魯軍 杜仲燕 趙正奇 徐楚韻 姜濤 張光霽
浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053
慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是一種常見的消化系統(tǒng)慢性炎癥,以胃黏膜萎縮變薄,腺體減少或消失并伴有腸上皮化生,固有層內(nèi)大量漿細胞、淋巴細胞浸潤為特點,內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間,以白相為主,皺襞變平甚至消失,部分黏膜血管顯露,可伴有黏膜顆?;蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)[1-2]。CAG發(fā)病率較高,且有一定癌變風(fēng)險,在臨床上受到廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),8 892例有上消化道癥狀且經(jīng)胃鏡檢查證實為慢性胃炎的患者中,CAG占比高達17.7%[3]。
CAG屬于中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”“呃逆”等范疇,與飲食不節(jié)、情志失調(diào)、素體脾虛、外邪、藥物等有關(guān),病變臟腑主要在胃,與肝、脾密切相關(guān),多為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證[4]。然其虛有陰、陽、氣、血之異,實有痰、瘀、滯、熱、毒、濕之別[5],諸法之中何者為重,藥物的配伍規(guī)律為何,尚無確切證據(jù)。因此,本研究以中醫(yī)藥治療CAG的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)為對象,收集中醫(yī)藥治療CAG有效的方劑,運用數(shù)據(jù)挖掘方法,探究中醫(yī)藥治療CAG的用藥規(guī)律。
1.1 文 獻 來 源 CochraneLibrary、PubMed、EMBASE、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(Chinese BioMedical Literature Database,CBM)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data Information Site),采用ENDNOTE 9.2軟件管理文獻。
1.2 篩選標(biāo)準
1.2.1 納入標(biāo)準 (1)明確診斷為CAG(含腸上皮化生、異型增生等胃癌前病變);(2)中藥復(fù)方治療有效的RCTs;(3)干預(yù)措施:干預(yù)組為單純中藥復(fù)方或中藥復(fù)方聯(lián)合西藥,對照組為西藥或者中成藥。
1.2.2 排除標(biāo)準 (1)未明確診斷為CAG;(2)綜述、個案、針灸、基礎(chǔ)研究類文獻;(3)中藥復(fù)方干預(yù)無效的RCTs。
1.2.3 療效標(biāo)準 (1)有效:癥狀和體征改善,胃鏡復(fù)查黏膜慢性萎縮性炎癥范圍縮小,炎癥有所減輕;(2)無效:癥狀和體征無明顯減輕,胃鏡檢查無改善或加重。
1.3 方法
1.3.1 檢索策略 英文文獻庫采用主題檢索加自由詞的方式,中文文獻庫采用(“慢性萎縮性胃炎”O(jiān)R“chronic atrophic gastritis”O(jiān)R“慢性胃炎”O(jiān)R“胃炎”)AND(“中醫(yī)藥”O(jiān)R“Chinese traditional medicine”O(jiān)R“traditional Chinese medicine and pharmacy”O(jiān)R “中華醫(yī)藥”)AND(“RCT”O(jiān)R“隨機對照”O(jiān)R“隨機”O(jiān)R“rct”)的檢索方式。各個數(shù)據(jù)庫的檢索時間范圍均為建庫時間至2021年1月。
1.3.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 依據(jù)第10版《中藥學(xué)》教材進行數(shù)據(jù)規(guī)范化:(1)中藥合稱進行拆分:如“焦三仙”規(guī)范為“山楂、麥芽、神曲”等;(2)中藥炮制或加工后規(guī)范為中藥原名:如“炙黃芪”規(guī)范為“黃芪”等。
1.3.3 數(shù)據(jù)分析 通過Excel軟件建立中藥復(fù)方治療CAG數(shù)據(jù)庫,采用共現(xiàn)書目軟件(BICOMB 2.0)提取處方信息,進行共現(xiàn)分析;采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行聚類分析;以社會網(wǎng)絡(luò)分析軟件(UCINET 6.0)進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和凝聚子群派系分析;采用Net-Draw依據(jù)自由度大小生成網(wǎng)絡(luò)圖。
