惡性腫瘤細胞來源的外泌體調(diào)控自然殺傷細胞活性的相關機制

魯婷瑋，張建軍，陳萬濤

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學研究所，上海200011

1987年，Johnstone等［1］將在體外培養(yǎng)的綿羊紅細胞上清液中發(fā)現(xiàn)的一種有膜結(jié)構(gòu)的小囊泡命名為外泌體（exosomes）。最初，外泌體被認為是一種細胞的廢棄物而被忽視。直到后來研究發(fā)現(xiàn)，B細胞分泌的外泌體中攜帶了主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）類分子，激活T細胞并在機體的免疫應答中發(fā)揮重要的作用，這才使外泌體進入了人們的視線。近年來，隨著精準醫(yī)療概念的提出，外泌體與惡性腫瘤免疫成為了生命科學和醫(yī)學領域研究的熱點。

外泌體是一種直徑在30～100 nm的納米級脂質(zhì)包裹體結(jié)構(gòu)，表面具有特定的分子標志如CD9、CD63、CD81和ALIX等［2］。早期外泌體的形成起源于膜的向內(nèi)收縮，形成初級內(nèi)體；在轉(zhuǎn)運所需的內(nèi)體分選復合體（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）等的協(xié)助下，初級內(nèi)體隨后發(fā)生膜內(nèi)陷形成多泡體；在動力蛋白，又稱為分子馬達（molecular motor）的驅(qū)動下，多泡體沿著胞質(zhì)內(nèi)的微管或微絲高速移動，高效、精確地將內(nèi)容物定向運輸?shù)郊毎そY(jié)構(gòu)處；通過與細胞膜的融合將其中包含的囊泡——外泌體釋放到胞外環(huán)境中［3］。外泌體幾乎存在于人體所有體液中，包括血液、腦脊液、尿液、唾液等，并可以通過自分泌或旁分泌的途徑對細胞進行功能調(diào)控［4］。其攜帶的生物活性分子如蛋白質(zhì)、核酸（RNA、DNA、lncRNA和miRNA）及脂質(zhì)等，可影響細胞的微環(huán)境，傳遞基因相關的信息，并促進惡性腫瘤的進展和侵襲［5］。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中至關重要［6］，由基質(zhì)細胞形成，包括血管、髓源性抑制細胞、抗原提呈細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、腫瘤相關巨噬細胞和成纖維細胞，以及細胞外基質(zhì)、可溶性因子（如細胞因子和生長因子）等，并與惡性腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移及耐藥性等密切相關［7］。TME中富含MHCⅠ、Ⅱ類分子，共刺激分子，生長因子受體和多種腫瘤相關抗原［8］。大多數(shù)細胞都能夠分泌外泌體，如免疫細胞、間充質(zhì)干細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和惡性腫瘤細胞等［9］。其中，腫瘤細胞源性外泌體（tumor-derived exosomes，TDEXs）可調(diào)節(jié)免疫細胞的表型和功能，在惡性腫瘤進展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用［10-11］。

自然殺傷（natural killer，NK）細胞是人體免疫系統(tǒng)中固有免疫的重要組成部分，是淋巴細胞的一個主要亞群，能夠分泌穿孔素、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）以及巨噬細胞炎癥蛋白1（macrophage inflammatory protein-1，MIP-1）以提升免疫應答時的細胞毒性［12］。NK細胞釋放的穿孔素和顆粒酶通過Fas/FasL途徑、TNF-α途徑和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）等途徑殺傷靶細胞［13］。NK細胞不僅與抗惡性腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生，能識別靶細胞，還能活化和促進殺傷介質(zhì)的殺傷作用。生理情況下，NK細胞功能的正常發(fā)揮受到激活信號和抑制信號的雙重調(diào)控和制約；然而，一些腫瘤細胞可以通過不同的調(diào)控機制引起NK細胞功能發(fā)生變化，使其無法行使其正常的免疫監(jiān)視功能，導致腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視［14］。

