維D 與嬰幼兒健康綜述

李艷如，楊 暢，季慧蘋，李洪亮， 牛世禎

（1.蒙牛高科乳制品（北京）有限責任公司，北京 101100；2.內蒙古蒙牛乳業(yè)（集團）股份有限公司，內蒙古 呼和浩特 011500；3.內蒙古自治區(qū)乳品與奶牛繁育生物工程技術企業(yè)重點實驗室，內蒙古呼和浩特 011500）

維D（Vitamin D，VD）是一種脂溶性類固醇激素，是具有獨特活性的激素前體物質。維D 種類繁多，主要參與人體代謝的有維D2（麥角鈣化醇，維D2）和維D3（膽鈣化醇，維D3）2 種，維D2在主要植物中合成，在酵母中的含量較高，而維D3是維D 的天然形式，主要在陽光照射皮膚后由7 -脫氫膽固醇轉化而形成[1-3]。維D3本身并沒有生物活性，主要是在肝臟和腎臟發(fā)生2 次羥化形成1,25 -二羥基維生素D3（1,25（OH）2D3），通過結合靶器官處的維D 受體（Vitamin D receptor，VDR）隨著血液運往全身而發(fā)揮生理作用[4-8]。維D 作為人體必需物質，主要有從母體（胎兒期）、食物攝入及陽光照射3 種來源，而皮膚中的維D 合成是維D 最重要的來源[9-10]。維D不僅參與鈣磷代謝，還與癌癥、腫瘤、心血管、糖尿病、免疫系統(tǒng)、代謝綜合征、多發(fā)性硬化等多種疾病有關[11-12]，隨著人們生活方式的改變，全球維生素D 缺乏日益嚴重[13]，維D 缺乏嚴重影響兒童、青少年、成年人和老年人的健康。妊娠期作為一個特殊時期，母體攝入的營養(yǎng)在滿足自身需求的同時，還要供給胎兒的生長發(fā)育，因此極易導致營養(yǎng)缺乏。由于營養(yǎng)攝入及光照相對不足等因素，孕期成為維D 缺乏的高發(fā)階段[14-16]。大量研究表明，孕期維D 的狀況與嬰幼兒骨密度和鈣平衡、感染性疾病、神經心理發(fā)育、肥胖及體格生長等相關[17-22]。

1 研究進展

1.1 維D 與兒童性佝僂病

維D 缺乏性佝僂病，是由維D 缺乏而引起的機體鈣磷代謝異常，而出現(xiàn)生長期骨組織鈣化不全、骨骼病變等現(xiàn)象的慢性營養(yǎng)性疾病，是我國兒童重點防治的疾病之一[23-24]。其典型的并發(fā)癥包括骨骼畸形、骨折、身材受損及肌肉無力[25-26]，發(fā)病人群主要為2 歲以內的嬰幼兒，早產兒尤其是發(fā)病的高危人群[27]。

有研究表明，就維D 缺乏性佝僂病而言，單次大劑量口服維D3會使鈣和磷再循環(huán)中的水平迅速增加，促進腸內鈣磷吸收和骨質鈣化，從而維持血鈣和血磷的平衡達到改善肌肉無力的效果，短短幾周時間骨骼病變就會得到改善[28-29]。Mohammadi B 等人[30]對48 名確診為淤膽性肝病的兒童進行了一項橫斷面研究，旨在確定伊朗膽汁淤積性肝病兒童中維D 缺乏和佝僂病的患病率。炎癥、自身免疫及代謝紊亂誘發(fā)的兒童肝內外膽管長時間損傷可能會導致淤膽性肝病，而骨病就是兒童慢性肝病的并發(fā)癥之一，是維D 吸收不良和鈣磷平衡失調的結果。因此，學者建議慢性膽汁淤積性疾病的兒童應考慮維D 和骨礦物質的篩查。