2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到397篇文獻,除去重復(fù)、個案、針灸、綜述、非RCTs、基礎(chǔ)研究等文獻337篇,最終納入60篇文獻,納入處方95首(部分文獻采用多個處方辨證治療,因此處方數(shù)較文獻數(shù)多)。
2.2 頻次分析結(jié)果 藥物總頻次為960次,以頻次≥10次為高頻藥物,共得到高頻藥物33個,最高頻次為甘草58次,以下依次為白芍、白術(shù)、黃芪、茯苓、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、陳皮、黃連、麥冬、北沙參、枳殼、柴胡、三七、砂仁、白花蛇舌草、延胡索、莪術(shù)、木香、香附、蒲公英、山藥、生地黃、太子參、川芎、半枝蓮、山楂、雞內(nèi)金、佛手、厚樸、赤芍。
2.3 藥物分類結(jié)果 根據(jù)第10版《中藥學(xué)》教材,將33個高頻藥物進行分類,發(fā)現(xiàn)理氣藥7味,補氣藥、化瘀藥各6味,解毒藥4味,補血、祛濕、消食、滋陰藥各2味,化痰、清熱藥各1味。見表1。
表1 高頻藥物分類
2.4 高頻藥物配伍結(jié)果 運用共現(xiàn)書目(BICOMB2.0)軟件將高頻藥物進行共現(xiàn),其中共現(xiàn)值最大為25,最小為0,以共現(xiàn)≥15為常見藥物組合(甘草多為調(diào)和諸藥而用,故未納入)。見表2。
表2 高頻藥物配伍情況分布(共現(xiàn)≥15)
2.5 聚類分析結(jié)果 對高頻藥物作聚類分析,采用Ward聚類法,得出聚類分析樹狀圖,結(jié)合中醫(yī)藥相關(guān)理論,得到7個聚類藥物群:(1)麥冬、北沙參、白花蛇舌草、半枝蓮、丹參;(2)黃連、半夏、陳皮;(3)香附、川芎、柴胡、枳殼;(4)木香、厚樸、砂仁、蒲公英、莪術(shù)、三七、佛手、雞內(nèi)金、山楂、山藥、太子參、生地黃、赤芍、延胡索;(5)白芍、甘草;(6)茯苓、白術(shù);(7)黃芪、黨參、當(dāng)歸。 見表3、圖1。
圖1 高頻藥物聚類分析圖
表3 高頻藥物聚類分析結(jié)果表
2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果 對高頻藥物共現(xiàn)情況進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,依據(jù)自由度大小生成網(wǎng)絡(luò)圖,圖中白術(shù)、白芍(正方形)位于最中心,為最核心藥物;在其周圍的有茯苓、半夏、黨參、黃芪、當(dāng)歸、丹參等6味藥物(圓形)位于相對中心位置,為次核心藥物;其他藥物以此類推。見圖2。
圖2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)果圖
2.7 凝聚子群派系分析結(jié)果 運用Clique算法,進行凝聚子群派系分析,得到3個子群(即3個基本方):(1)甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、陳皮、黃連、茯苓;(2)甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、黃連、麥冬、北沙參;(3)甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、陳皮、砂仁、茯苓。見表4。
表4 凝聚子群派系分析結(jié)果
CAG是重要的胃癌前疾病[6],目前公認的Correa模式揭示了從正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→CAG→腸上皮化生→異型增生→腸型胃癌的演變過程[7]。如何有效干預(yù)癌前病變,阻斷其轉(zhuǎn)化過程,是目前防治胃癌的關(guān)鍵。而中醫(yī)藥在治療CAG及腸上皮化生、異性增生等胃癌前病變方面頗具優(yōu)勢,可以有效控制、截斷CAG的發(fā)生發(fā)展,甚至逆轉(zhuǎn)萎縮[8]。
關(guān)于CAG的病機治法,各家不一。蘇澤琦等[9]收集慢性胃炎患者592例,通過主成分分析、因子分析及卡方檢驗,揭示了慢性胃炎由非萎縮性胃炎向萎縮、腸上皮化生及不典型增生轉(zhuǎn)化過程中由實至虛、漸見陰虛、血瘀的證候演變規(guī)律。國醫(yī)大師李佃貴[10]結(jié)合前人之驗和自身所得,認為濁毒之邪壅滯中焦是CAG的病機關(guān)鍵,是胃黏膜多步驟癌變的主要環(huán)節(jié);并提出舌質(zhì)紅或紅絳或紫、脈數(shù),胃鏡下見黏膜充血、糜爛、干燥、變薄、透見紅色血管紋為毒邪之候。而國醫(yī)大師路志正教授指出以陰虛為主的氣陰兩虛證為CAG最主要證型,治療上強調(diào)顧護胃氣,不可劫奪胃陰[11]。田德祿教授則力推CAG屬“虛痞”范疇,主張從“瘀毒”論治[12]。
