慢性乙型肝炎肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型

楊 琴， 劉懷鄂， 游 晶， 丁 潔， 陳丹陽

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科， 昆明 650032； 昆明市第三人民醫(yī)院 肝病綜合科， 昆明 650032

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV感染誘發(fā)的肝臟慢性病變，未經(jīng)干預(yù)的CHB，可以進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。目前各國CHB防治指南均將積極有效的抗病毒治療作為CHB控制的重要策略，而患者的免疫狀態(tài)及肝臟炎癥、纖維化的進(jìn)展判斷是選擇抗病毒治療的重要環(huán)節(jié)[1-3]。但對于轉(zhuǎn)氨酶不高，免疫狀態(tài)不易判定的患者，抗病毒決策存在很大困難。肝穿刺活檢是判斷患者肝臟炎癥和纖維化的常用手段，但具有穿刺風(fēng)險大、價格相對較高、閱片誤差、可能存在假陰性等缺陷[4]。而當(dāng)前的無創(chuàng)診斷技術(shù)，為肝纖維化的判斷提供很好的幫助?，F(xiàn)將近年來無創(chuàng)診斷模型的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為CHB的臨床診治策略選擇提供依據(jù)。

1 以PLT為基礎(chǔ)的無創(chuàng)診斷模型

以PLT為基礎(chǔ)的無創(chuàng)診斷模型是較早用于評估CHB患者肝纖維化的診斷模型，臨床運用比較廣泛，目前主要有纖維化硬化指數(shù)模型(fibrosis cirrhosis index, FCI)、球蛋白-血小板模型(globulin-platelet model, GP)、紅細(xì)胞體積分布寬度與血小板比值模型(red cell volume distribution width to platelet ratio, RPR)、銅藍(lán)蛋白-乙型肝炎病毒模型(ceruloplasmin hepatitis B virus, CPHBV)等。

1.1 FCI模型 FCI模型是由Ahmad等[5]首次提出，包括ALP、TBil、Alb和PLT等4個血清學(xué)指標(biāo)，計算公式為ALP×TBil/Alb×PLT。Ahmed等研究了FCI和肝纖維化分期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FCI在預(yù)測肝硬化方面具有一定效能，在臨界值<0.131時，預(yù)測F3的敏感度和特異度分別為37%和57.4%，受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.529；在臨界值>1.25時，預(yù)測F4的敏感度和特異度分別為78.1%和88.1%，AUC為0.867。因此FCI診斷重度肝纖維化、肝硬化效能較高，但對于輕度肝纖維化的判斷仍需要進(jìn)一步臨床驗證。

1.2 GP模型 GP模型是指球蛋白-PLT模型，是中國學(xué)者建立的評估CHB患者肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型，計算公式為Globulin×100/PLT。研究[6]發(fā)現(xiàn)GP模型與肝纖維化相關(guān)(r=0.47，P<0.001)，并且GP模型診斷輕度肝纖維化和肝硬化的AUC分別為 0.76 和 0.78，也有研究[7-8]發(fā)現(xiàn)GP模型在診斷METAVIR評分≥F2的AUC為0.74，但以上研究的樣本量相對較小(114例和228例)，并且在未考慮ALT和HBV DNA的情況下評估了GP模型的診斷性能。有研究[6]結(jié)合ALT及HBV DNA評估GP模型的診斷性能，發(fā)現(xiàn)在診斷肝硬化方面，GP模型優(yōu)于AST與PLT比值模型(aspartate aminotransferase to platelet ratio index, APRI)及FIB-4指數(shù)模型(fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4)，GP的AUC高于APRI(0.91 vs 0.84，P=0.033)和FIB-4(0.91 vs 0.80，P=0.004)，與APRI和FIB-4相比，GP可能是診斷高水平HBV DNA且ALT水平輕度升高的CHB患者肝硬化的最精確模型，該研究發(fā)現(xiàn)，GP診斷≥F2的最佳臨界值是1.2，陰性預(yù)測值(NPV)為86%，診斷≥F4的最佳臨界值是1.9，NPV為93%。有研究[9]發(fā)現(xiàn)APRI、FIB-4、GP、GGT與PLT的比值指數(shù)模型(gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio, GPR)與肝臟炎癥階段、肝纖維化呈強正相關(guān)。因此GP模型的臨床應(yīng)用可以減少CHB患者肝活檢的需求。

