原發(fā)性膽汁性膽管炎合并骨質(zhì)疏松癥的診斷及處理

張 文， 陳姝延， 呂婷婷， 尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝內(nèi)非化膿性小膽管破壞為主要特征的自身免疫性肝病[1]。小膽管炎癥、小膽管的進(jìn)行性缺失造成了膽汁淤積，嚴(yán)重膽汁淤積可引起鈣和維生素D吸收障礙、高膽紅素血癥，損害成骨細(xì)胞功能，使骨形成減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[2]。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種常見的全身性骨骼疾病，以骨量低、骨脆性增加及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征。OP可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。骨質(zhì)疏松性骨折是老年患者致殘和致死的主要原因之一，故應(yīng)盡早診斷和防治OP，減少骨折的發(fā)生[3]。

研究[4]發(fā)現(xiàn)，與正常同齡人相比，PBC患者發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更大，并且OP增加PBC患者的骨折發(fā)生率和患者病死率風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床上PBC患者均需常規(guī)定期檢測(cè)骨密度，預(yù)防并盡早治療骨質(zhì)疏松，避免或減少骨折的發(fā)生，提高PBC患者生活質(zhì)量十分必要。

1 流行病學(xué)

既往研究[4]發(fā)現(xiàn)PBC患者中合并OP的患病率為20%～52%，骨折發(fā)生率為7%～14%，晚期可達(dá)20%，在等待肝移植的患者中為22%。2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布的最新PBC指南指出，與年齡和性別均匹配的對(duì)照組人群相比，PBC患者發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[5]，其發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率是普通人群的3倍[6]。同時(shí)，PBC多見于60歲以上的女性患者[7]，而絕經(jīng)是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后女性PBC患者合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。PBC 患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率隨病情進(jìn)展逐漸增加，大多數(shù)晚期 PBC 患者都合并有不同程度的骨病[8]，肝移植術(shù)后的患者更易發(fā)生OP，且肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用會(huì)加重患者的骨質(zhì)疏松[9]。

PBC的年發(fā)病率和患病率分別為8.55例/100萬例與191.18例/100萬例[7]，隨著PBC診斷水平的提高，將會(huì)存在大量的潛在高風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松患者。因此，識(shí)別合并OP的高危人群，給予及時(shí)診斷和合理治療顯得尤為重要。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

骨質(zhì)疏松是由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性失衡引起的。當(dāng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡被破壞，骨吸收比骨形成發(fā)生的更快時(shí)，骨量減少，骨質(zhì)疏松進(jìn)展。評(píng)估骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)的研究[10]顯示，PBC患者的四環(huán)素雙標(biāo)記減少、骨形成率降低、成骨細(xì)胞數(shù)量和血清骨鈣素均減少，表明成骨細(xì)胞功能障礙和骨形成不足是PBC合并OP發(fā)病機(jī)制的核心。

2.1 骨形成減少 成骨細(xì)胞功能障礙是一個(gè)由成骨細(xì)胞生成減少和凋亡增加引起的多因素過程。血清中刺激成骨細(xì)胞生成的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和維生素K水平降低，膽紅素、膽鹽水平升高和纖維黏連蛋白生成改變都可能通過抑制成骨細(xì)胞生成和成骨細(xì)胞活性導(dǎo)致骨形成減少[10-12]。

PBC患者的膽汁淤積可引起石膽酸和膽紅素的升高，降低了一些骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)的表達(dá)，下調(diào)成骨細(xì)胞中成骨轉(zhuǎn)錄因子(runt-related transcription factor 2，Runx2)的表達(dá)，使成骨細(xì)胞的活性、分化和礦化減弱，增加成骨細(xì)胞的凋亡，減少骨細(xì)胞的形成[13]。

2.2 骨吸收增加 核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)是一種由成骨細(xì)胞分泌的可溶性蛋白，它與破骨細(xì)胞表面的核因子-κB 受體活化因子( receptor activator of nuclear factor-κB，RANK) 結(jié)合，刺激破骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞凋亡[14]。骨保護(hù)素 (osteoprotegerin，OPG)可作為游離性受體結(jié)合RANKL，阻止RANKL 結(jié)合RANK，抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)，PBC患者OPG水平升高，RANKL水平降低，說明在激活破骨細(xì)胞時(shí)OPG代償性拮抗RANKL，可知PBC患者的骨吸收增加。

