王會敏，劉艷芳，潘云祥，何薇，舒爽，尚寧

1.廣東省婦幼保健院超聲診斷科，廣東 廣州 511400；2.廣東省婦幼保健院醫(yī)學遺傳中心，廣東 廣州 511400；*通信作者潘云祥 593014750@qq.com

重型α地中海貧血在我國華南、西南地區(qū)多見，尤以廣東省、廣西壯族自治區(qū)和海南省為甚[1]。重型α地中海貧血胎兒的主要特征是貧血，典型超聲表現(xiàn)為胎兒全身皮膚水腫、胸腹水、肝脾腫大、心臟增大及胎盤增厚等，胎兒常在中晚孕期發(fā)生胎兒水腫綜合征，于妊娠晚期或出生后數(shù)小時死亡；孕婦可能出現(xiàn)妊娠高血壓疾病、產后大出血等嚴重并發(fā)癥[2]。重型α地中海貧血對母胎的危害巨大，早期產前診斷尤為重要。部分研究者嘗試將胎兒大腦中動脈收縮期峰值流速（middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA PSV）、胎盤體積（placental volume，PV）、胎盤厚度（placental thickness，PT）、胎兒心胸橫徑比（cardio thoracic ratio，CTR）等指標用于早期篩查重型α地中海貧血，并取得了較好的效果[3-4]。本研究擬通過超聲檢查獲取11～13+6周正常胎兒的MCA PSV、PV、PT、CTR及頂臀長（crown-rump length，CRL），探討MCA PSV、PV、PT、CTR與CRL的關系，并建立上述指標的正常參考值范圍，為早期篩查重型α地中海貧血提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年5月—2020年9月在廣東省婦幼保健院進行產前超聲檢查的正常單胎妊娠胎兒進行前瞻性研究。納入標準：妊娠11～13+6周，45 mm≤CRL≤80 mm。排除標準：圖像質量差；胎兒頸項透明層增厚；胎兒畸形或染色體異常。共納入正常單胎妊娠胎兒212名，按照CRL大小分為3組：①11周組：45 mm≤CRL<55 mm，共31例；②12周組：55 mm≤CRL<65 mm，共119例；③13周組：65 mm≤CRL≤80 mm，共62例。產前超聲檢查排除胎兒嚴重結構畸形。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查（廣東省婦幼保健院醫(yī)倫第〔201701067〕號），所有孕婦均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用三星WS80A超聲診斷儀，選用V4-8（三維容積探頭，頻率4～8 MHz）和C2-6（二維凸陣探頭，頻率2～6 MHz），經腹部檢查。

1.2.2 檢查方法 所有患者由具有產前診斷資質、從事胎兒超聲早孕期篩查5年以上的醫(yī)師按照英國胎兒基金會的檢查規(guī)范[5]進行檢查，獲取正常胎兒的MCA PSV、PV、PT、CTR及CRL。所有圖像要求清晰，測量圖像放大至感興趣區(qū)占屏幕3/4以上，測量起止準確，所有測量均重復3次取平均值。所有圖像存儲至超聲儀器硬盤備查，剔除測量不合格的病例。

CRL測量：正中矢狀切面，水平自然仰臥位，顯示頭部與軀干的側面輪廓及內部結構，超聲聲束與胎兒長軸盡量垂直。測量胎兒頭頂皮膚外緣至骶尾部皮膚外緣之間的距離。

MCA PSV測量：于胎兒安靜不動時，彩色多普勒顯示胎兒大腦Willis環(huán)（圖1A），調整探頭使聲束方向與MCA走向盡量平行（要求最大夾角≤20°），將取樣容積置于MCA起始段，啟動頻譜多普勒，每次選定5個形態(tài)一致的頻譜波，測量MCA PSV（圖1B）。

PT及PV測量：聲束垂直于胎盤、清晰顯示胎盤胎兒面及基底層，取胎盤最厚處，從子面絨毛板至母體面的基底層，垂直測量PT。利用三維容積探頭，調節(jié)取樣容積和掃描角度，確保掃查完整包括整個胎盤，存儲容積數(shù)據，利用VOCAL技術測量PV（圖1C）。