本研究頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)高頻藥物以補氣理氣、解毒化瘀為主;共現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)多個藥物組合:補陰組、益氣組、補血組、化痰組、疏肝組。養(yǎng)氣陰重在肺脾,化痰濕妙在脾胃。益氣以黨參、黃芪、白術(shù)為主,補陰以麥冬、北沙參、白芍三藥為上,味主以甘,多歸脾肺兩經(jīng)。化痰以半夏為要,祛濕以茯苓為尊,隨證而為。若痰濕膠著,則茯苓、半夏同施,納半夏茯苓湯化痰利濕之理;若痰熱為患,則半夏、黃連、黨參相配,取半夏瀉心湯辛開苦降之意;若濕困中土,則茯苓、白術(shù)、黃芪為伍,收茯苓白術(shù)湯脾運濕卻之功。補血則以當(dāng)歸為中軸,或配黃芪,以當(dāng)歸補血湯氣血兩治;或配白芍,借四物湯陰血同滋。疏肝自是柴胡配白芍,養(yǎng)肝體而調(diào)肝氣。
聚類分析將高頻藥物分為7個藥物群,結(jié)合中醫(yī)理論可分為5類:一類以滋陰化瘀解毒為主,一類以化痰清熱為主,一類以疏肝和胃、化瘀解毒為主,一類以健脾祛濕為主,一類以補血益氣為主。葉天士[13]云“陽明燥土,得陰自安”,腺體萎縮之態(tài),當(dāng)有陰虧之虞;且陽明為多氣多血之性,氣有余則化火,火壯則氣衰,火盛則蘊毒,耗津則生瘀,故而氣陰衰、瘀毒盛乃為大患。滋陰解毒化瘀以沙參麥冬湯或芍藥甘草湯配以丹參、半枝蓮、蛇舌草;然津之于血同本異名爾。津虧之下,熱灼胃絡(luò),胃氣虛衰,化津無力,津聚則痰生,故施以半夏瀉心湯之易方。然胃病之亂,肝脾亦有責(zé)。脾與胃以膜相連,脾胃運納相得,升降相因,燥濕相濟[14],若脾虛濕困,則胃失和順,邪自由生。肝與胃母子之系,肝之疏泄有度,則胃可受納腐熟;胃氣充盛和順,則肝可調(diào)達舒暢。故而疏肝和胃以柴胡疏肝散合木香順氣散配以赤芍、三七、莪術(shù)、蒲公英。健脾祛濕、補血益氣自是茯苓白術(shù)湯與當(dāng)歸補血湯之責(zé)。
復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提示以白術(shù)、白芍為中心點,居眾藥之首,益氣健脾、滋陰生津。而凝聚子群派系分析則提示甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參8味為共同藥物,乃取益氣、和血、化瘀之義,黃芪、黨參、白術(shù)、甘草,甘溫益氣;半夏燥濕化痰、消瘀止血,以散助補[15];當(dāng)歸、白芍補血益陰;丹參補血活血、祛瘀生新。
虛、瘀、毒是CAG發(fā)生發(fā)展的重要致病因素。從臨床證型來看,楊靜等[16]研究發(fā)現(xiàn)肝胃不和型與脾胃虛弱型以輕度萎縮多見,胃陰不足型與胃絡(luò)瘀血型以重度萎縮多見;蘇澤琦等[17]以多中心、大樣本臨床數(shù)據(jù)為研究對象,運用因子分析優(yōu)化方案及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類,統(tǒng)計分析了461例CAG患者的證候分布,發(fā)現(xiàn)瘀阻胃絡(luò)證是CAG常見的5個證型之一。而臨床藥物研究發(fā)現(xiàn),以丹參為代表的化瘀藥對CAG伴異型增生有逆轉(zhuǎn)治療作用[18],以白花蛇舌草為代表的解毒藥能改善CAG胃鏡及病理狀態(tài)[19]。因此,“調(diào)氣和陰、祛瘀解毒”是中醫(yī)防止CAG進一步惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
CAG是臨床常見的消化系統(tǒng)慢性炎癥性疾病,也是胃癌最常見的癌前疾病。積極發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢,延緩或逆轉(zhuǎn)“炎癌轉(zhuǎn)化”是中醫(yī)臨床胃癌防治中的重要思路[20]。本研究以中醫(yī)藥治療CAG的臨床RCTs為對象,運用頻數(shù)分析、共現(xiàn)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、凝聚子群派系分析等數(shù)據(jù)挖掘方法,發(fā)現(xiàn)“調(diào)氣和陰、祛瘀解毒”在CAG的治療中占有重要地位,為中醫(yī)治療CAG提供了思路。本研究不足之處在于處方數(shù)偏少,可能對結(jié)果有一定的影響,未來還需要進一步擴大樣本量。