此外，女性患者絕經(jīng)后雌激素水平降低，雌激素抑制破骨細(xì)胞的作用減弱，破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，促進(jìn)骨吸收[17]。PBC患者高發(fā)于中老年女性，雌激素水平降低可能是PBC患者合并OP患病率較高的主要原因之一。

2.3 遺傳與基因 PBC是一種具有明顯遺傳易感性的自身免疫性肝病。研究[18]發(fā)現(xiàn)OP與PBC的發(fā)生可能存在共同遺傳易感基因。已有全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)TNFSF11基因和MAPT基因同時(shí)與PBC及骨密度相關(guān)[19]。此外，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授團(tuán)隊(duì)[20]基于國(guó)內(nèi)PBC隊(duì)列和兩個(gè)歐洲全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)庫(kù)(n=10 229)，發(fā)現(xiàn)了新的PBC易感基因rs170183與骨密度具有較強(qiáng)相關(guān)性。該基因變異可能有助于闡明PBC和OP共同表現(xiàn)的機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究PBC的遺傳結(jié)構(gòu)。

PBC患者合并OP是多種因素共同作用的結(jié)果，骨形成減少與骨吸收增加并非孤立存在，遺傳與基因因素的作用尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

3 診療現(xiàn)狀

3.1 診斷 目前PBC合并OP尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大多研究將其定義為：臨床確診PBC且符合OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。OP診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于國(guó)際公認(rèn)雙能X線吸收法骨密度測(cè)量結(jié)果[3]。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，骨密度水平判斷通常用T值表示，T值=(實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。骨質(zhì)疏松時(shí)，骨峰值降低程度將達(dá)到或超過2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T值≤-2.5SD)。

此外，還應(yīng)關(guān)注識(shí)別PBC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，包括嚴(yán)重膽汁淤積、酗酒、吸煙、BMI低于19 kg/m2、絕經(jīng)早期(45歲以下女性)、繼發(fā)性閉經(jīng)超過6個(gè)月、脆性骨折家族史和糖皮質(zhì)激素治療史(服用5 mg強(qiáng)的松超過3個(gè)月)。其中，對(duì)于嚴(yán)重膽汁淤積患者，由于膽汁淤積導(dǎo)致腸道維生素D、鈣吸收降低，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨吸收增加，誘導(dǎo)或促進(jìn)PBC患者骨病的發(fā)生，需每年篩查血清鈣、維生素D和甲狀旁腺激素水平。

3.2 治療時(shí)機(jī) 患者明確PBC診斷后即應(yīng)檢測(cè)骨密度，初始骨密度正常的患者可開始骨質(zhì)疏松的預(yù)防，并需每2～3年定期監(jiān)測(cè)骨密度[5]。已發(fā)生脆性骨折的骨質(zhì)疏松患者更應(yīng)積極治療，以降低進(jìn)一步骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。Guaabens等[21]通過對(duì)185例PBC患者進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)腰椎T值<-1.5(OR=8.27)和股骨頸T值<-1.5(OR=6.83)是椎體骨折的重要危險(xiǎn)因素。因此，當(dāng)T值<-1.5時(shí)，患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)考慮采取措施積極預(yù)防骨質(zhì)疏松。

3.3 治療策略

目前尚無統(tǒng)一公認(rèn)的方案治療PBC合并OP患者，治療經(jīng)驗(yàn)大多來自絕經(jīng)后OP的研究。其防治應(yīng)從多方面入手，包括消除危險(xiǎn)因素、預(yù)防骨質(zhì)疏松以及治療PBC等。常用的OP治療及預(yù)防包括基礎(chǔ)治療及雙膦酸鹽等藥物治療。

3.3.1 基礎(chǔ)治療

3.3.1.1 鍛煉和營(yíng)養(yǎng)治療 預(yù)防PBC患者合并OP，首先需要控制并盡量避免骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，如鼓勵(lì)戒酒和戒煙。同時(shí)有研究[22]提示絕經(jīng)后女性長(zhǎng)期鍛煉可改善其骨密度，因此，患者可盡可能多地進(jìn)行體力活動(dòng)和鍛煉，以改善脊柱的機(jī)能[3]。

