理性看待絕經(jīng)激素治療與乳腺癌發(fā)病風險

阮祥燕，王月姣

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020

中國女性的平均壽命約為76.2歲，自然絕經(jīng)年齡約為49歲[1]，因此大多數(shù)女性一生中有1/3的時光在絕經(jīng)后度過。絕經(jīng)是一種自然生理過程，但會導致許多病理性結(jié)果，影響女性中晚年的生活質(zhì)量。絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Adminis-tration，F(xiàn)DA)認證為治療絕經(jīng)期血管舒縮癥狀等絕經(jīng)相關(guān)癥狀，以及性功能障礙最為有效的方法[2]。MHT還可預防骨質(zhì)疏松[3]。預防和緩解絕經(jīng)相關(guān)慢性疾病的發(fā)生，提高絕經(jīng)女性的生活質(zhì)量。MHT方案包括雌孕激素聯(lián)合治療和單獨雌激素治療，單獨雌激素治療適用于子宮切除的女性，雌孕激素聯(lián)合治療主要用于未切除子宮者，以預防長期單用雌激素導致子宮內(nèi)膜增生和癌變，但MHT與乳腺癌的發(fā)病風險一直是MHT治療中最重要的安全問題，亦是本領(lǐng)域最具爭議的熱點問題。本文結(jié)合循證醫(yī)學證據(jù)，對二者之間的關(guān)系加以論證。

1 絕經(jīng)激素治療與乳腺癌發(fā)病風險

2019年，一篇發(fā)表于Lancet的薈萃報告對58項相關(guān)研究中的108 647例乳腺癌患者進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果提出“除陰道應(yīng)用雌激素外，任何方式、任何劑量MHT均會增加乳腺癌的發(fā)病風險”[4]。該文一經(jīng)發(fā)出，國際絕經(jīng)學會等學術(shù)組織立即進行了理性分析與評價，指出文中結(jié)果大多來源于對老舊數(shù)據(jù)的再分析，如近50%的數(shù)據(jù)來自“百萬婦女研究”，而該研究設(shè)計存在較大偏倚，且研究用的藥物較老[口服雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone, MPA)/炔諾酮(合成孕激素)]，并未采用最新推薦的MHT方案。此外，該薈萃報告中最新指南建議采用的藥物亦極少，如108 647例乳腺癌女性患者中僅50例用過黃體酮，253例用過地屈孕酮，因此得出任何種類的激素均可引起乳腺癌發(fā)病風險增高的結(jié)論并不正確。該薈萃報告雖未在國內(nèi)外婦產(chǎn)科或絕經(jīng)領(lǐng)域產(chǎn)生巨大波瀾，但可能會對患者及某些醫(yī)生特別是乳腺專科醫(yī)生產(chǎn)生誤導，甚至造成不必要的恐慌。

婦女健康倡議(Women’s Health Initiative, WHI)[5]研究是目前國際唯一一項大型隨機、雙盲安慰劑對照研究。該研究在美國40多個中心對27 347名絕經(jīng)后女性進行分析，此研究分為兩個分支：一組保留子宮的女性口服結(jié)合雌激素(conjugated equine estrogen, CEE)連續(xù)聯(lián)合MPA(n=16 608)；另一組子宮切除的女性單用CEE治療(n=10 739)。結(jié)果表明，治療5年后，連續(xù)聯(lián)合組的乳腺癌相對風險增加(HR=1.26, 95% CI：1.00～1.59)；治療7年后，單用CEE組的絕經(jīng)女性乳腺癌風險明顯降低；隨訪20年后，乳腺癌風險依然明顯降低。但也有報道單用雌激素治療引起乳腺癌風險增加[6]，可能與研究人群相關(guān)。

WHI研究發(fā)表后，引發(fā)各界關(guān)注，但該研究有其局限性，最為重要的是僅研究了CEE和MPA，并未研究其他種類的雌激素和孕激素。WHI結(jié)果報道后，引起了隨后至少10年全球?qū)に刂委煹目只拧４撕髮＜覍HI的研究結(jié)果進行了深入分析與討論，認為MHT與乳腺癌的發(fā)病風險主要與孕激素相關(guān)。

