• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      4例B型兒童尼曼-匹克病的臨床特點分析及文獻復習

      2021-12-08 03:23:03覃瑩瑩單慶文
      右江醫(yī)學 2021年10期
      關鍵詞:兒童

      覃瑩瑩 單慶文

      【關鍵詞】 尼曼匹克病;SMPD1基因;兒童

      中圖分類號:R596.1?? 文獻標志碼:B?? DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.014

      尼曼-匹克?。∟iemann-Pick disease,NPD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,屬先天性糖脂代謝性疾病,其特點是脂類過量,主要是鞘磷脂和膽固醇累積于患者的肝臟、脾臟、肺臟、骨髓甚至腦部等重要器官,導致出現(xiàn)臨床癥狀輕重不同的一組疾病。NPD可分為A、B、C三型,其中A型和B型均由編碼酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase,ASM)的SMPD1基因突變導致,C型則因NPC1或NPC2基因突變導致。國外已有的研究數(shù)據(jù)顯示,A/B型合并發(fā)病率在0.5/10萬~1/10萬[1]。為了提高對本病的認識,現(xiàn)總結(jié)廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的4名兒童尼曼-匹克病B型患者的臨床資料,并結(jié)合文獻復習,分析報道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      收集廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2012年1月至2019年7月收治的4例NPD患兒資料,均為男性,就診年齡1歲3個月~2歲7個月,病程為2個月~1年3個月,4例患者均為NPD-B型,均無家族史。

      1.2 方法

      收集4例患兒臨床資料進行回顧性分析,包括年齡、性別、家族史、病程、臨床表現(xiàn)、治療方案、隨訪結(jié)果、血常規(guī)、肝功能、血脂分析、腹部B超、骨髓細胞形態(tài)學檢查、基因檢測等。

      1.3 NPD-B型臨床診斷標準

      對于肝脾腫大伴肝功能異常、血小板減少、間質(zhì)性肺疾病、血脂異常,尤其是高密度脂蛋白膽固醇血清水平降低、低密度脂蛋白膽固醇升高及高甘油三酯血癥的患者應高度懷疑NPD-B型。骨髓細胞學檢查發(fā)現(xiàn)典型的尼曼匹克細胞可協(xié)助診斷,患者的酸性鞘磷脂酶活性(外周血淋巴細胞或皮膚成纖維細胞培養(yǎng))低于正常值的10%或 SMPD1基因分析檢出2個等位基因已知致病變異即可診斷為A/B型尼曼-匹克病,再根據(jù)是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀來區(qū)分該病為NPD-A型還是NPD-B型。

      2 結(jié)? 果

      2.1 臨床表現(xiàn)

      4例患者均有不同程度的肝臟、脾臟腫大,3例患者有腹部膨隆,3例患者表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩,3例患者表現(xiàn)有咳嗽,4例患者均無黃疸及肌張力異常。

      2.2 實驗室檢查

      4例患者均行血常規(guī)檢查,白細胞降低1例,輕度貧血3例,血小板降低1例;4例患者均行肝功能檢查,ALT升高3例,AST升高4例,總膽汁酸升高3例;4例患者行血脂檢查,膽固醇升高2例,甘油三酯升高4例,低密度脂蛋白膽固醇升高2例,高密度脂蛋白膽固醇降低3例。

      2.3 影像學檢查

      4例患者行腹部超聲檢查均提示肝臟、脾臟腫大,其中1例患者合并右腎萎縮。3例患者行胸部影像學檢查(1例胸片,2例肺部CT),其中胸片表現(xiàn)為肺紋理粗,1例肺部CT表現(xiàn)為右肺上葉尖后段及兩肺下葉背段炎癥,1例肺部CT表現(xiàn)為兩肺各葉見斑片狀密度增高影及磨玻璃影,并可見小葉間隔增厚、邊緣模糊,呈鋪路石征。

      2.4 骨髓細胞學檢查

      4例患者行骨髓細胞學檢查,其中3例可找到尼曼匹克細胞(圖1A、B),1例表現(xiàn)為反應性骨髓象(粒系成熟遲緩)。

      2.5 肝臟組織病理檢查

      3例患者行肝臟組織穿刺活檢,在病理檢查中均發(fā)現(xiàn)泡沫細胞(見圖2),肝臟組織病理均有不同程度的炎癥和纖維化表現(xiàn)。

      2.6 基因結(jié)果

      有1例患者(例4)行基因檢測發(fā)現(xiàn)SMPD1基因上的兩個突變c.1493G>C(p.R498P)、c.1826_1828del(p.609_610del)。見圖3A、B。位點1突變的染色體位置為chr11:6415434,位點2突變的染色體位置為chrll:6415767,轉(zhuǎn)錄本NM_000543,位于第6個外顯子。見表1。