TDEXs可以被NK細胞主動吸收和內(nèi)化，外泌體中攜帶的一些特異性物質(zhì)則將活化或抑制信號傳遞至NK細胞，增強或減弱NK細胞的免疫活性。本文參考相關文獻并結(jié)合本課題組的研究成果，總結(jié)TDEXs對NK細胞免疫活性的調(diào)節(jié)作用及其在惡性腫瘤免疫診斷與治療方面的潛在應用價值。

1 TDEXs

除了外泌體的一般特征外，TDEXs還具有其來源宿主的部分特性，在惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，以及免疫防御和免疫耐受過程中發(fā)揮一定作用。不同惡性腫瘤來源的TDEXs中攜帶的物質(zhì)、傳遞的信息也不盡相同。Sakaue等［15］發(fā)現(xiàn)與其他癌癥細胞分泌的外泌體相比，晚期胰腺癌細胞來源的外泌體中CD133呈特異性高表達，提示TDEXs中CD133是一種潛在的預測晚期胰腺癌進展和治療效果的候選靶標。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關肝細胞癌患者的血清外泌體中miR-1290特異性升高，有望成為診斷HBV相關肝細胞癌的血清學候選標志物［16］。此外，卵巢癌細胞外泌體中富含miR-222-3p，可促進巨噬細胞的極化，加速疾病進展［17］?？谇击[癌細胞外泌體中上調(diào)的miR-21與順鉑耐藥密切相關，可作為預測順鉑治療口腔鱗癌預后的候選標志物［18］。

在機體應對惡性腫瘤細胞的免疫應答過程中，TDEXs是不可或缺的組成部分。一方面因為TDEXs含有惡性腫瘤細胞的特異性組分，可作為抗原成分引發(fā)抗腫瘤免疫；更重要的是，TDEXs含有多種免疫抑制分子，在惡性腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮重要作用。TDEXs抑制T細胞的功能，癌細胞表面的程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）與效應T細胞上的程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）相結(jié)合，抑制T細胞的活性，從而引發(fā)癌細胞免疫逃逸［19］。TDEXs也會影響樹突狀細胞的免疫應答，如胰腺癌細胞來源的外泌體中miR-212-3p表達上調(diào)，抑制了調(diào)節(jié)因子X相關蛋白（regulatory factor X-associated protein，RFXAP）的表達，導致MHCⅡ類分子表達減少，引起樹突狀細胞的免疫耐受［20］。巨噬細胞根據(jù)其表型和功能，分為M1型和M2型，前者有助于惡性腫瘤的清除，而后者可促進惡性腫瘤的生長。乳腺癌外泌體中的棕櫚?；鞍卓膳c巨噬細胞表面Toll樣受體2（Tolllike receptor 2，TLR2）結(jié)合，激活NF-κB信號通路，引起巨噬細胞向M2型極化，促進惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［21］。

上述研究結(jié)果表明，不同惡性腫瘤來源的外泌體對NK細胞既有正向的激活作用，也有負向的抑制作用。進一步探討發(fā)生這2種相反調(diào)節(jié)作用的可能機制，對臨床上以腫瘤外泌體和NK細胞作為干預靶點的研究具有重要的意義。