CTR測量：橫切胎兒胸部獲取四腔心切面，放大圖像，在舒張末期、經房室瓣處測量心臟橫徑（從左心室外側緣到右心室外側緣的距離），相同切面測量胸腔橫徑（從肋骨外緣到肋骨外緣的距離），CTR=心臟橫徑/胸腔橫徑（圖1D）。

圖1 正常胎兒顱腦Willis血管環(huán)（A）、胎兒大腦中動脈收縮期峰值流速（B）、胎盤體積（C）、胎兒心胸橫徑比（D）的超聲圖像

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 19.0軟件，正態(tài)分布的定量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析。參考值范圍采用95%CI表示。采用Pearson相關分析MCA PSV、PV、PT分別與CRL的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 212名正常胎兒的MCA PSV、PV、PT、CTR、CRL分別為（15.79±3.12）cm/s、（46.06±13.48）cm3、（15.19±2.76）mm、0.39±0.02、（61.3±6.5）mm。11周、12周、13周組CRL分別為（51.5±2.3）mm、（59.7±2.8）mm、（69.2±3.3）mm。不同孕周胎兒的MCA PSV、PV、PT、CTR見表1。

表1 不同孕周胎兒超聲檢測MCA PSV、PV、PT、CTR組間比較（±s）

表1 不同孕周胎兒超聲檢測MCA PSV、PV、PT、CTR組間比較（±s）

注：MCA PSV為大腦動脈收縮期峰值流速，PV為胎盤體積，PT為胎盤厚度，CTR為心胸橫徑比

組別例數(shù)MCA PSV（cm/s）PV（cm3）PT（mm）CTR 11周組 31 13.34±2.61 35.16±8.17 13.94±2.25 0.39±0.01 0.39±0.02 13周組 62 17.31±2.75 52.80±13.55 16.35±3.15 0.38±0.02 12周組119 15.91±3.02 45.40±12.55 14.91±2.46 F值18.163 20.838 10.123 2.389 P值 <0.001 <0.001 <0.001 0.094

2.2 各指標的獲取成功率 212名正常胎兒中，成功獲取MCA PSV、PV、PT、CTR、CRL分別為203名（95.75%）、212名（100.00%）、212名（100.00%）、212名（100.00%）、212名（100.00%）。11周、12周、13周組MCA PSV的測量成功率分別為90.32%（28/31）、95.80%（114/119）、98.39%（61/62）。

2.3 各指標的參考值范圍 11周、12周、13周組MCA PSV的參考值范圍（95%CI）分別為8.22～18.46 cm/s、10.81～21.83 cm/s、11.92～22.70 cm/s，PV 分別為19.15～48.97 cm3、20.80～69.99 cm3、26.24～79.36 cm3，PT 分別為9.53～18.35 mm 、10.08～19.73 mm 、10.18～22.52 mm，CTR分別為0.37～0.41、0.35～0.43、0.34～0.42。

2.4 MCA PSV、PV、PT與CRL的相關性 Pearson相關分析顯示，胎兒MCA PSV、PV、PT均與CRL呈正相關（r=0.389、0.434、0.313，P均<0.001），CTR與CRL無顯著相關性（r=0.135，P=0.057）。

3 討論

重型α地中海貧血是我國南方地區(qū)危害巨大的常見遺傳性疾病之一，其對母胎的危害巨大，產前盡早做出診斷尤為重要。早孕期診斷重型α地中海貧血的“金標準”是依靠絨毛穿刺直接獲取胎兒基因進行診斷，但其為侵入性檢查，存在一定的胎兒宮內感染、損傷、流產或畸形風險，文獻報道胎兒丟失率約為0.5%～3%[6]。此外，上述技術主要集中于大型醫(yī)院，在基層醫(yī)院普及不足，應用存在一定的局限性。同時，按照遺傳學規(guī)律，夫妻雙方α地中海貧血基因攜帶者，孕育重型α地中海貧血胎兒的概率為1/4，如果不加篩選直接對所有胎兒進行絨毛穿刺，則有3/4的胎兒接受了不必要的檢查。近幾年通過母體外周血分離胎兒基因進行無創(chuàng)性產前診斷的方法雖然取得了一定的成功，但是整體技術的成熟性及普及性均需進一步完善[1,7-11]，暫時無法取代超聲在早孕期對重型α地中海貧血的預測價值。通過早孕期超聲檢測CTR、MCA PSV、PT等指標預測重型α地中海貧血仍然是目前的研究熱點[2-3,6-7]。