1.3 RPR模型 RPR模型是指紅細(xì)胞體積分布寬度(red cell volume distribution width, RDW)與PLT比值模型，是由Chen等[10]學(xué)者提出的預(yù)測HBV感染者肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型，計算公式為RDW/PLT。相關(guān)研究[10-11]發(fā)現(xiàn)RPR與肝纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在預(yù)測CHB患者的晚期纖維化和肝硬化時，RPR比APRI和FIB-4更準(zhǔn)確。有學(xué)者[12]進(jìn)行了薈萃分析，以確定RPR模型在預(yù)測肝纖維化的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)RPR在預(yù)測顯著纖維化(≥F2)，晚期纖維化(≥F3)和肝硬化(≥F4)的AUC分別為0.74、0.73和0.84，表明RPR在預(yù)測慢性HBV感染者肝硬化方面具有良好的準(zhǔn)確性。也有研究[13]指出，RDW和PLT與肝纖維化水平密切相關(guān)，當(dāng)RDW水平增加1%時，進(jìn)行性纖維化的風(fēng)險增加了12.1%，提示RPR是肝纖維化嚴(yán)重程度的有效預(yù)測指標(biāo)。RPR成本低廉、安全高效、易于計算，是監(jiān)測肝纖維化程度動態(tài)變化的良好模型，尤其是在無條件進(jìn)行肝活檢的地區(qū)。

1.4 CPHBV模型 CPHBV模型是指銅藍(lán)蛋白-乙型肝炎模型，該模型包括血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin, CP)、PLT、HBsAg等血清學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)，是由Zeng團隊[14]首次提出的預(yù)測慢性HBV感染者肝纖維化程度的新型無創(chuàng)診斷模型，計算公式為37.122-10.072×log CP-4.291×log PLT-0.958×log HBsAg。該研究發(fā)現(xiàn)，血清CP水平與肝纖維化呈負(fù)相關(guān)(r=-0.6)，診斷患者肝纖維化分期F≥2的AUC為0.774，診斷F≥2的最佳CP值為203.5 mg/L，進(jìn)一步結(jié)合CP、PLT、HBsAg后發(fā)現(xiàn)，CPHBV診斷F≥2的AUC值為0.842，明顯高于APRI、FIB-4等模型，并且當(dāng)CPHBV<0.034時，可以排除F≥2，NPV為76.7%，敏感度為81.1%，因此CPHBV模型的使用將能夠準(zhǔn)確確定急需抗病毒治療的患者，減少不必要的肝活檢[14]。

2 以PLT和轉(zhuǎn)氨酶為基礎(chǔ)的無創(chuàng)診斷模型

轉(zhuǎn)氨酶是最早也是最常用的評價肝臟炎癥及損傷程度的酶學(xué)指標(biāo)，可以靈敏反映肝細(xì)胞損傷和炎癥情況。因此以PLT和轉(zhuǎn)氨酶為基礎(chǔ)的無創(chuàng)診斷模型臨床應(yīng)用也比較廣泛，目前主要有APRI模型、FIB-4模型、King指數(shù)模型(King’s Score模型)、GPR模型、S指數(shù)模型、ATPI模型、GAPI模型等。