2 TDEXs對NK細胞的作用

2.1 TDEXs降低NK細胞的殺傷活性

NK細胞活化型受體（natural killer group 2 member D，NKG2D）是固有免疫系統(tǒng)中一個重要的激活性受體，通過識別靶細胞表面的NKG2D配體（NKG2D ligand，NKG2DL）傳遞活化信號并激活免疫系統(tǒng)，從而對靶細胞發(fā)揮殺傷作用［22］。NKG2D可以表達在所有的NK細胞表面，并可以識別應激誘導的配體家族成員，包括MHC-Ⅰ類分子相關蛋白A（MHC classⅠmolecular associated protein A，MICA）、MHC-Ⅰ類分子相關蛋白B（MHC classⅠmolecular associated protein B，MICB）和UL16結(jié) 合 蛋 白1（UL16 binding protein 1，ULBP1-6）［23］。NKG2D/NKG2DL為免疫細胞識別癌細胞提供了一個相對特異的系統(tǒng)。Gerra等［24］的研究結(jié)果表明，在NKG2D介導的腫瘤識別中，惡性腫瘤免疫逃逸的一個重要機制是NKG2DL的丟失或表達減少。惡性腫瘤細胞分泌的外泌體可通過影響NKG2D/NKG2DL的表達，逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

前列腺癌細胞來源的外泌體高表達NKG2DL，同時TDEXs可選擇性地使NK細胞中NKG2D下調(diào)，從而促進免疫抑制和腫瘤逃逸［20］。由頭頸癌、上皮性卵巢癌和肺癌等癌細胞分泌的外泌體，也可通過這種機制逃避NK細胞的免疫殺傷［25-27］。還有研究［28］表明，這些癌細胞分泌的外泌體中含有的MICA是NKG2D的一種抑制性配體，通過與NK細胞表面的NKG2D結(jié)合，下調(diào)NKG2D的表達，進而抑制NK細胞的殺傷活性；其中，MICA*008是TDEXs中占比最多的MICA的等位基因。Ashiru等［29］通過對HeLa細胞系的研究，發(fā)現(xiàn)MICA*008不僅能引起NK細胞表面NKG2D的下調(diào)，還能引起NK細胞活性顯著降低，而這一現(xiàn)象與靶細胞表達NKG2D配體無關。

除了通過分泌特異性NKG2DL下調(diào)NK細胞表面的NKG2D外，在多數(shù)的實體癌中都會產(chǎn)生缺氧的微環(huán)境。在缺氧條件下，癌細胞可分泌多種免疫抑制因子。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是其中最常見的因子之一，對NK細胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β有3種亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3［30］。惡性腫瘤細胞分泌的TDEXs中多數(shù)含有富集的TGF-β1，是介導NK細胞功能缺陷的重要活 性物 質(zhì)［31］。Sharma等［32］對 黑 色 素 瘤 的研 究 表明，TDEXs中富集的TGF-β可以顯著降低NK細胞中NKG2D的表達。急性髓性白血病來源的外泌體也可將TGF-β1傳遞至NK細胞，誘導NK細胞中SMAD蛋白磷酸化，降低NKG2D基因表達，從而抑制NK細胞的免疫功能［33］。腎透明細胞癌來源的外泌體通過TGF-β/SMAD途徑誘導NK細胞功能紊亂，逃避天然免疫監(jiān)視［34］。另外，缺氧性癌細胞來源的外泌體中miR-23a和miR-210高表達。Berchem等［35］發(fā)現(xiàn)，miR-23a可通過靶向調(diào)控CD107a，影響NK細胞的免疫活性和功能。

除了上述作用機制外，Alipoor等［27］對肺癌的研究表明，TDEXs還可以通過其他機制減弱NK細胞的免疫活性，包括抑制白介素2（interleukin-2，IL-2）誘導的信號通路［36］，抑制穿孔素或細胞周期素D3的產(chǎn)生和Jak3/Stat5的激活，從而導致NK介導的細胞免疫作用產(chǎn)生障礙［37］。Liu等［38］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠乳腺腫瘤來源的外泌體通過選擇性降低穿孔素的表達，而抑制NK細胞對靶細胞的溶解活性，還可通過阻斷Jak3和Cyclin D3的表達，阻止NK細胞進入細胞周期。LncRNA NKILA在多種惡性腫瘤細胞中高表達，并與TME中炎癥相關信號的激活有關；而TDEXs可將NKILA轉(zhuǎn)運到TME中的NK細胞等免疫細胞中，競爭性抑制免疫細胞中NF-κB信號通路的激活，進而抑制免疫殺傷相關分子的表達［38］。