3.1 11～13+6周MCA PSV的獲取成功率及參考值范圍 MCA PSV與胎兒貧血高度相關，Mari等[12]研究表明MCA PSV在預測胎兒重度貧血方面幾乎可以取代臍血檢查。MCA PSV在11～13+6周重型α地中海貧血的早期診斷亦有報道[13-14]。既往研究表明超聲對MCA PSV的獲取成功率較高[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，MCA PSV在11～13+6周檢測MCA PSV是可行的（獲取成功率為95.75%），而且獲取成功率隨著孕周增大而提高。因為孕周越大，胎兒顱內Willis環(huán)越容易顯示，MCA PSV就越容易獲取。同時，操作者的操作方法及熟練度對MCA PSV的獲取成功率也有明顯影響。在胎兒安靜狀態(tài)下適當放大圖像至胎兒顱腦占屏幕大部分，調節(jié)彩色多普勒的速度標尺、增益至能夠清晰顯示顱內Willis環(huán)又不出現(xiàn)偽像為最佳，調節(jié)頻譜取樣框至1.0～1.5 mm有利于成功獲取MCA PSV。

本研究發(fā)現(xiàn)，MCA PSV隨著CRL增大而逐漸增高，因而，建立不同孕周的參考值范圍可能有助于提高MCA PSV在早孕期預測重型α地中海貧血的敏感性及特異性。

3.2 11～13+6周CTR的參考值范圍 早孕期預測重型α地中海貧血最敏感的指標是CTR[2]。早孕期CTR具有較高的獲取率，本研究中達到100%，且數(shù)值相對穩(wěn)定，使用方便，可推廣至基層醫(yī)院應用。然而，不同研究間CTR的參考值存在一定的差異。Tongsong等[15]研究表明，早孕期CTR正常值<0.5，且被沿用至今。最近的一項研究表明，當CTR>0.48時預測重型α地中海貧血胎兒的敏感度為92.7%，特異度為95.5%，似然比為20.6%[2]。本研究中，CTR 的正常參考值范圍是0.35～0.43，11周、12周、13周組間的參考值范圍差別非常小。CTR與CRL無明顯相關性（P=0.057），研究結果理論上與胎兒發(fā)育一致，且與其他研究結果基本相符[9]。本研究結果有望為預測重型α地中海貧血提供敏感性更高的參考值范圍，但需要進一步通過更多的陽性病例進行驗證。

3.3 11～13+6周PT的評估指標及參考值范圍 PT在早孕期及中孕期對重型α地中海貧血具有較高的預測價值。常規(guī)二維超聲檢查依靠PT判斷胎盤的大小，操作簡單，但測量結果易受胎盤位置、附著面積、子宮收縮、醫(yī)師測量誤差等多種因素影響，重復性較差[16]。三維技術廣泛應用于臨床研究[17-18]，使得獲取PV成為可能，且PV有可能更能反映胎盤水腫及增厚的程度。本研究中，應用三維容積技術對研究對象的PV進行精確測量，結果發(fā)現(xiàn)PV隨著CRL增大而增大，與既往研究結果基本相符[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)PV與CRL的相關性較PT與CRL的相關性大，表明PV與CRL的相關性更好。盡管Chen等[20]的研究結果顯示PV/胎兒CRL的比值在11例Hb Bar’s水腫胎兒與94例非水腫胎兒間無顯著差異，然而該研究Hb Bar's水腫胎兒較少，其結果需要更大樣本量的研究進一步證實。本研究建立的11～13+6周PV與PT的參考值有望為評估PV在重型α地中海貧血的早期診斷中發(fā)揮價值。

總之，本研究建立了11～13+6周正常胎兒MCA PSV、PV、PT、CTR等重型α地中海貧血超聲預測指標的參考值范圍，分析其與孕周（胎兒CRL）之間的關系及各自的特點，為重型α地中海貧血的早期無創(chuàng)診斷提供依據。后續(xù)將不斷增加重型α地中海貧血病例進行驗證研究，綜合應用多個指標，以期提高早孕期超聲診斷重型α地中海貧血的價值。