2.1 APRI模型 APRI模型是指AST/PLT比值模型，由Wai等首次提出，計算公式為AST×100/PLT。AST在肝臟線粒體損傷后釋放入血，是反映肝損傷的指標(biāo)，PLT降低是慢性肝臟病變、肝硬化的顯著特征。有研究[15]發(fā)現(xiàn)APRI與肝活檢得出的肝臟炎癥及纖維化程度呈正相關(guān)，是晚期肝纖維化及肝硬化的重要預(yù)測指標(biāo)。也有研究[16]指出，APRI預(yù)測ALT<2倍正常值上限(ULN)CHB患者肝臟炎癥的價值更高，當(dāng)APRI≥0.532 4時，肝穿刺病理結(jié)果≥G2/S2患者占92.11%，提示該部分患者可以直接開始抗病毒治療。臨床工作中通過簡單易得的APRI指數(shù)可以有效減少不必要的肝活檢，同時避免遺漏低轉(zhuǎn)氨酶水平CHB患者中需要抗病毒的個體[16]。也有研究[17]發(fā)現(xiàn)APRI模型評估經(jīng)治CHB患者F≥4的AUC為0.758，在ALT

2.2 FIB-4模型 FIB-4模型是由Sterling首次提出，該指標(biāo)包括了年齡(Age)、AST、ALT、PLT等人口學(xué)及血清學(xué)指標(biāo)，計算公式為(Age×AST)/(PLT×ALT1/2)。有薈萃分析[18]發(fā)現(xiàn)，在評估FIB-4預(yù)測≥F2纖維化階段的32項研究中，AUC的范圍為0.56～0.85。我國2019年版CHB指南[3]指出，F(xiàn)IB-4≥3.25可以診斷肝臟病變≥F3的CHB患者，F(xiàn)IB-4<1.45可以排除肝臟病變≥F3的患者。一項針對HBeAg陰性CHB患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4是抗病毒治療的獨立預(yù)測因子(P=0.001)，診斷肝纖維化程度進(jìn)而需要抗病毒治療的AUC為0.799，說明FIB-4可用于判斷是否需要抗病毒治療，減少該部分患者肝穿刺活檢的需求。世界衛(wèi)生組織建議使用FIB-4檢測評估≥F3的纖維化分期，有成本低廉、常規(guī)易測及適用于未經(jīng)培訓(xùn)人員的優(yōu)點，是在資源有限的環(huán)境中評估患者肝纖維化的可靠模型[20]。

2.3 King指數(shù)模型 King指數(shù)模型由Cross等首次提出，引入了Age、AST、PLT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等指標(biāo)，計算公式為Age×AST×INR/PLT。研究發(fā)現(xiàn)，King指數(shù)和CHB患者肝纖維化程度正相關(guān)，對比分析King指數(shù)模型和FIB-4、APRI的ROC曲線，King指數(shù)模型的AUC最大，診斷肝纖維化效能比FIB-4、APRI高[12]。當(dāng)King指數(shù)>10.946時，提示CHB患者肝臟炎癥及纖維化結(jié)果可能≥S2；King指數(shù)>12.315時，提示肝臟炎癥及纖維化結(jié)果可能≥S3，建議這部分CHB患者可以考慮開始抗病毒治療[21]。一項539例初治CHB接受肝活檢患者的研究[22]指出，King指數(shù)模型預(yù)測肝纖維化≥F2，GPR模型預(yù)測肝纖維化≥F3具有最強診斷能力，可以根據(jù)King指數(shù)模型決定是否需抗病毒治療，以減少不必要的肝活檢。

2.4 ATPI 模型 ATPI模型是由Guo等[23]學(xué)者首次提出的評估CHB患者肝纖維程度的新型無創(chuàng)診斷模型，計算公式為0.05×AST+0.09×TBil-0.008×PLT-0.66。該研究發(fā)現(xiàn)TBil(P=0.035)、AST(P=0.01)和PLT(P=0.037)與抗病毒治療適應(yīng)證獨立相關(guān)，是反映肝臟壞死和纖維化程度的良好獨立指標(biāo)。在預(yù)測抗病毒治療適應(yīng)證方面，ATPI模型的AUC為0.88，最佳截斷值(cut off)為1.53，該研究中有69例患者出現(xiàn)ATPI>1.53，其中66例(95.65%)有抗病毒治療適應(yīng)證[23]。同時，ATPI在預(yù)測ALT水平正常(