維D 缺乏佝僂病是臨床最常見的佝僂病，然而若用一般劑量的維D 治療，患兒活動性佝僂病的癥狀、體征、血生化及X 線改變均無改善，就要考慮可能是抗維D 佝僂病?？咕SD 佝僂病不是由于維D3缺乏，而是由于維D 的衍生物25-羥基D3（25（OH）D3）或1,25（OH）2D3的合成及調節(jié)障礙，或是1,25（OH）2D3在細胞內的作用機制發(fā)生紊亂所致。抗維生素D 佝僂病種類繁多，產生機制各不相同，有低血磷抗維D 佝僂病、腎性佝僂病、原發(fā)性遠端腎小管性酸中毒佝僂病、維D 依賴性佝僂病、特發(fā)性范可尼綜合征及肝性佝僂病[31]。

1.2 維D 與甲狀腺

近年來，國內外學者發(fā)現(xiàn)維D 水平與兒童自身免疫性甲狀腺疾病，如Graves 病、橋本氏甲狀腺、甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌有著密切的關系[32]，有研究報道稱，相較于健康兒童，Graves 病和橋本氏甲狀腺炎患兒的機體血清25（OH）D3水平更低[33]。

在妊娠期，維D 是胎兒發(fā)育不可或缺的物質，維D 水平對于孕婦的健康也有著重要影響[34]。亞臨床甲狀腺功能減退，是妊娠期婦女中常出現(xiàn)的一種甲狀腺功能異常，據(jù)報道其發(fā)病率為3%～5%[35]。研究表明，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者機體內存在低水平和慢性的炎癥反應，導致體液免疫功能發(fā)生紊亂，而維D 缺乏會加重其體液免疫功能紊亂，從而使亞臨床甲狀腺功能減退進一步引起或加重[36]。王輝輝[2]通過化學發(fā)光法對31 例橋本病和30 例正常體檢者的1,25（OH）D3、甲狀腺過氧化物酶抗體及血清總甲狀腺素含量進行檢測并比較。結果發(fā)現(xiàn)，橋本病組存在維D 不足，且血清維D 與血清總甲狀腺素呈負相關關系，這就表明維D 對于有免疫因素干預存在的橋本病的預防和治療具有重要作用，但對于通過維D 補充治療橋本病的有效方法仍需要大規(guī)模臨床試驗來驗證實現(xiàn)。

1.3 維D 與兒童睡眠

維D 除了與鈣代謝和骨骼結構有關，對于睡眠障礙的發(fā)生也發(fā)揮著重要作用[37]。5 歲或5 歲以上兒童夜間尿床每周大于2 次被認定為夜間遺尿，是兒科人群中常見的排尿問題。夜間遺尿的病因一直有廣泛的爭論，但目前尚不清楚。夜間遺尿的常見原因是覺醒功能障礙和夜間多尿[38]。解剖學證據(jù)和臨床研究表明，維D 可能參與睡眠調節(jié)[39-40]。維D 缺乏與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的嚴重程度相關[41]，而夜間多尿是OSA 的主要不良后果之一。此外，維D 缺乏可能直接導致尿液產生過多[42]。

Luanluan Li 等人[43]對5～7 歲夜間遺尿確診兒童的25（OH）D 質量濃度進行測定，將測試結果與非遺尿癥兒童進行對比，旨在對25（OH）D 與遺尿癥的相關性進行研究。結果表明，25（OH）D 質量濃度>20 ng/mL 組的夜間遺尿患病率明顯低于25（OH）D質量濃度<20 ng/mL 組，夜間遺尿的患病率隨著25（OH）D 質量濃度高于19 ng/mL 的增加而降低。睡眠障礙可能在夜間遺尿的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用，夜間遺尿兒童的睡眠更零散且日間過度困倦[44]，正是因為這種片段化的睡眠導致兒童覺醒閾值上升，從而導致膀胱生理抑制信號的丟失[45]。該研究提出了低25（OH）D 質量濃度會導致睡眠障礙，進而導致夜間遺尿風險增加的假說，但仍需進一步驗證。