2 雌激素與乳腺癌發(fā)病風險

雌激素是否可導致乳腺癌，至今仍飽存爭議。2020年，JAMA發(fā)表一篇文章[7]，對WHI研究人群隨訪了20年，研究結(jié)果表明，單用CEE組(n=10 739)隨訪9年、10.7年、13年、20年發(fā)生乳腺癌的風險比(hazard ratio，HR)分別為0.82(95% CI：0.65～1.04)、0.75(95% CI：0.51～1.09)、0.79(95% CI：0.67～0.97)和0.78(95% CI：0.65～0.93)[13]。這一結(jié)果表明，僅應(yīng)用CEE未增加乳腺癌的風險，甚至在研究結(jié)束后仍然堅持服藥的女性中HR顯著下降。關(guān)于雌激素致癌，目前最廣為接受的觀點如下：(1)細胞增殖導致基因突變增強，DNA修復時間不足。足夠數(shù)量的“驅(qū)動”基因突變的積累導致新發(fā)腫瘤的產(chǎn)生，雌激素通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接刺激增殖基因和生長因子的產(chǎn)生，從而協(xié)同提高細胞生長速率[8]。(2)雌激素也可能通過誘導基因轉(zhuǎn)錄啟動有絲分裂形成，促進癌細胞增殖。特殊條件下，如環(huán)境污染、自身免疫代謝缺陷、氧化應(yīng)激、某些雌激素代謝產(chǎn)物(如兒茶酚代謝產(chǎn)物為醌類或半醌類物質(zhì))，均可導致基因突變，產(chǎn)生癌細胞并逐漸發(fā)展為臨床癌[9]。(3)雌激素受體(estrogen receptor, ER)的依賴和獨立效應(yīng)亦可能起到一定作用，ER通過影響細胞核內(nèi)外活動而產(chǎn)生致癌作用，越來越多的證據(jù)表明ER獨立作用于雌激素的致癌過程[10]。筆者的前期研究結(jié)果[11]表明，在T47D細胞系中雌激素有劑量依賴性，高濃度(0.1 nM)可促進乳腺癌細胞系的明顯增殖，而低濃度(0.001 nM)則無此作用，因此建議采用低劑量的經(jīng)皮或口服雌激素。由此可見，單用雌激素可能并不增加乳腺癌的發(fā)病風險，但對于已有乳腺癌的患者，應(yīng)用雌激素會促進乳腺癌的快速增殖。

3 孕激素與乳腺癌發(fā)病風險

既往觀點認為雌激素可刺激乳腺癌的發(fā)展，并導致乳腺癌發(fā)病風險增加。但WHI研究結(jié)果[5]表明，在絕經(jīng)激素治療中，單用雌激素并不增加乳腺癌的發(fā)病風險，其發(fā)病風險增加主要與孕激素相關(guān)，但具體機制尚不清楚。因此，國際絕經(jīng)學會號召進行進一步深入研究。

法國一項納入54 548名絕經(jīng)后女性的E3N-EPIC隊列研究表明，應(yīng)用天然孕激素(RR=1.16，95% CI：0.94～1.43)和地屈孕酮(RR=1.69，95% CI：1.50～1.91)比人工合成的孕激素如安宮黃體酮、炔諾酮(RR=3.35，95% CI：1.07～10.4)的乳腺癌發(fā)病風險更低[12]。由此可見，人工合成的孕激素與乳腺癌的發(fā)病風險似乎更密切。該團隊研究[13]發(fā)現(xiàn)，采用不同種類和濃度的孕激素處理乳腺癌細胞，人工合成的孕激素如MPA和炔諾酮，可顯著促進乳腺癌細胞增殖，炔諾酮即使在低濃度刺激下也會促進乳腺癌細胞增殖，且促增殖作用最強；而醋酸氯地孕酮、諾美孕酮和天然孕酮即使在高濃度刺激下也未見促進乳腺癌細胞增殖。2015年，由英國劍橋大學聯(lián)合多國癌癥研究中心對裸鼠乳腺癌荷瘤模型進行的激素刺激實驗結(jié)果表明，天然孕激素可抑制雌激素誘導的乳腺癌異種移植瘤的增長，由此提出孕激素受體(progesterone receptor，PR)能夠發(fā)揮分子變阻器作用，控制ER-α染色質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性[14]。但人工合成的孕激素促進乳腺癌增殖的原因至今尚不明確，可能存在除PR之外的其他途徑在發(fā)揮作用。