2.5 GPR模型 GPR模型是指GGT與PLT比值模型，首次由Lemoine等[24]提出，計算公式為(GGT/ULN)/PLT×100。在針對南非和中國的研究[24]中發(fā)現(xiàn)，GPR比APRI和FIB-4更準(zhǔn)確地預(yù)測肝纖維化程度，預(yù)測嚴(yán)重纖維化和肝硬化的AUC分別為0.777、0.796，在預(yù)測重大炎癥(G≥2)方面優(yōu)于RPR和GP。同時，GPR模型預(yù)測顯著肝纖維化(S≥2)和晚期纖維化(S≥3)的特異性較高，表明GPR可能有助于篩查S≥2和S≥3期肝纖維化。研究[25]發(fā)現(xiàn)，APRI、FIB-4、GPR與肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)呈正相關(guān)，在嚴(yán)重肝纖維化組中GPR的改變比輕度肝纖維化組更加明顯，多變量風(fēng)險評估顯示GPR隨LSM獨立且顯著增加，ROC曲線分析比較也顯示GPR是最敏感的標(biāo)志物，說明GPR在診斷中重度肝纖維化方面具有較好前景，為排除輕度肝纖維化提供了一種潛在的手段，可以在臨床工作中減少不必要的肝活檢。

2.6 S指數(shù)模型 S指數(shù)模型是由中國學(xué)者提出并構(gòu)建的評估CHB患者肝纖維化的診斷模型，計算公式為1000×GGT/(PLT×Alb2)。有研究[26]報道，根據(jù)METAVIR評分將CHB患者根據(jù)肝穿刺活檢結(jié)果分組：嚴(yán)重纖維化(F2)，進(jìn)行性顯著纖維化(F3～F4)和肝硬化(F4)組。在F2組中，當(dāng)cut off值≥0.3時，S指數(shù)的特異度為94%、陽性預(yù)測值(PPV)為87%；當(dāng)cut off值<1時，S指數(shù)的特異度為96%，NPV為91%。對于F3～F4組，最佳cut off值≥0.5時，特異度為97%，PPV為80%；S指數(shù)在肝硬化(F4)組的最佳cut off值≥0.9時，特異度為99%，PPV為75%，準(zhǔn)確度為91%。此外，隨著肝纖維化分期的增加，S指數(shù)診斷F4和F3～F4的AUC高于F2。在HBeAg陰性CHB 患者的研究中，S指數(shù)對所有纖維化階段的預(yù)測價值最高，但與早期纖維化相比，肝硬化的準(zhǔn)確性更高[26]。

2.7 GAPI 模型 GAPI模型是2020年由Kayadibi等[27]研發(fā)的診斷CHB患者肝纖維化的新型無創(chuàng)診斷模型，計算公式為-5+(0.05×GGT)+(0.03×Age)-(0.005×PLT)+(5×INR)。該研究通過AUC評估非侵入性指標(biāo)的診斷性能，以預(yù)測訓(xùn)練和驗證隊列中的顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化，發(fā)現(xiàn)在訓(xùn)練隊列中，GAPI指數(shù)模型預(yù)測顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.776、0.868和0.885，在驗證隊列中，對應(yīng)的AUC分別為0.731、0.883和0.919。預(yù)測顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的GAPI 指數(shù)的最佳下限和上限分別為2.00和3.50，診斷準(zhǔn)確度分別為73.15%和74.6%，從而避免了77.1%CHB患者的肝活檢。在資源匱乏的地區(qū)，運用GAPI指數(shù)預(yù)測CHB患者嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確性較高。GAPI指數(shù)在預(yù)測肝纖維化分期的AUC明顯高于其他模型[27]。