1.4 維D 與兒童肥胖

肥胖，作為全球性的公共衛(wèi)生問題，受到越來越多學者的關注，而對于兒童肥胖的研究近幾年更是備受關注。肥胖的發(fā)生是一個非常復雜的過程，但由于脂肪細胞中存在維D 的受體，使其與肥胖之間的關系成為研究的焦點。脂肪組織中表達多種合成25（OH）D 的酶，大量的脂肪可抑制25 羥基酶和1α 羥化酶的表達，表明25 羥化和1α 羥化過程在肥胖個體中是受損的[46]。此外，研究發(fā)現(xiàn)脂肪可以作為維D 的儲留庫，限制其發(fā)揮生物活性作用。有研究表明，肥胖人群相對于正常體重者補充同樣劑量的維D，血清25（OH）D 水平往往偏低，而體重減輕后血清維D，狀態(tài)卻出現(xiàn)改善[47]。有學者認為，其原因在于脂溶性維D 被肥胖者龐大的體脂所吸收，從而導致維D 的生物利用度下降[48]。維D 缺乏對前脂肪細胞向脂肪細胞分化的抑制作用減弱，使脂肪生成進一步增多，從而導致肥胖[49]。

1.5 維D 與兒童感染性疾病

急性下呼吸道感染（ALRI），是全球5 歲以下兒童死亡的主要原因，也是這一年齡段兒童住院的最常見原因。有研究報道，在發(fā)展中國家兒童患ALRI的風險與維D 缺乏存在一定的關聯(lián)性。有研究就嬰兒臍帶血中的25（OH）D 質量濃度進行測量，結果表明25（OH）D 質量濃度低的嬰兒在出生后一年發(fā)生呼吸道感染的可能更大，孕婦在孕期攝入維D 與后代反復喘息的風險呈顯著的負相關關系。這可能是由于孕期維D 的狀態(tài)會改變子宮內或出生頭幾個月嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

1.6 維D 過量危害

嬰幼兒的生長發(fā)育較快，由于日照不足、從食物中攝入的維D 含量少及一些疾病的影響，使得維D缺乏癥的患兒在臨床上很常見。循環(huán)中的1,25（OH）2D3半衰期較短，不能準確反映維D 的質量濃度；而25（OH）D 循環(huán)質量濃度較高，且半衰期長，因此25（OH）D 質量濃度是衡量維D 營養(yǎng)水平的最穩(wěn)定指標。維D 缺乏癥是嬰幼兒較常見的營養(yǎng)性缺乏癥，以鈣磷代謝失常和骨樣組織鈣化不良為特征，表現(xiàn)為神經精神癥狀（如煩燥、夜驚、多汗），嚴重者發(fā)生骨骼畸形。但是，維D 也不是吃得越多越好，長期大量服用會引起維D3中毒。服用維D3最早出現(xiàn)藥物反應的時間為服藥后10 d，最遲為10 周。最早的臨床表現(xiàn)有煩躁不安、厭食、無力、惡心、嘔吐、尿頻、腹瀉、反復感染等。但是，關于維D3中毒的臨床用量尚無統(tǒng)一標準，與個體敏感性有關。因此，補充維D 要嚴格掌握其診斷標準，采取綜合防治，并在過程中要定期對血鈣進行檢查。

2 結語

機體中大部分可影響免疫系統(tǒng)功能的細胞中都有維D3受體的存在，表明維D 除了與已證實的嬰幼兒鈣磷代謝有關，可能還與嬰幼兒機體免疫系統(tǒng)、各種代謝性疾病、腫瘤及腸道菌群等也有一定的聯(lián)系，但相關機制尚未清楚。因此，需要更大規(guī)模的動物及臨床隨機試驗來進一步研究，同時需加強公眾對維D 的科學認識。