2.2 TDEXs增強NK細胞的殺傷活性

部分惡性腫瘤來源的外泌體可以增強NK細胞的殺傷活性，熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）等在這個方面發(fā)揮了關鍵作用。HSP是一類當細胞處于應激狀態(tài)時胞內(nèi)異常表達增多的蛋白，其在結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達，與腫瘤細胞的增殖和分化有關［39］。其中，HSP70是HSPs家族中最重要且最保守的一族。正常情況下，HSP70在細胞內(nèi)表達水平較低；而在各種有害應激狀態(tài)下，HSP70的合成速度顯著增加，一般在數(shù)分鐘內(nèi)即可達到最高水平。TDEXs中的HSP70可引發(fā)針對癌細胞本身的適應性免疫，誘導和增強NK細胞對癌細胞的殺傷作用。黑色素瘤來源的外泌體中HSP70水平升高，增強了NK細胞的細胞毒作用，結(jié)果抑制了癌細胞的生長［40］。此外，HSP70還可通過與其他物質(zhì)的相互作用，增強NK細胞的功能。作為HSP70的協(xié)同伴侶分子，B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等相關致癌基因家族的成員能與HSP70相互作用；其中，BAG-4不僅在細胞質(zhì)中與HSP70相互作用，其相互作用也可發(fā)生在細胞膜表面。Gastpar等［41］發(fā)現(xiàn)，從胰腺癌和結(jié)腸癌中提取的HSP70/BAG-4陽性外泌體，可以選擇性地激活NK細胞，并促進顆粒酶B的釋放。NK細胞分泌的IFN-γ具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗惡性腫瘤的特性；Vulpis等［42］研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤來源的外泌體表面可高表達HSP70，觸發(fā)TLR2后，通過激活TLR2下游的NF-κB信號通路，刺激NK細胞大量產(chǎn)生IFN-γ。Han等［14］提出，肝癌來源的TDEXs可促進NK細胞顆粒酶B的釋放，增強了NK細胞的細胞毒性。盡管TDEXs會造成NK細胞表面的活化受體CD69、NKG2D和NKp44下調(diào)，抑制受體CD94上調(diào)，但由于顆粒酶B的大量釋放，NK細胞的細胞毒性仍然得到了增強。

核小體組裝蛋白1（nucleosome assembly protein 1，NAP1）是一種IKK相關激酶的激活劑，NAK-NAP1復合物可通過促進NF-κB信號通路的激活來保護細胞免受TNF-α誘導的凋亡［43］。NAP1與IKKε和TBK1形成復合物后激活干擾素調(diào)節(jié)因子-3（interferon regulatory factor-3，IRF-3），而IRF-3是參與免疫應答的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。口腔癌細胞源性的外泌體富含NAP1，并可被NK細胞內(nèi)化，促進NK細胞中IRF-3的活化，進而激活其下游分子IFN、趨化因子和共刺激分子的表達，誘導NK細胞的活化，增加顆粒酶和穿孔素的釋放，顯著提高NK細胞的殺傷活性［44］。維甲酸誘導基因蛋白I（retinoic acid induced gene protein I，RIG-I）是一種識別病毒RNA的免疫受體，在有核細胞，包括惡性腫瘤細胞中表達［45］；BAG6是一種表達于細胞表面的配體，可與NK細胞上活化的受體NKp30結(jié) 合，激 活NK細 胞 功 能［46］；Da?ler-Plenker等［47］研究表明，在RIG-I的誘導下，黑色素瘤細胞大量釋放外泌體，激活NK細胞功能，并且發(fā)現(xiàn)外泌體表面NKp30配體BAG6、AT3表達增加，通過激活NK細胞的受體NKp30，激發(fā)NK細胞的溶解作用。