3 以其他血清學(xué)指標(biāo)為基礎(chǔ)的無創(chuàng)模型

除上述 PLT、轉(zhuǎn)氨酶等無創(chuàng)診斷模型外，也逐漸出現(xiàn)了以其他血清學(xué)指標(biāo)為基礎(chǔ)的無創(chuàng)診斷模型。

3.1 NLR模型 NLR模型是指外周血中性粒細(xì)胞(neutrophil, N)與淋巴細(xì)胞(lymphocyte, L)比值模型，Celikbilek首次運用于評估HBV感染者肝纖維化程度，計算公式為N/L。該研究[28]報道輕度纖維化和明顯纖維化患者之間的NLR沒有顯著差異，此外，他們發(fā)現(xiàn)肝炎活動與NLR之間呈負(fù)相關(guān)，在隨后的研究[11]中，同樣發(fā)現(xiàn) NLR與纖維化評分之間呈負(fù)相關(guān)。越來越多的研究[29-31]表明，全身性炎癥反應(yīng)在肝衰竭和肝硬化的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，NLR被認(rèn)為是可以預(yù)測各種疾病結(jié)果的炎癥標(biāo)志物，在預(yù)測CHB患者肝纖維化、肝硬化等方面具有一定價值。研究[31]發(fā)現(xiàn)，NLR與終末期肝病模型(MELD)評分呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示NLR>4.09的患者預(yù)后更差。也有研究[32]發(fā)現(xiàn)，單因素分析顯示NLR≥5.29與較差的總生存期(overall survival, OS)相關(guān)，多因素分析顯示NLR≥5.29是OS的獨立預(yù)測因素，而且NLR是肝細(xì)胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，NLR可作為評估肝細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后的病情預(yù)后的參考指標(biāo)。

3.2 TBA/TC模型 TBA/TC模型是指總膽汁酸(TBA)與膽固醇(TC)比值模型，計算公式為TBA/TC。在 HBV慢性感染者中，TBA和HBV具有肝細(xì)胞共受體，HBV與肝細(xì)胞受體的結(jié)合會影響膽汁酸(BA)的代謝，血清BA水平的異常可能會導(dǎo)致BA與TC之比失衡。有研究[33]證實，進(jìn)行肝臟超聲彈性成像的患者中，顯著纖維化患者的TBA/TC明顯增加，被視為顯著纖維化的獨立預(yù)測因子之一(OR=0.97, 95%CI:0.95～0.10)。在無膽汁淤積的CHB患者中，TBA/TC與肝硬化獨立相關(guān)(OR=2.145, 95%CI:1.035～4.442)，TBA/TC可診斷出CHB患者的肝硬化病變，及時采取抗病毒治療，免去不必要的肝穿刺活檢，避免延誤病情，降低終末期肝病的發(fā)生率[33]。

4 以LSM為基礎(chǔ)的影像學(xué)診斷模型

影像學(xué)檢查可以對CHB患者病情進(jìn)展進(jìn)行總體監(jiān)測，可以動態(tài)觀察肝臟形態(tài)，并用于纖維化進(jìn)展評價[34-35]。目前臨床主要運用的有腹部B超、CT及MRI等方法，同時還有瞬時彈性成像(TE)、磁共振彈性成像(MRE)、點剪切波彈性成像(p-SWE)、二維剪切波彈性成像(2D-SWE)等診斷技術(shù)。B超等操作雖然簡單，但主觀性強，可靠程度不大。有相關(guān)研究[36-37]提出MRE和2D-SWE對診斷肝纖維化具有較高準(zhǔn)確度，尤其是≥S3級的纖維化，AUC均在0.9以上，但技術(shù)要求較高，難以推廣和隨訪，并且對于早期肝纖維的判定效果存在爭議。近年來，TE作為一種通過測量LSM值以評估肝纖維化情況的診斷方法，已經(jīng)被EASL、AASLD以及我國CHB防治指南推薦為檢測CHB患者肝纖維化的重要手段[1-3]，具有能動態(tài)觀察，操作簡單，準(zhǔn)確度較高等優(yōu)勢，因此，在LSM基礎(chǔ)上研發(fā)的提高準(zhǔn)確度的無創(chuàng)診斷模型成為研究熱點。