近10年，國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，孕激素并非僅通過經(jīng)典的細胞核途徑的PR發(fā)揮作用，孕激素導致乳腺癌增殖可能與細胞膜上特殊的孕激素結(jié)合位點——孕激素受體膜組分1(progesterone receptor membrane components, PGRMC1)有關(guān)。紀樹峰等[15]根據(jù)免疫組織化學檢測結(jié)果初步發(fā)現(xiàn)，PGRMC1在正常乳腺腺體中不表達，但在乳腺癌組織中的表達強度從弱至強不等。筆者所在團隊進行了系統(tǒng)的體內(nèi)外研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在雌激素誘導下，添加黃體酮和地屈孕酮不額外誘導裸鼠移植乳腺癌的快速增殖；臨床試驗則表明，某些合成的孕激素可刺激PGRMC1過表達的乳腺癌細胞系快速增殖[16-18]。這進一步證明在MHT應(yīng)用過程中，合理選擇孕激素的重要性，對于PGRMC1 乳腺組織表達陽性或血液水平較高的女性，這一點尤為重要。臨床研究[16-18]發(fā)現(xiàn)，正常人乳腺組織及血液中亦存在PGRMC1，但水平明顯低于乳腺癌患者，乳腺癌患者術(shù)后病理組織中PGMRC1的表達與常見預后因子如腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)，且PGRMC1表達越高，患者疾病復發(fā)率越高，遠期生存情況越差。單因素分析結(jié)果顯示，PGRMC1陽性表達越強，乳腺癌復發(fā)的可能性越大；PGRMC1表達與患者遠期生存呈負相關(guān)，即PGRMC1陽性表達越強，患者遠期生存越差。隨后研究者對血液中PGRMC1進行了研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血液中PGRMC1水平明顯高于正常對照組，且血液中PGRMC1水平與乳腺癌組織中的表達呈正相關(guān)。PGRMC1是否可作為乳腺癌風險的標志物及預后評價指標，期待進一步深入研究。

4 小結(jié)

絕經(jīng)是女性一生所必經(jīng)的階段，此階段女性會出現(xiàn)多種絕經(jīng)相關(guān)癥狀，導致一系列的身心健康問題。而MHT是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀最為有效的方法，絕經(jīng)早期應(yīng)用MHT還可預防絕經(jīng)相關(guān)老年慢性疾病的發(fā)生[19]。乳腺癌相關(guān)危險因素較多，如年齡、飲食、生活方式、家族史、遺傳史等[20]。其中年齡是已知的重要危險因素之一，乳腺癌好發(fā)年齡為40～50歲，正處于女性圍絕經(jīng)期，相關(guān)研究亦表明絕經(jīng)后女性乳腺癌的患病風險增加約50%[21]。由此可見，圍絕經(jīng)期女性乳腺癌發(fā)病風險增加，并非全部由MHT導致。MHT與乳腺癌發(fā)病風險的關(guān)系尚無定論，目前相關(guān)研究表明天然黃體酮、近似天然的地屈孕酮及替勃龍基本不會增加乳腺癌的發(fā)病風險；其他某些合成的孕激素如炔諾酮會導致乳腺癌的發(fā)病風險增加。絕經(jīng)女性在應(yīng)用MHT時，需在醫(yī)生指導下，權(quán)衡利弊，并遵循指南中的適應(yīng)證和禁忌證，科學應(yīng)用MHT。

作者貢獻：阮祥燕負責設(shè)計文章框架、修訂和終審論文；王月姣負責整理文獻、撰寫初稿、修訂論文。

利益沖突：無