      3 討? 論

      尼曼-匹克病B型是SMPD1基因突變所致,該基因定位于第11號染色體(11p15.4),含6個外顯子,編碼的蛋白是酸性鞘磷脂酶(ASM),共629個氨基酸,到目前為止,已經(jīng)報道了170多種不同的導致疾病的SMPD1突變[2],包括錯義突變、無義突變、缺失突變及剪接突變等,登記在HGMD中。ZAMPIERI等人[3]總結(jié)A/B型尼曼-匹克病人中報道的突變,發(fā)現(xiàn)其中錯義突變占65.4%,移碼突變占19%、無義突變占7%。而錯義突變中70%都呈現(xiàn)出很低的ASM活性,其余30%活性較高的大部分來源于尼曼-匹克B型患者。SMPD1基因的熱點突變在不同種群中存在很大的差異,這種基因突變上的種族差異性可能是導致尼曼-匹克病A型、B型在各種族中發(fā)病率存在極大差異的原因。國外研究[4]證實的尼曼-匹克病B型熱點突變是△R608和G242R,北非的NPD-B型患者中,87%的突變類型為p.△R608,其他種族的患者中,大部分突變類型是罕見的,僅能在單個或數(shù)個家系中檢測出。

      本文例4患者檢測到的SMPD1基因上的突變位點c.1493G>C(p.R498P)、c.1826_1828del(p.609_610del)為首次報道,c.1493G>C(p.R498P)在HGMD專業(yè)數(shù)據(jù)庫和Clinvar數(shù)據(jù)庫中無收錄,但HGMD數(shù)據(jù)庫中收錄c.1493G>A(p.R498H)和c.1493G>T(p.R498L)為致病基因,兩處位點報道的疾病均為尼曼-匹克病,SIFT預測、Polyphen2預測和MutationTaster預測為D(可能有害),參考美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)基因突變解讀指南,該位點符合5條證據(jù)(PM1,PM PM5,PP3,PP4),考慮為可能致病。c.1826_1828del在HGMD數(shù)據(jù)庫中無收錄,Clinvar數(shù)據(jù)庫中顯示該位點對應的疾病和致病評級為:神經(jīng)鞘磷脂/膽固醇沉積癥(致病性),該位點的人群頻率為0.000 在gnomAD數(shù)據(jù)庫中東亞人群頻率為0.00006,參考ACMG基因突變解讀指南,該位點符合4條證據(jù)(PM PM3,PM4,PP4)考慮為可能致病。上方兩個位點突變經(jīng)家系驗證為復合雜合突變,此復合雜合突變符合疾病隱性遺傳模式,關聯(lián)疾病與患兒臨床表現(xiàn)吻合,此復合雜合突變可能導致疾病的發(fā)生。

      B型NPD患者的常見臨床表現(xiàn)包括肝脾腫大、脾功能亢進、肝功能損害、高脂血癥和肺部受累,其他還可出現(xiàn)體格發(fā)育遲緩、眼底櫻桃紅斑、關節(jié)/肢體疼痛、挫傷、頭痛、腹痛或腹瀉等。國外關于NPD-B型患者10年的縱向研究[5]指出大約90%的患者以脾或肝脾腫大為主要癥狀,同時也是NPD-B型患者最常見的首發(fā)癥狀;而MCGOVERN等[6]的研究中也指出NPD-B型患者最常見的表現(xiàn)為脾大(78%)或肝大(73%),其他常見癥狀包括出血(49%)、肺部感染和呼吸急促(各占42%)、關節(jié)/四肢疼痛(39%),且患者脾臟的大小被證實與患者疾病的嚴重程度有關,包括可能會影響肝臟的功能、血脂的水平、身高、呼吸功能、造血功能,研究中患者中位死亡年齡為15.5歲,死亡原因包括肺炎、肝功能衰竭及出血,大多數(shù)患者在21歲前死亡,兒童病死率達19%。NPD-B型患兒中還常發(fā)現(xiàn)骨齡和青春期延遲,考慮與低胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平有關,這類患者生長激素水平可能低于同齡兒童。

      以肝臟腫大為首發(fā)表現(xiàn)的NPD患者,肝臟的組織病理學檢查可以提供有關其結(jié)構方面的信息,以及肝細胞受損或纖維化的類型和嚴重程度,關系到治療方案的選擇。一篇關于17名成年人NPD-B型患者的研究[7]指出,幾乎所有患者都存在不同程度的肝纖維化,其中2名患者進展為肝硬化,而他們沒有任何肝功能衰竭的臨床癥狀。本文有3例NPD-B型患者行肝臟穿刺檢查,均發(fā)現(xiàn)泡沫細胞,病例1的肝組織顯示肝小葉結(jié)構不清楚,肝細胞彌漫性腫脹;病例3的肝組織顯示肝細胞索彌漫性疏松腫脹,肝竇狹窄,未見壞死,肝門管區(qū)旁可見泡沫細胞;病例4肝小葉結(jié)構存在,肝細胞體積明顯增大,小葉內(nèi)見點狀壞死及小范圍碎片狀壞死,枯否氏細胞呈泡沫狀。3例患者均有不同程度的慢性肝炎和纖維化表現(xiàn),其中慢性肝炎為輕度,肝纖維化為中期F 與上述文獻研究中肝組織病理學特征一致,但因病例數(shù)過少,不能確定肝纖維化程度是否與發(fā)病年齡相關,有待進一步研究。由于肝功能障礙和肝纖維化的程度可能是決定B型NPD患者預后的重要并發(fā)癥,因此未來可針對基因型和表型與肝功能障礙、肝纖維化的相關性進行更深入的研究。