4.1 LSM聯(lián)合抗-HBc Wu等[38]提出了一種診斷CHB患者肝纖維化程度的新型無創(chuàng)診斷模型，該模型納入CHB患者血清AST、抗-HBc以及LSM值，命名為AAF指數(shù)模型，計算公式為Y=1.509×AST+1.089×log10抗-HBc+0.308×LSM-7.969，AAF 指數(shù)=exp(Y)/[1+exp(Y)]。目前研究[38]已證實AST是預(yù)測肝臟中重度炎癥的高效指標(biāo)，抗-HBc水平隨肝臟炎癥及纖維化程度升高而升高，LSM在預(yù)測肝纖維化方面的診斷效能也已得到共識，AAF指數(shù)將AST、抗-HBc、LSM結(jié)合在一起，在抗病毒決策方面具有較好性能，AAF指數(shù)的AUC為0.876(0.831～0.922)，高于單獨的AST、抗-HBc和LSM。該研究建議 AAF>0.65時，抗病毒治療；0.35

4.2 LSM聯(lián)合APRI和FIB-4 APRI、FIB-4是預(yù)測肝纖維化的常見生化指標(biāo)，世界衛(wèi)生組織提出，在資源有限的情況下，建議將這兩個指標(biāo)用于評估肝纖維化，然而，由于當(dāng)前使用的非侵入性指標(biāo)沒有足夠的診斷準(zhǔn)確性來代替CHB患者的肝活檢，因此仍然需要新穎的非侵入性診斷模型。有研究[39]聯(lián)合LSM及APRI、FIB-4區(qū)分CHB患者纖維化分期，發(fā)現(xiàn)LSM聯(lián)合APRI、FIB-4后診斷輕度肝纖維化的AUC提高為0.863，同時發(fā)現(xiàn)在抗病毒治療的患者中，治療有效的患者上述指標(biāo)下降幅度比治療無效患者更大，治療6個月LSM聯(lián)合APRI、FIB-4評估預(yù)后的AUC提高至0.856，均大于單一指標(biāo)的診斷效能，提示LSM聯(lián)合APRI、FIB-4不僅診斷輕度肝纖維化效能較高，也可以評估CHB患者抗病毒治療預(yù)后情況。

4.3 LSM聯(lián)合NLR和血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW) 目前已發(fā)現(xiàn)NLR是預(yù)測疾病進(jìn)展的炎癥指標(biāo)，與CHB患者肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)[11,29]，PLT水平也與肝纖維化水平密切相關(guān)。有研究[40]發(fā)現(xiàn)LSM聯(lián)合NLR、PDW在評估肝功能及肝硬化方面具有價值，該研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型在預(yù)測HBV感染相關(guān)肝硬化預(yù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的AUC為0.888，均高于單一預(yù)測因素，提示LSM聯(lián)合NLR、PDW模型在預(yù)測HBV相關(guān)肝硬化預(yù)后方面效能較高，在患者病程管理及評估治療方案方面具有較大意義。

5 結(jié)語

目前，有關(guān)肝纖維化、肝硬化的無創(chuàng)診斷技術(shù)有許多研究，對CHB患者肝纖維化、肝硬化的判斷和評估具有重要參考意義，許多模型在減少肝穿等有創(chuàng)操作、臨床抗病毒治療決策制定和CHB長期隨訪管理等方面提供了有益的嘗試。但是不少研究針對的是以丙型肝炎、脂肪肝為研究對象的患者群體，在我國的乙型肝炎人群中需要更多的研究驗證，并且能夠直接評價患者免疫狀態(tài)和肝臟炎癥進(jìn)展的模型還有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊琴負(fù)責(zé)資料收集，撰寫論文；游晶負(fù)責(zé)課題咨詢；丁潔、陳丹陽負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)；劉懷鄂負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。