孫雅迪 周秋露 黃金莎 王 濤

作者單位：430022 湖北武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是中老年人群常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，除了典型的運(yùn)動(dòng)癥狀如靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)障礙之外，非運(yùn)動(dòng)癥狀也嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量。而非運(yùn)動(dòng)癥狀中，又以失眠、快速動(dòng)眼(REM)期睡眠行為障礙(RBD)、晝夜節(jié)律障礙等睡眠障礙，焦慮、抑郁、幻覺等神經(jīng)精神障礙最為常見。阿戈美拉汀作為MT1和MT2受體激動(dòng)劑及5-羥色胺2C(5-HT2c)受體拮抗劑，具有治療抑郁和調(diào)整晝夜節(jié)律的雙重作用，且與PD相關(guān)用藥的相互作用少，在PD的治療中有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)報(bào)告一例PD睡眠障礙患者阿戈美拉汀治療的經(jīng)過并通過簡(jiǎn)要文獻(xiàn)回顧進(jìn)行分析。

1 病歷資料

患者女，65歲，已婚。因“右上肢抖動(dòng)7年，行動(dòng)遲緩2年，加重伴失眠6個(gè)月”入院?；颊哂?013年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上肢震顫，伴坐立不安，未就診。2015年，癥狀加重，出現(xiàn)右下肢震顫，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“帕金森病(PD)”，給予多巴絲肼片、卡左雙多巴緩釋片、金剛烷胺后病情緩解。2017年出現(xiàn)尿頻、說(shuō)夢(mèng)話等夜間癥狀，加用鹽酸普拉克索片后癥狀緩解。2019年出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、前沖步態(tài)等癥狀但未予處理。近6個(gè)月來(lái)，夜間癥狀加重，表現(xiàn)為頻繁起夜、幻覺、妄想等精神癥狀，于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院門診調(diào)整藥物：多巴絲肼片125 毫克/次，每日4次；卡左雙多巴控釋片50 毫克/次，每晚1次；鹽酸普拉克索緩釋片0.75 毫克/次，每日1次；司來(lái)吉蘭5 毫克/次，每日1次；富馬酸喹硫平6.25 毫克/次，每晚1次；在調(diào)整上述治療后，患者的幻覺、妄想、尿頻等癥狀改善不明顯，仍夜間頻繁起夜，常整夜無(wú)法入睡，且出現(xiàn)日間緊張、周身不適、坐臥不安等，于2020年6月24日門診以“PD”收入。既往有高血壓、高血脂、子宮切除史，口服酒石酸美托洛爾片及鈣拮抗劑類降壓藥；否認(rèn)藥物、毒物及特殊職業(yè)環(huán)境暴露史，否認(rèn)PD家族史及精神病史。入院查體：內(nèi)科查體未見明顯異常。臥位血壓：132/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，立位即刻：127/70 mm Hg，立位3 min：123/69 mm Hg。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，焦慮面容，坐臥不安，溝通交流差，慌張步態(tài)，頸部張力高，面具臉，語(yǔ)音減低，四肢肌力正常，肌張力明顯增高，腱反射對(duì)稱存在，顱神經(jīng)、感覺系統(tǒng)檢查無(wú)明顯異常。

入院后查血常規(guī)、大生化、甲狀腺功能、銅藍(lán)蛋白、心電圖均未見異常。尿常規(guī)及殘余尿示：尿白細(xì)胞(3+)，殘余尿78 ml；頭顱MRI示少許腔梗。入院當(dāng)晚患者入睡前反復(fù)腿部不適，需不停下床走動(dòng)，考慮不安腿綜合征可能，試用普瑞巴林膠囊75毫克/次，每晚1次，夜間睡眠及腿部不適無(wú)改善。入院后停用鹽酸普拉克索緩釋片等多巴胺受體激動(dòng)劑3 d行左旋多巴負(fù)荷試驗(yàn)。負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果，帕金森病綜合評(píng)分量表運(yùn)動(dòng)部分(UPDRSIII)：關(guān)期評(píng)分35分，開期評(píng)分25分，左旋多巴負(fù)荷試驗(yàn)最大改善率28.6%；認(rèn)知功能評(píng)分顯示，簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表(MMSE):19分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA):11分；癥狀自評(píng)量表(SCL-90)：抑郁評(píng)分3分，焦慮評(píng)分2.6分；睡眠監(jiān)測(cè)：輕度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，REM期肢體動(dòng)作及陣發(fā)肌電活動(dòng)增高，未見周期性腿動(dòng)。結(jié)合臨床癥狀及相關(guān)檢查，診斷為：PD，焦慮抑郁狀態(tài)，RBD，泌尿系統(tǒng)感染，多發(fā)性腔隙性腦梗死。