同時(shí)，根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性肝病營(yíng)養(yǎng)臨床實(shí)踐指南[23]，晚期肝病患者往往存在食欲不振、營(yíng)養(yǎng)不良的情況，因此應(yīng)給予均衡的營(yíng)養(yǎng)支持，以防止PBC患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。盡管營(yíng)養(yǎng)支持沒有明確的抗骨折效果，但在治療過程中應(yīng)該考慮營(yíng)養(yǎng)方面的因素，以恢復(fù)或維持營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)?？傮w而言，及早識(shí)別和治療營(yíng)養(yǎng)不良有可能導(dǎo)致更好的疾病結(jié)局，并預(yù)防骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。

3.3.1.2 維生素D和鈣 PBC患者中普遍存在維生素D缺乏。維生素D水平的下降可能表明PBC的疾病進(jìn)展，因此 PBC患者需要定期檢測(cè)血清維生素D水平，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D[24]。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議絕經(jīng)后女性應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D[25]，根據(jù)年齡及其他因素，鈣的總攝入量應(yīng)該達(dá)到每天1000～1500 mg[26]。 2018年AASLD的PBC指南中建議所有無腎結(jié)石病史的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期PBC女性患者每日補(bǔ)鈣1500 mg和維生素D 1000 IU[6]。我國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南指出50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000～1200 mg，維生素D用于OP防治時(shí)，劑量可為800～1200 IU/d[3]。一項(xiàng)為期5年的臨床研究[27]對(duì)女性PBC患者進(jìn)行了常規(guī)的鈣劑及維生素D的補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充充足的鈣劑和維生素D的PBC患者，其骨代謝情況與相同年齡女性相似。

3.3.2 藥物治療

3.3.2.1 針對(duì)PBC的治療 熊去氧膽酸(UDCA)被國(guó)際指南均推薦用于治療PBC的安全有效的藥物。PBC患者一經(jīng)確診，則開始給予UDCA進(jìn)行治療。UDCA可促進(jìn)膽汁的分泌，改善PBC患者的肝生化指標(biāo)。多項(xiàng)研究[2，11]中可知UDCA可減弱石膽酸與膽紅素導(dǎo)致的BMPs與Runx2的下調(diào)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和礦化，增加成骨細(xì)胞的存活率，中和膽紅素和石膽酸對(duì)成骨細(xì)胞的不利影響，可緩解PBC患者的骨質(zhì)疏松。

對(duì)于UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者，可加用貝特類藥物或奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)。貝特類藥物可能具有促進(jìn)成骨細(xì)胞的作用[28-30]，但目前尚無關(guān)于UDCA聯(lián)合貝特類藥物治療PBC患者合并OP的臨床研究，其防治PBC患者的骨質(zhì)疏松療效仍不明確。另外，在一項(xiàng)關(guān)于OCA治療PBC的三期臨床試驗(yàn)[31]中，也未發(fā)現(xiàn)OCA對(duì)PBC患者的骨質(zhì)疏松具有積極作用。因此，針對(duì)PBC的治療藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療效果仍有待進(jìn)一步研究明確。

3.3.2.2 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是一種抗骨吸收藥物，可增加骨量，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率。目前雙膦酸鹽在PBC患者中療效存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共207例PBC患者的研究[32]評(píng)估雙膦酸鹽對(duì)PBC患者OP治療效果，結(jié)果顯示雙膦酸鹽對(duì)PBC患者的骨質(zhì)疏松療效不明確，同時(shí)提出有必要進(jìn)行更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評(píng)估雙膦酸鹽治療OP對(duì)PBC患者相關(guān)預(yù)后的影響。

在多項(xiàng)阿侖膦酸鈉干預(yù)PBC患者治療的研究[4,33]中發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可顯著改善PBC患者骨密度，但這些研究納入患者數(shù)量均較少，其結(jié)論均需更大規(guī)模的研究來驗(yàn)證。