      B型尼曼-匹克病的藥物治療目前尚無確定性,以對癥及支持治療為主,脾臟功能亢進時可行脾切除術。異基因造血干細胞移植也是治療方法之一,能阻止內(nèi)臟的進展及早期死亡[8]。一種稱為olipudase alfa的人重組酸性神經(jīng)鞘磷脂酶替代療法有望治療NPD-B型,動物試驗中顯示有效地提高了ASM酶的活性,減緩及逆轉(zhuǎn)了對內(nèi)臟器官的損害[9]。目前關于酶替代治療在兒童和成人患者中分別進行Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗[10]。

      總之,對于發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、肝功能損害伴血脂異常的患者需考慮B型尼曼-匹克病的可能,并盡早完善基因檢測,有助于早期診斷和治療。

      參 考 文 獻

      [1] ?SCHUCHMAN E H,DESNICK R J.Types A and B Niemann-Pick disease[J].Mol Genet Metab,2017,120(1/2):27-33.

      [2] ?RHEIN C,MHLE C,KORNHUBER J,et al.Alleged detrimental mutations in the SMPD1 gene in patients with Niemann-Pick disease[J].Int J Mol Sci,2015,16(6):13649-13652.

      [3] ?ZAMPIERI S,F(xiàn)ILOCAMO M,PIANTA A,et al.SMPD1 mutation update:database and comprehensive analysis of published and novel variants[J].Hum Mutat,2016,37(2):139-147.

      [4] ?KALMAN L,WILSON J A,BULLER A,et al.Development of genomic DNA reference materials for genetic testing of disorders common in people of Ashkenazi Jewish descent[J].J Mol Diagn,2009,11(6):530-536.

      [5] ?WASSERSTEIN M P,DESNICK R J,SCHUCHMAN E H,et al.The natural history of type B Niemann-Pick disease:results from a 10-year longitudinal study[J].Pediatrics,2004,114(6):e672-e677.

      [6] ?MCGOVERN M M,LIPPA N,BAGIELLA E,et al.Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease[J].Genet Med,2013,15(8):618-623.

      [7] ?THURBERG B L,WASSERSTEIN M P,SCHIANO T,et al.Liver and skin histopathology in adults with acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B)[J].Am J Surg Pathol,2012,36(8):1234-1246.

      [8] ?唐湘鳳.尼曼-匹克病診治進展[J].傳染病信息,2019,32(2):154-157.

      [9] ?WASSERSTEIN M P,JONES S A,SORAN H,et al.Successful within-patient dose escalation of olipudase Alfa in acid sphingomyelinase deficiency[J].Mol Genet Metab,2015,116(1/2):88-97.

      [10] ?MCGOVERN M M,WASSERSTEIN M P,KIRMSE B,et al.Novel first-dose adverse drug reactions during a phase I trial of olipudase Alfa (recombinant human acid sphingomyelinase) in adults with Niemann-Pick disease type B (acid sphingomyelinase deficiency)[J].Genet Med,2016,18(1):34-40.

      (收稿日期:2021-06-04 修回日期:2021-08-22)

      (編輯:潘明志)

      猜你喜歡
      兒童
      兒童美術教育瑣談202
      兒童美術教育瑣談199
      兒童美術教育瑣談197
      兒童美術教育瑣談201
      兒童美術教育瑣談200
      兒童美術教育瑣談198
      兒童美術教育瑣談174
      少兒美術(2019年8期)2019-12-14 08:07:00
      兒童美術教育瑣談169
      少兒美術(2019年3期)2019-12-14 08:02:56
      留守兒童
      雜文選刊(2016年7期)2016-08-02 08:39:56
      六一兒童
      兰溪市| 江安县| 疏勒县| 新源县| 明水县| 大田县| 肇庆市| 双江| 科技| 涪陵区| 佛冈县| 玉屏| 锦州市| 瑞安市| 栾川县| 盐边县| 犍为县| 工布江达县| 乌兰县| 岳池县| 灵寿县| 安康市| 剑阁县| 江永县| 郁南县| 正宁县| 广州市| 黔江区| 中阳县| 庆阳市| 中山市| 合水县| 乌拉特中旗| 江源县| 乐至县| 准格尔旗| 黄大仙区| 上高县| 米泉市| 涡阳县| 枝江市|