根據(jù)上述檢查情況，給予以下處理：(1)考慮患者合并存在焦慮、抑郁、RBD等睡眠障礙，給予阿戈美拉汀片(25 毫克/次，每晚1次)改善情緒及睡眠；(2)患者反復(fù)尿頻、夜間頻繁起夜，影響睡眠，且尿白細(xì)胞3+，清潔中段尿培養(yǎng)后給予頭孢米諾鈉針治療泌尿系感染；(3)根據(jù)患者入院后的表現(xiàn)及醫(yī)生的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)患者尿頻、坐立難安、煩躁等癥狀與震顫、步態(tài)障礙的高峰同步出現(xiàn)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)尿頻及上述精神癥狀亦有好轉(zhuǎn)，考慮為PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)，故治療上給予加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)癥狀的控制，如調(diào)整多巴絲肼片為187.5 毫克/次，每日4次，加用恩他卡朋片100 毫克/次，每日4次(與多巴絲肼片同服)，鹽酸普拉克索緩釋片調(diào)整為0.75 毫克/次，每日2次；(4)患者存在睡前幻覺等表現(xiàn)，考慮為PD晚期的神經(jīng)精神癥狀，睡前加用富馬酸喹硫平6.25 毫克/次，每晚1次。經(jīng)上述調(diào)整后，患者夜尿次數(shù)逐漸減少至1～2次，復(fù)查尿常規(guī)正常，殘余尿量減少至4 ml；夜間睡眠情況較前好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，夜間喊叫等RBD現(xiàn)象減少；日間可在運(yùn)動(dòng)癥狀控制好的時(shí)段下床活動(dòng)，焦慮、緊張、坐臥不安等情況明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)上述治療患者情況逐步好轉(zhuǎn)，入院3周后出院。出院后繼續(xù)維持上述治療方案。出院后1個(gè)月，由于夜間幻覺等基本消失，停用富馬酸喹硫平，夜間睡眠無(wú)明顯波動(dòng)，日間情況好，生活可自理還可承擔(dān)大部分家務(wù)勞動(dòng)。目前繼續(xù)維持使用阿戈美拉汀及PD相關(guān)用藥。

2 討論

PD是中老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，目前全球范圍內(nèi)已有超過600萬(wàn)PD患者[1]。有研究表明，PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間明顯早于運(yùn)動(dòng)癥狀[2]，而且40%～98%的PD患者合并存在睡眠障礙，其中包括失眠、RBD、不安腿綜合征、晝夜節(jié)律紊亂和過度嗜睡，而這些睡眠問題常歸因于夜尿癥、睡眠呼吸障礙、神經(jīng)精神癥狀和藥物不良反應(yīng)等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，出現(xiàn)情緒受損，認(rèn)知能力下降以及增加發(fā)生事故的風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。PD患者可罹患多種睡眠障礙，其處理原則與常見睡眠障礙的處理原則類似，但在診斷、藥物相互作用、依從性等方面還需考慮PD患者的特殊性[5]。

伴有睡眠障礙的PD患者，其可能的發(fā)病機(jī)制包括丘腦皮質(zhì)通路變性和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，主要包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-HT等，這些遞質(zhì)系統(tǒng)在PD患者中都有不同程度的異常。睡眠障礙的病因也是多因素的，涉及調(diào)節(jié)睡眠區(qū)域的退化，藥物影響了睡眠結(jié)構(gòu)及多因素導(dǎo)致的睡眠片段化[6，7]，而且PD患者可能存在的焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)癥狀控制不佳等并發(fā)癥也會(huì)影響患者的睡眠。在制定失眠的治療方案時(shí)，需要充分兼顧患者的特點(diǎn)，在保障安全的前提下選擇藥物。比如患者年事已高，步態(tài)障礙和跌倒等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且PD患者阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征的發(fā)病率也較常人高，故苯二氮類藥物的使用在PD人群中受到限制。此外，PD患者常常合并焦慮抑郁，但由于PD患者常用的單胺氧化酶抑制劑限制了5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)及5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)類藥物的使用，所以須將單胺氧化酶抑制劑至少洗脫2周之后才可使用SSRI或SNRI類藥物，否則會(huì)存在5-羥色胺綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。此患者在入院前即開始使用B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑司來(lái)吉蘭，入院后雖有嚴(yán)重的焦慮抑郁情況，但無(wú)法立即使用SSRI及SNRI類藥物治療，這也影響了患者的癥狀控制。

阿戈美拉汀作為5-HT2c受體拮抗劑、褪黑素受體激動(dòng)劑[8，9]，一方面可以通過激活褪黑素受體來(lái)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，改善睡眠；另一方面通過5-HT2c受體拮抗作用，改善情緒，用于抑郁癥的治療[10，11]。由于其對(duì)抑郁癥的治療作用以及調(diào)整晝夜節(jié)律的特點(diǎn)，阿戈美拉汀在老年睡眠障礙，尤其是合并有晝夜節(jié)律失調(diào)患者的治療中具有優(yōu)勢(shì)。此外，其與PD患者使用的MAO-B抑制劑不存在明顯相互作用，故可在使用上述抗PD藥物的患者中使用，不增加5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[12，13]。此例患者由于已經(jīng)處于PD中晚期，已在規(guī)律使用MAO-B，如撤藥則會(huì)導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)癥狀控制困難，而不撤藥，又無(wú)法使用SSRI等藥物治療患者的焦慮抑郁，在此情況下，可與MAO-B聯(lián)用的抗抑郁藥物阿戈美拉汀便成為患者緩解癥狀的希望。

此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，阿戈美拉汀可以治療RBD[14，15]。在臨床工作中，會(huì)選擇褪黑素及氯硝西泮作為RBD的治療藥物，但由于氯硝西泮的嗜睡、行走不穩(wěn)、加重睡眠呼吸暫停和跌倒等不良反應(yīng)，限制了其在老年人群中的使用。而褪黑素及褪黑素受體激動(dòng)劑則是另一個(gè)較優(yōu)的選擇。此例患者中，在使用褪黑素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀治療后，患者的夜間喊叫、噩夢(mèng)等癥狀也有明顯好轉(zhuǎn)，提示阿戈美拉汀也有可能改善PD患者的RBD癥狀，當(dāng)然，其長(zhǎng)期療效還需繼續(xù)觀察以及隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。

綜上，阿戈美拉汀作為一種新型的5-HT2c受體拮抗劑、褪黑素受體激動(dòng)劑，不僅可以治療抑郁癥，在PD患者中，由于其具有的多巴胺能藥物相互作用少、同時(shí)可減輕RBD等睡眠障礙的特點(diǎn)，使之在PD患者的睡眠障礙治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。