2.3 TDEXs對NK細胞的活性調(diào)控存在“雙面性”

TDEXs可通過下調(diào)NK細胞表面的NKG2D受體等途徑，抑制NK細胞的免疫應答能力，有助于癌細胞逃避免疫監(jiān)視，進而有利于癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。另一方面，TDEXs可通過表達HSP70等分子，增強NK細胞的免疫活性，提高殺傷癌細胞能力。需要特別注意的是，TDEXs對NK細胞的激活或抑制作用可能是同時存在的，即TDEXs對NK細胞的調(diào)控具有“雙面性”。

IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和IFN等細胞因子是NK細胞成熟、激活的關鍵因子［48-49］。Li等［50］制備了轉(zhuǎn)基因K562細胞（GMK），其分泌的外泌體中攜帶IL-15、IL-18和4-1BBL。GMK細胞被用來刺激體外人原代NK細胞的擴增。研究結(jié)果表明，GMK來源的外泌體在短時間內(nèi)的確可通過攜帶的細胞因子以及4-1BBL蛋白類似物，促進NK細胞的活化與增殖，增強其敏感性與抗腫瘤效力；然而，48 h后GMK對NK細胞活性的正向調(diào)節(jié)發(fā)生了反轉(zhuǎn)，此時，TDEXs攜帶的物質(zhì)引起了NKG2D的下調(diào)，繼而抑制了NK細胞的殺傷活性。NKG2D是對NK細胞活性調(diào)節(jié)最重要的受體，其表達受多種物質(zhì)的影響［51］；IL-2、IL-15等細胞因子可通過增加NKG2D在NK細胞表面的表達，而增強NK細胞的功能。然而，其他分子則可通過各種機制下調(diào)NKG2D表達，抵消先前細胞因子對NKG2D的上調(diào)作用，并產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)，致使NKG2D的表達顯著減少，進而對NK細胞的功能產(chǎn)生負向調(diào)節(jié)作用。

因此，TDEXs對NK細胞的免疫應答存在雙向調(diào)控作用，促進與抑制作用同時存在。最終對NK細胞活性的調(diào)控作用，則取決于TDEXs中發(fā)揮促進與抑制作用的物質(zhì)。由此可見，TDEXs對NK細胞活性的促進或抑制作用，也是可以相互轉(zhuǎn)化的，使其功能轉(zhuǎn)化的相關方法和機制還需深入研究。

3 TDEXs對NK細胞活性的調(diào)控在惡性腫瘤治療中的可能路徑和潛力

外泌體具有獨特的雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，是細胞間信息傳遞的重要載體［52］。目前許多研究聚焦在利用外泌體協(xié)助惡性腫瘤的診斷和靶向治療。外泌體廣泛地存在于人的體液中，標本易于獲得，且含有多種生物活性分子，其表達情況能反映細胞的生理或病理狀況，可以作為一種潛在的診斷標準。針對明確的致癌分子或突變基因，靶向治療可以在細胞分子水平，直接作用于癌細胞的特定靶點，使癌靶向細胞特異性死亡，而不會波及癌周圍的正常組織細胞。這不僅能提高效率，也使治療的安全性得到提高。外泌體作為細胞間信息傳遞的工具，在運輸靶向治療藥物或分子方面能發(fā)揮獨特的作用。

能夠促使外泌體膜表面富集HSP70的藥物，可能會成為一種更有效的體外誘導抗惡性腫瘤的免疫途徑。Xie等［53］通過基因編輯，使癌細胞分泌的外泌體中帶有高表達的HSP70，致使NK細胞的細胞毒性反應更明顯，從而產(chǎn)生更有效的抗癌免疫。Yang等［54］發(fā)現(xiàn)，卡鉑、鹽酸伊立替康等抗惡性腫瘤藥物，能夠誘導腫瘤產(chǎn)生較多攜帶HSP70的外泌體，進而上調(diào)NK細胞活化受體CD69、NKG2D和NKp44的表達，下調(diào)抑制受體CD94的表達，增加顆粒酶B的產(chǎn)生和釋放，激活和增強NK細胞的細胞毒作用。IL-15、IL-18等細胞因子在NK細胞活化過程中有著重要的作用，不僅可以促進NK細胞增殖，還可以誘導其活化、分泌IFN-γ，進而提高抗炎和抗癌能力。因此，提高TME中相關細胞因子的表達水平，也是抗癌治療的有效途徑之一。Borrelli等［55］發(fā)現(xiàn)，低劑量的化療藥物可通過誘導癌細胞凋亡，促使凋亡相關分泌因子的表達，促進IL-15誘導、激活NK細胞增殖的功能，加強NK細胞對癌細胞的免疫監(jiān)測作用。