同時(shí)，應(yīng)警惕口服雙膦酸鹽可能造成的消化道不良反應(yīng)。有研究[34]提示具有消化道疾病的PBC合并OP患者需謹(jǐn)慎服用雙膦酸鹽，因口服雙膦酸鹽可能增加胃炎或食管炎的風(fēng)險(xiǎn)，造成消化道表面侵蝕和出血。因此，PBC患者需依據(jù)自身消化道情況，謹(jǐn)慎選擇雙膦酸鹽治療，以防不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3.2.3 激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT) HRT在預(yù)防骨丟失方面是有效的，常用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[35]納入18例絕經(jīng)后女性PBC患者，接受長(zhǎng)達(dá)兩年的經(jīng)皮激素替代療法聯(lián)合維生素D和鈣劑治療，發(fā)現(xiàn)治療組患者的腰椎(P<0.05)和股骨頸(P<0.05)的骨密度顯著增加，可知經(jīng)皮激素替代療法可能增加PBC患者的骨密度。

雷洛昔芬是第二代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在骨骼中作為雌激素激動(dòng)劑發(fā)揮作用，減少骨吸收和骨轉(zhuǎn)換，從而增加骨密度。有研究[36]納入7例絕經(jīng)后PBC女性，服用雷洛昔芬60 mg/d治療，研究發(fā)現(xiàn)患者在1年后腰椎骨密度有改善(治療前：0.72 g/cm2；治療后：0.74 g/cm2，P=0.02)，表明雷洛昔芬在預(yù)防PBC患者骨丟失方面有效。

關(guān)于HRT的不良反應(yīng)至今仍存在著較大的爭(zhēng)議。盡管其在減少骨吸收方面有效，但其安全性仍有待明確。

3.3.2.4 其他治療方法 甲狀旁腺激素可刺激骨形成，對(duì)單純性O(shè)P有效果。降鈣素可抑制骨吸收，在臨床上用來預(yù)防骨壞死。氟化鈉可以防止PBC患者中的骨質(zhì)丟失。然而，甲狀旁腺激素、降鈣素、氟化鈉等對(duì)PBC患者骨質(zhì)疏松的作用以及其安全性仍不明確。

迪諾單抗是一種完全人源化的抗RANKL的單克隆抗體，其治療效果是基于其抑制破骨細(xì)胞分化的能力[37]。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦迪諾單抗作為骨折高?；颊吆蜔o法使用口服治療的患者的一線治療。在一項(xiàng)研究[38]中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期迪諾單抗治療可顯著增加自身免疫性肝病患者的骨密度，并且沒有任何不良反應(yīng)。由此看來，迪諾單抗有望在PBC患者骨質(zhì)疏松的治療中發(fā)揮重要作用。

在一項(xiàng)對(duì)11項(xiàng)隨機(jī)研究、584例PBC患者的系統(tǒng)回顧和Meta分析[39]中，評(píng)估了包括雙膦酸鹽、激素替代療法、UDCA、骨化三醇和氟化鈉在內(nèi)的多種治療PBC患者骨質(zhì)疏松的方法，沒有任何一項(xiàng)治療方法擁有高質(zhì)量的證據(jù)支持。目前的藥物大多僅僅關(guān)注OP，藥物作用主要在于對(duì)骨吸收的抑制，并未針對(duì)PBC合并OP形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即骨形成的減少。未來的藥物研究則可針對(duì)合成代謝骨劑以更好地治療PBC患者的骨質(zhì)疏松。

4 小結(jié)與展望

隨著人們預(yù)期壽命的延長(zhǎng)和慢性肝病治療的進(jìn)步，預(yù)計(jì)管理慢性肝病患者中的骨質(zhì)疏松和其他骨病的重要性將會(huì)增加。近年來針對(duì)PBC患者合并OP的臨床研究較少，為取得更高等級(jí)的臨床證據(jù)，需進(jìn)一步開展大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。PBC作為慢性肝病中合并OP的高發(fā)人群，一旦發(fā)生骨折，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和病死率，因此識(shí)別骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素并預(yù)防OP具有重要意義。缺乏有效的預(yù)防措施和治療策略仍然是PBC患者骨質(zhì)疏松面臨的最大挑戰(zhàn)。未來需要更多針對(duì)PBC人群的基礎(chǔ)與臨床研究，以明確其發(fā)病機(jī)制以及預(yù)防與治療方案。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:張文負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，論文撰寫; 陳姝延、呂婷婷負(fù)責(zé)論文修訂; 尤紅負(fù)責(zé)文章結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵內(nèi)容審定，終審定稿。