作[23]。

七、心功能異常

已有研究表明，OSAHS 與心功能障礙之間存在相關(guān)性[24]。 OSAHS 可以引起充血性心力衰竭（心衰）、缺血性心臟病等心臟并發(fā)癥，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。 OSAHS 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，間歇性缺氧及高碳酸血癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，進(jìn)而加重心肌缺氧、心肌重塑及心衰。 這些變化可使肺順應(yīng)性減低，外周氣道阻力增加，同時(shí)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS），醛固酮的增加導(dǎo)致頸部脂肪堆積，增加氣流阻力，加重OSAHS。 還有些研究認(rèn)為心衰可引起氣道平滑肌對(duì)乙酰膽堿刺激的反應(yīng)性增高，導(dǎo)致支氣管收縮及氣道高反應(yīng)，易出現(xiàn)夜間哮喘的發(fā)作[26]。

支氣管哮喘引起OSAHS 反復(fù)發(fā)作的可能機(jī)制

支氣管哮喘患者夜間氣道阻力增大，睡眠期呼氣末肺容積減少，尤其在快動(dòng)眼睡眠期更為明顯，從而更易導(dǎo)致上氣道塌陷。目前研究顯示，哮喘誘發(fā)并加重OSAHS 的主要機(jī)制包括糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、鼻部疾病、加重上氣道塌陷及全身性炎癥反應(yīng)等。

一、哮喘損害上氣道開放的機(jī)制

1.糖皮質(zhì)激素：無(wú)論是口服還是吸入糖皮質(zhì)激素，目前仍是治療哮喘的主要藥物，但糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致上呼吸道及其周圍脂肪沉積，對(duì)上氣道咽部有損害作用，庫(kù)欣綜合征患者的OSA 發(fā)生率可高達(dá)50%。 哮喘患者吸入吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid, ICS）的劑量越大，發(fā)生OSA 的風(fēng)險(xiǎn)越大，推測(cè)可能與ICS 導(dǎo)致上氣道擴(kuò)張肌的萎縮有關(guān)。 臨床上重癥哮喘患者甚至?xí)x用口服激素治療。 研究發(fā)現(xiàn)使用小劑量、 中等劑量及大劑量ICS的哮喘患者，其發(fā)展為OSAHS 的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于未使用ICS 哮喘患者分別為2.29、3.67 和5.43 倍[27]。 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生腹型肥胖和頸圍增粗。夜間睡眠時(shí)，頸部、咽部及內(nèi)臟脂肪的堆積導(dǎo)致氣道狹窄，以及膈肌上抬，胸廓順應(yīng)性下降，吸氣時(shí)下氣道對(duì)氣管、上氣道的牽拉作用減弱，從而誘發(fā)和加重睡眠呼吸暫停。

2.鼻部疾病：支氣管哮喘患者常并發(fā)慢性鼻竇炎和鼻炎，100%的重癥哮喘和77%的輕中度哮喘患者CT 檢查發(fā)現(xiàn)有鼻竇炎[16]。 過(guò)敏或鼻竇炎引起的夜間鼻充血是一些患者打鼾的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，易引起OSAHS，使哮喘惡化[28]，鼻炎及鼻塞可導(dǎo)致氣道阻力及流速變化，在吸氣時(shí)上氣道負(fù)壓升高，進(jìn)而氣道塌陷造成打鼾及呼吸暫停[29]。對(duì)OSAHS 患者鼻炎及鼻竇炎的治療可顯著減少AHI，從而增加哮喘的控制率。

3.其他： 支氣管哮喘可導(dǎo)致睡眠缺失和片斷化，易增加上氣道塌陷；支氣管收縮可減少總氣道橫截面積，導(dǎo)致呼吸相口咽部和聲門部收縮，這可能是肺部或胸部的一種反射作用。 此外，哮喘患者在睡眠期功能殘氣量明顯減少，由于氣道與肺實(shí)質(zhì)機(jī)械耦合的缺失，使氣管對(duì)上氣道咽部的牽拉效應(yīng)發(fā)生變化也促進(jìn)上氣道的塌陷[14]。

支氣管哮喘患者常出現(xiàn)OSAHS 癥狀，而OSAHS是支氣管哮喘反復(fù)加重的獨(dú)立因素。 由于OSAHS可使哮喘惡化，成為難治性哮喘，反之亦然，美國(guó)國(guó)家哮喘教育和預(yù)防指南已推薦對(duì)難治性哮喘患者篩查是否存在OSAHS。 2010年GINA 組織提出其后5年在全球范圍內(nèi)減少50%因哮喘住院患者。進(jìn)一步的研究應(yīng)著重于探討OSAHS 與哮喘的因果關(guān)系和最佳治療。 對(duì)于支氣管哮喘患者中OSAHS的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和有效治療可望使難治性哮喘成為可控制的哮喘。