腫瘤來源的外泌體可被免疫細胞識別，并可直接或通過樹突狀細胞的抗原提呈，激活細胞的自身免疫監(jiān)視作用。因此，外泌體除了用于藥物輸送外，還可能作為無細胞疫苗激活免疫細胞，增強機體對癌細胞免疫逃逸的干預效果。除了TDEXs攜帶的抗原外，還可以通過外泌體增加新的抗原參與免疫應答［50］。Koyama等［56］用編碼致病菌抗原的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染癌細胞，獲得同時攜帶腫瘤相關抗原和致病菌抗原的外泌體，從而顯著地激活了對癌細胞的免疫反應。

Xie等［57］將外泌體在治療腫瘤上的臨床應用分為四大類：①通過直接抑制惡性腫瘤相關外泌體的合成和分泌發(fā)揮作用。②基于外泌體的免疫疫苗，是指從腫瘤中分離和自身免疫細胞產(chǎn)生的外泌體，修飾后再回輸機體內(nèi)激活免疫應答。③將外泌體作為靶向藥物的載體。④基于外泌體的再生治療。在各種抗癌藥物的臨床應用過程中，腫瘤耐藥性是一大阻礙。盡管，靶向治療為抗癌治療提出了新的思路，但是調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展的因素多而復雜，單一的靶向治療藥物很難達到理想的抗癌效果，且很容易發(fā)生藥物的脫靶效應，這些也給惡性腫瘤的治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。如何通過外泌體提高TME中NK細胞的免疫監(jiān)視和殺傷活性，進而提高機體對腫瘤的免疫應答，最終應用于臨床治療，還需要進一步研究。

4 總結(jié)與展望

外泌體是由細胞分泌的囊泡狀結(jié)構(gòu)，可以通過分子物質(zhì)的傳遞介導細胞間的信息交流。外泌體不僅能在惡性腫瘤的診斷中發(fā)揮作用，還因其較低的免疫原性及較高的穩(wěn)定性，可作為靶向藥物的載體參與臨床治療。目前，國內(nèi)外已有相關藥物進入臨床試驗［58］。由于外泌體可以直接作用或通過中間細胞，如NK細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Tregs）等，影響惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性等惡性特征，對其確切作用和調(diào)控機制的闡明會對惡性腫瘤診治新技術的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。惡性腫瘤細胞分泌的外泌體在調(diào)控NK細胞的免疫活性方面起著舉足輕重的作用。以TDEXs/NK作為治療靶標，具備開發(fā)新的治療策略和技術的潛能。TDEXs既可以提高NK細胞殺傷癌細胞的能力，同時也存在抑制NK細胞的殺傷活性、幫助癌細胞逃避免疫監(jiān)視等不利于惡性腫瘤治療的一面。TDEXs對NK細胞調(diào)控的這種“雙面性”特征，無疑是臨床轉(zhuǎn)化和應用的一大障礙。這需要對TDEXs/NK進行更加深入的研究，最大限度地趨利避害。除了上述提到的一些可能作用機制和影響因素外，筆者認為TDEXs中帶有的特異性lncRNA和miRNA等分子，也會對NK細胞的功能產(chǎn)生正向或負向的調(diào)節(jié)作用，有關這方面的作用和機制也是值得進一步深入探索的領域。

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